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Lymphome NK/T et autres


Pathologie lymphoïde des fosses nasales et des sinus ;(1) Ann Pathol. 2009 Sep ;29(4):323-34.
Le lymphome malin (1) sinonasal peut se présenter initialement comme une masse de la région sinonasale ou du nasopharynx (2ème tumeur en fréquence après le carcinome malpighien avec 14% des cas). La plupart sont des lymphomes diffus à grandes cellules en Occident (point de départ sinusal) mais pratiquement tous les types histologiques ont été décrits (y compris manteau, folliculaire, B riche en cellules T ou granulomatose lymphomatoïde, Burkitt). NB, les fosses nasales et sinus representent la moitié des plasmocytomes extramédullaires. On peut observer parfois une hyperplasie pseudo-épithéliomateuse du revêtement sous-jacent.
La plupart des cas rapportés d’Orient, d’Amérique latine sont de phénotype T/NK (ancienne réticulose maligne médiane, gra­nulome malin centrofacial, lésion immunoproliférative angiocentrique) (2-6) Hum Path 2004 ;35:86, cette entité a aussi été décrite en occident (7-9), le lymphome sinonasal est fréquemment lié à l'EBV qui n'est pas spécifique de cette entité car est parfois retrouvé dans des lymphomes B des sinus ou de l'anneau de Waldeyer (6). Série occidentale de 73 cas : H/F = 2/1, moyenne de 46 ans, 14% avec atteinte extranasale, 22% avec adénopathie et 16% d’atteinte médullaire Am J Surg Pathol. 2013 Jan ;37(1):14-23

Clinique : Plus fréquent chez l'homme d'age moyen (3 H/1F, médiane de 53 ans), d'installation insidieuse proche du Wegener : obstruction nasale, épistaxis, écoulement nasal, douleur, déformation, perforation du septum nasal ou du palais, œdème orbitaire ou syndrome de masse. Une proptose, des anomalies visuelles peuvent se voir en cas d'extension à l'orbite. Des signes systémiques sont possibles : fièvre, amaigrissement. Un syndrome d'activation macrophagique est une complication rare mais grave. Stades I / II dans 80%, extension vers les sinus, cavité orale, l'orbite et Ie rhinoparynx et à distance vers la peau, TD, foie, ganglions, testicules. La moelle est tres rarement envahie. L'infiltrat pouvant etre minime, il est necessaire de faire un immunomarquage

Histologie : Muqueuse ulcérée avec infiltrat lymphoïde dense qui détruit les glandes muqueuses, l'épithélium de surface est volontiers hyperplasique pseu­doépithéliomateux. Aspect variable, les cellules atypiques sont soit petites ou intermédiaires soit grandes hyperchromatiques soit un mélange des 2 formes (noyaux irréguliers, parfois ronds hyperchromatiques, cytoplasmes bien visibles, pâles). Quand il existe une prédominance des cellules petites ou intermédiaires, le diagnostic différentiel est difficile avec des phénomènes inflammatoires. L'angiocentricité se définit par une concentration des cellules tumorales autour et dans la paroi des vaisseaux avec infiltration et destruction des parois vasculaires (localisation périvasculaire = critère insuffisant) elle peut manquer dans 1/3 des cas (échantillonnage car biopsies de petite taille). Nécrose de coagulation ++ et apoptose importante, dépôts fibrinoïdes dans les vaisseaux Il existe une association quasi-constante avec l'EBV (immunohistochimie ou FISH avec EBER, LMP souvent non exprimé), le marquage immunophénotypique est particulier CD56 + (se voit aussi dans lymphome T intestinal, LLC T, LLC prolymphocytaire lymphome T hépatosplénique, formes lymphoblastiques ou anaplasiques), CD 16 +/-, CD 57 -, CD2 +, CD 3 de surface + (Le CD3 en pratique courante reconnaît la portion cytoplasmique du TCR présente dans les cellules NK, et ne distingue pas entre lymphocytes T et NK), CD43 et CD45R0 souvent +. TCR –(absence de réarrangement du gène du récepteur T) (10), CD4-, CD 8-, CD 43+/-, CD 5 -. Y penser si CD3+ mais CD5-, CD30 + dans 20 % des cas. Certains cas sont CD56- mais marqueurs T ou cytotoxiques +, EBV +, parfois réarrangement du récepteur T. Des aspects similaires ont été retrouvés dans une série occidentale avec en plus un marquage fréquent pour le TIA-1, granzyme B et perforine (lymphome T intestinal, lymphome T hépatosplénique, formes anaplasiques, leucémies à lymphocytes granulaires) (11). Le gène du TCR est souvent en configuration native. Certains cas ont un phenotype T : CD56-, CD3+, CD5+, CD4 ou CD8+, marqueurs cytotoxiques+. Dans ces cas, il existe un rearrangement monoclonal du TCR
Quelques anomalies génétiques récurrentes ont été décrites : del6 (q21-25), del(17)(p12-p13), del(13)(q14-q34) et gain de 1p32-pter

Diagnostic différentiel : difficile avec des lésions non tumorales : phénomènes inflammatoires, infectieux, granulomatose de Wegener (clinique proche, mais avec souvent une atteinte pulmonaire et/ou rénale, positivité des ANCA, présence de micro-abcès, de granulomes petits et mal limités constitués d'histiocytes épithélioïdes).

Si caractère tumoral évident, tumeurs à cellules rondes discutées (neuro­blastome olfactif, rhabdomyosarcome) mais un immuno­marquage adapte fera Ie diagnostic.

Traitement : formes localisées, RTE +/- chimiothérapie, OS à 5 ans 30 - 50%, l'évolution semble plus favorable pour les formes occidentales. Sonr de mauvais pronostic : de façon classique : un stade avancé, un performance status faible, une forte masse tumorale, un important contingent de grandes cellules (> 40%).
Un syndrome hémophagocytaire est assez fréquemment associé (8 - 12 % des cas) et de mauvais pronostic, il existe des formes leucémiques avec des granules éosinophiles au Giemsa.
Les lymphomesT des fosses nasales et des sinus EBER- ou sans marqueurs cytotoxiques sont des lymphomes T périphériques.
En Occident les lymphomes des sinus sans atteinte nasale sont surtout diffus à grandes cellules B (EBV -, sauf immunodéprimés)(DLBCL : Images), (H/F = 2,1/1, moyenne : 63 ans) , stade peu avancé, peu de symptômes B, LDH bas, bon Karnofsky et score IPI faible Cancer. 2012 Mar 15 ;118(6):1593-8. Atteinte des tissus mous avec destruction osseuse et des signes cliniques d'agressivité (douleur, épistaxis, œdème facial, atteinte des nerfs crâniens). . Site initial souvent sinusal de présentation tumorale polypoïde, 75% au stade I / II. Un ou plusieurs ganglions cervicaux sont infiltres dans 60 % des cas, rechutes ganglionnaires, hépatiques, pulmonaires. Infiltrat dense de la muqueuse par de grandes cellules : centroblastes et/ou immunoblastes qui expriment les marqueurs B : C020, CD79a, PAX5. Association chimiothérapie / immunothérapie, rechutes du SNC fréquentes, OS de 35 - 60%. Les lymphomes T/NK se voient surtout dans la cavité nasale sont moins agressifs avec tendance à la perforation du septum nasal (12 ;13).
Dans la population pédiatrique les lymphomes B prédominent essentiellement la forme à petites cellules non clivées.
Le granulome médiofacial létal est plus un syndrome clinique qu’une entité spécifique. Il s’agit d’une lésion destructrice de la cavité nasale, du nasopharynx, du palais, des sinus paranasaux ou de la partie médiane de la face. Elle comprend plusieurs pathologies sans rapport, y compris les variantes agressives de granulomatose de Wegener, des formes dues à l'abus de cocaïne (qui se caractérise par une inflammation non spécifique avec de la nécrose sans vascularite. D’autres, présentent un aspect histologique polymorphe correspondant aux ainsi nommées AILD angioimmunoproliferative lymphoid disease. On note une alternance de petits lymphocytes avec de grandes cellules atypiques, celles-ci pouvant être très minoritaires (voir lymphomes B riches en cellules T).
Le plasmocytome extramédullaire (1) Ann Pathol. 2009 Sep ;29(4):323-34 (BOM normale, normocalcémie, pas d'anémie, ni insuffisance rénale)survenant dans la cavité nasale et le nasopharynx dans 85% des cas, peut se présenter comme une masse hémorragique molle, c'est la localisation extrasquelettique la plus fréquente (14) (cavités nasales (28%), sinus paranasaux (22%), nasopharynx (22%)). > 40 ans (moyenne de 60 ans) ; 80% masculine, le plus souvent lésion isolée, myélome par la suite jusqu’à 10 ans plus tard.
Clinique : obstruction (35%), épistaxis (35%), douleurs (20%), proptose (15%) par envahissement orbitaire, écoulement nasal (10%), atteinte des nerfs craniens (5 %)
Macroscopie : lésion lisse surélevée, rouge ou grise, charnue, faisant saillie dans la lumière, isolée avec 10% de cas multicentriques. Dans les formes avancées N+ régionales (10%).
Histologie : ne montre pas de particularité par rapport aux plasmocytomes situés ailleurs dans l’organisme (voir dyscrasie plasmocytaire). La plupart des patients avec un plasmocytome extramédullaire solitaire développeront par la suite un myélome disséminé, l’intervalle libre pouvant atteindre jusqu’à dix ans (15). Prolifération dense, diffuse, de cellules monomorphes ne laissant persister que quelques structures vasculaires. Le plus souvent l'épithélium de surface est res­pecté. Selon le degré de maturation des cellules plasmocytaires, on distingue des formes bien differenciées plasmocytaires, les plus fréquentes, avec 1 majorite de plasmocytes matures : noyaux excentrés à chromatine mottée « en rayon de roue », cytoplasme basophile et archoplasme (zone claire paranucleaire) ; des formes moyennement differenciées avec nombreuses grandes cellules, anaplasiques, avec anisocaryose. On y retrouve des cellules plasmocytaires plus matures des formes indifferenciées, anaplasiques ou plasmoblas­tiques ou la majorité des cellules sont plus grandes que des plasmocytes matures avec une chromatine variable, vésiculeuse, finement granuleuse ou mottée. Les noyaux sont souvent centres par un volumineux nucléole comme un noyau d'immunoblaste. En revanche, le noyau reste souvent excentré au sein du cytoplasme. Dans ces deux dernieres formes les mitoses sont nombreuses. Quelle que soit la cytologie, on peut observer des cellules binucléées, rarement des corps de Russel (inclusions cytoplasmiques intranucleaires) et des dépôts amyloides. Dans les formes differenciées, on peut se contenter de 5 anticorps : CD138+, CD45±, AE1/AE3- pour confirmer la nature plasmocytaire, kappa et lambda pour confirmer la monoclonalité.NB : les plasmocytes peuvent exprimer de nombreux Ag hématopoïétiques et non hématopoïétiques dont : EMA, KL1, CAM5/2, AE1/AE3, vimentine, HMB45, CD45, CD79a, CD43, CD20, Oc-2, Bob1 (PAX-5 est négatif)
- Des molécules d’adhésion : CD138 (95%), CD31, CD56 En faveur de la nature plasmocytaire on retiendra la positivité d’un ou plusieurs marqueurs hématopoiétiques (CD45, CD79a) associé à l’expression de CD138, de l’EMA et des chaînes légères kappa ou lambda.
Le diagnostic différentiel dépend du degré de différenciation. Dans les formes differenciées, se pose le problème d'un infiltrat plasmocytaire réactionnel (rhinoscléromes ou maladie de Rosai), dans les formes peu différenciées avec un lymphome plasmoblastique
Lame virtuelle Traitement : radiosensible avec contrôle local dans 80 à 100% et survie à 10 ans sans récidive de 50 à 65%, < 10% de récidives, survie globale sans maladie de 55 à 80%, vs30 à 50% si myélome secondaire (1/4 à 1/5 des patients). Ces myélomes surviennent 1,5 à 2,5 ans après le diagnostic de plasmocytome et ont une évolution comparable à celle des myélomes de novo.

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Des cas très rares de lymphomes intravasculaires en situation sinonasale ont été décrits ainsi que des maladies de Hodgkin ou des sarcomes granulocytaires ainsi que des pseudolymphomes. Lymphome de Burkitt(LB) Ann Pathol. 2009 Sep ;29(4):323-34 : la forme endémique décrite en 1958 par Denis Parsons Burkitt comme une tumeur des mâchoires, est la tumeur maligne la plus fréquente chez l'enfant en Afrique équatoriale. Le plasmodium falciparum modifie la réponse à l'EBV, toujours présent dans les cellules tumorales. La forme sporadique (30 - 50 % des lymphomes de l'enfant, dans les pays occidentaux), atteinte iléocaecale la plus fréquente suivie de l'atteinte ORL (maxillaire, sinus, orbite), EBV détecté dans 30 % des cas. Le LB associé àl'immunodépression est habituellement ganglionnaire. Prolifération diffuse, monotone, de cellules moyennes : centroblastes (noyau rond ou irrégulier ou multilobé avec multiples petits nucléoles le long de la membrane nucléaire) et immunoblastes (noyaux rond, volumineux nucléole central).. Les mitoses, les corps apoptotiques sont nombreux de même que les macrophages à corps tingibles qui donne l'aspect caracteristique en ciel étoilé. Parfois la morphologie n'est pas typique (nucléoles plus proéminents, cellules moins monotones, cytoplasme plus basophile), (phénotype / génétique typique pour retenir Ie diagnostic). Immunohistochimie  : Positivité de CD20, CDl0, bcl6, négativité de bcl2 et TDT, KI67 proche de 100%. Cependant, bcl2 peut etre exprime dans 20% des cas. Les formes endémiques et sporadiques sont potentiellement curables même aux stades avancés (90 % de guérison aux stades faibles, 60 - 80 % aux stades avancés). Les facteurs de mauvais pronostics sont une infiltration médullaire, une invasion du SNC, > 10 cm, LDH élevés Types de lymphomes en fonction du site anatomiques et de l’origine géographique : Cavité nasale Cavité nasale sinus sinus Séries Lymphome T/NK ou T Lymphome B Lymphome T/NK ou T Lymphome B asiatiques 71% 29% 18% 82% occidentales 54% 46% 25% 75%

(1)Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D. Pathology and genetics of Head and neck tumours. IARC press, 2005.

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