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Carcinome à petites cellules (Neuroendocrine, anaplasique)


Carcinome neuroendocrine à petites cellules (4 ;5 ;44 ;45 ;57) : Carcinome à petites cellules ou anaplasique à petites cellules qui représentent 15 à 25 % des cancers des poumons avec une prédominance masculine (2/1) un âge moyen 60 ans (32 à 79 ans) une très forte association avec le tabagisme. La localisation est essentiellement centrale, de stade évolué (32% de stade III et 57% de stade IV contre 7% de stade I et 4% de stade II).
Clinique : le plus souvent la symptomatologie est due à des phénomènes de masse et de compression avec toux, dyspnée ou wheezing, hémoptysies, douleurs thoraciques, s’accompagnant de syndrome veine cave supérieure dysphagie et de paralysie laryngée. Cette tumeur est très fréquemment systémique avec un important pourcentage d’extension ganglionnaire médiastinal et/ou métastases systémiques. A noter l’association fréquente avec des syndromes paranéoplasiques de type Schwartz-Bartter par sécrétion ADH, Cushing (ACTH) ou Lambert Eaton (myasthénie).
70 % de ces tumeurs sont à un stade évolué et seuls 5 % sont au stade I. A noter qu’environ 5 % de ces tumeurs ne présentent pas de masse pulmonaire ou médiastinale à la radio du thorax.
Imagerie : masse hilaire ou périhilaire avec adénopathie médiastinale et atélectasie.
Une minorité de cas se présentent comme une densité nodulaire périphérique, et n’ont dans ce cas aucune différence avec la présentation radiologique des autres cancers pulmonaires.
Cytologie : amas syncitiaux, lâches, irréguliers, cellules isolées ou en files, moulage nucléaire, , N/C élevé, chromatine granulaire « poivre et sel », pas de nucléole évident. Sur frottis >50 % de cellules sont MIB1 + (48). Images : #1, #2, #3, #4, #5
Macroscopie  : masse souvent péri-hilaire blanc-jaune, molle, friable, avec nécrose extensive, extension sous muqueuse et envahissement ganglionnaire. L’extension autour des axes broncho-vasculaires forme des manchons péri-lymphatiques et engaine les septa interlobulaires. Moins de 5 % des cancers à petites cellules se présentent comme des lésions nodulaires périphériques. Images : #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8
Histologie : Cette tumeur présente l’architecture classique de petites cellules basophiles à haut rapport nucléocytoplasmique avec cytoplasme peu abondant et une chromatine relativement fine mottée en "poivre et sel", sans nucléole évident. Possibilité de stroma réaction desmoplasique, très importants remaniements nécrotiques. On note très fréquemment des artefacts d’écrasements qui doivent faire évoquer cette tumeur bien que cela ne permette pas d’exclure certains diagnostics différentiels tel que le lymphome ou un infiltrat lymphoïde réactionnel. A noter la présence fréquente de dépôts basophiles dans les parois vasculaires correspondant à des dépôts de DNA (phénomène d’Azzopardi), mais ceci n’est pas spécifique de ce type tumoral. L’activité mitotique est le plus souvent considérable en règle supérieure à 10/2mm², celle ci est cependant souvent très difficile à évaluer sur des petites biopsies transbronchiques où l’on note d'importants artefacts d’écrasement. L’évaluation de la taille des cellules est compliquée par le fait que ces cellules présentent morphologiquement des tailles différentes selon la taille de la biopsie, plus la biopsie est petite, plus les cellules semblent petites, ce qui fait donc que l’on peut se tromper sur de grands prélèvements ou des carcinomes neuroendocrines à petites cellules typiques peuvent présenter une taille plus grande que ce que l’on a l’habitude de voir sur les petites biopsies, de même sur grands prélèvements, les noyaux sont plus vésiculaires et parfois nucléolés (58)
Cette tumeur est agencée en faisceaux, rubans avec possibilité de rosettes, de palissades et tubules. Les cellules sont plus ou moins arrondies parfois fusiformes classiquement la taille des cellules est d’environ 2 à 3 fois celle d’un lymphocyte au repos. Classiquement il n’existe pas de composante intra épithéliale dans la muqueuse sous-jacente hormis de rares cas composites où l’on retrouve du carcinome in situ en surface ainsi que certains cas avec une extension pagetoïde du carcinome endocrine dans la muqueuse sus-jacente. Le rapport nucléo/cytoplasmique est très élevé aux environs de 8-9/10. La déformation réciproque des noyaux est fréquente et les limites cellulaires sont imprécises.
L’ancienne forme intermédiaire ou mixte à petites et grandes cellules n’est plus reconnue par la nouvelle classification de l’OMS (59) du fait de l’absence de reproductibilité entre les pathologistes concernant cette entité, toutes les tumeurs présentant une composante de petites cellules neuroendocrines, doit donc être considérée comme un carcinome neuroendocrine à petites cellules. L’exception à cette règle est la forme combinée qui est toujours reconnue, qui correspond par définition à un carcinome neuroendocrine à petites cellules présentant une autre composante, que ce soit, du carcinome malpighien, un adénocarcinome ou un carcinome indifférencié (sarcomatoïde, à cellules fusiformes ou pléomorphe, très rare) (60), le plus souvent à un carcinome neuroendocrine à grandes cellules (45).
Cliniquement, ces différents sous-types, n'entraînent que très peu de conséquences thérapeutiques. En effet, bien que certaines séries aient fait état de pronostics différents selon le sous-type, cela n’a pas été confirmé par la suite.
NB : Bien que non décrit dans le poumon une étude récente rapporte la description de carcinomes neuroendocrine à petites cellules extrapulmonaires avec différenciation de cellules musculaires striées (61).
A noter, qu’après chimiothérapie, on retrouve fréquemment, une modification de morphologie du carcinome neuroendocrine à petites cellules qui peut prendre des aspects combinés ou mixtes.
Le carcinome anaplasique à petites cellules se porte sur une HE de bonne qualité, la cytologie permet souvent le diagnostic (mieux que certaines microbiopsies) Mod Pathol. 2012 Jan ;25 Suppl 1:S18-30.
Immunohistochimie (9 ;62) : on retrouve de façon classique, en proportion variable, un marquage pour les marqueurs neuroendocrines (> 90%), par ordre de fréquence décroissante CD56/NCAM, synaptophysine et chromogranine, Leu7 et les marqueurs de kératine de type ACE, kératine et EMA. Ces marquages sont cependant loin d’être constants, une proportion non négligeable de carcinomes neuroendocrines à petites cellules peut être négative pour les marqueurs neuroendocrines. 85 à 96% sont TTF-1 + et 90 à 100% CK 20 -, ces 2 Ac sont assez spécifiques seuls 10 à 42 % des neuroendocrines extrapulmonaires sont TTF-1 + et 0% des Merkel, alors que 90 à 100% des Merkel sont CK 20 +(43 ;63 ;64). Cas décrit CD99 + (65), CD117 + dans 36% à 90% des cas (66 ;67), p63 - (7 ;9), p16 + (9), à noter que des marqueurs neuroendocrines sont présents dans des carcinomes non à petites cellules (53). Sur biopsie écrasée on utilise le Ki-67 + (> 50% vs < 20% si carcinoïde), le diagnostic différentiel avec un carcinome basaloïde se fait avec TTF1 et 34bêtaE12 (dans le basaloïde, pas de marqueurs neuroendocrine (ou dans moins de 20% des cellules, AE1AE3 +, 34bêtaE12 +, TTF1 -)). Négativité de Napsine A, p63, p40, CK5/6, Am J Clin Pathol. 2014 Sep ;142(3):320-4.
Lorsque les caractéristiques morphologiques sont celles d'un carcinome à petites cellules, la négativité des marqueurs neuroendocrines n'élimine pas le diagnostic (moins de 10% des carcinomes à petites cellules) lorsque les anticorps anti-chromogranine A, anti-synaptophysine et anti-CD56 sont utilisés en association.
Tumeur épithéliale écrasée sur biopsie et marqueurs neuroendocrines positifs (diagnostic différentiel entre tumeur carcinoïde et un carcinome à petites cellules), Ki67 < 20% si carcinoïde versus > 50% si petites cellules, TTF-1 (0 à 30% si carcinoïde, bien < à petites cellules.
Génétique : en règle aneuploïde, délétions fréquentes en 3p(p14-23) FHIT (3), 4, 5q, 110q, 13q, 17p, gains en 3q, 5p, 6p, 8q, 17q, 19 et 20q, mutations fréquentes de p53, myc, inactivation de Rb
Diagnostic différentiel :
Le diagnostic différentiel classiquement doit se faire avec
-infiltrat lymphoïde réactionnel ou un lymphome qui peut présenter exactement les mêmes phénomènes d’écrasement, l’immunohistochimie étant d’un grand secours
-carcinoïde, la forme typique ne pose pas de problème en théorie, du fait d’un agencement neuroendocrine encore plus marqué, d’atypies bien moindres et surtout d’une activité mitotique faible, mais en pratique l'erreur est assez fréquente de sur diagnostic d'anaplasique (54 ;68).
-carcinomes non à petites cellules.
- les tumeurs neuroectodermiques primitives (PNET), mais plus grande taille cellulaire, un rapport nucléo-cytoplasmique plus bas et une apparence lâche et parfois micro-kystique de la prolifération. Elles sont CD99/MIC-2 + (aussi dans ¼ des carcinomes à petites cellules), CK + (5%), TTF1 – (45).
- Dans les carcinomes basaloïdes prolifération de petites cellules, monomorphes, d’architecture lobulaire (absence de marqueurs neuroendocrines, TTF-1 -, 34βE12 +)
- des adénocarcinomes solides et carcinomes épidermoïdes à petites cellules se distinguent des carcinomes à petites cellules par l’absence de marqueurs neuroendocrines pour le premier, et la présence de 34βE12 et l’absence de TTF-1 pour le second.

Le diagnostic différentiel peut être très délicat sur de petits prélèvements. En effet, il existe des cas frontières : Dans le neuroendocrine à petites cellules, les cellules sont plutôt fusiformes avec une chromatine poivre et sel sans nucléole, un moulage nucléaire net, une chromatine assez fine, mottée, un phénomène d’Azzopardi, alors que dans les carcinomes à grandes cellules, les cellules sont plus grandes, plutôt polygonales, nucléolées avec une chromatine grossière, des noyaux plus grands et une absence de moulage nucléaire (mais marqueurs neuroendocrines et TTF-1 +, nécrose abondante et activité mitotique élevée). (voir forme à grandes cellules ).

Le pronostic sans traitement est désastreux (3 mois). Avec traitement, il existe un faible pourcentage de guérison à long terme jusqu’à 5 % dans certaines séries. Ceci se voit uniquement dans les très faibles stades chez les femmes et après survenue d’un herpès zoster. Il est à noter cependant qu’un tiers de ces patients feront secondairement soit une autre localisation de carcinome neuroendocrine à petites cellules, soit un autre cancer du poumon ou un autre cancer dans l’organisme. La survie des carcinomes à petites cellules est généralement si courte qu’il est peu de facteurs pronostiques à part le stade étendu ou limité de la maladie, le statut de performance, certains facteurs biologiques circulants comme le niveau des LDH, des phosphatases alcalines et de l’aspartate transaminase. Aucun facteur pathologique n’est décisif dans la prédiction pronostique. La moitié des patients porteurs de cancers à petites cellules sont sensibles à une thérapie incluant étoposide et cisplatine, avec une réponse partielle chez 80 % des patients dont 40 % de réponse complète. Il n’y a aucun facteur de prédiction de chimiosensibilité lié aux aspects histopathologiques et phénotypiques.

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