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Adénocarcinome


Adénocarcinome (4 ;5 ;15 ;16) AJSP 2003 ;27:150 : Cette forme de cancer pulmonaire est devenu la forme la plus fréquente avec prédominance féminine (Aux USA, chez la femme, il pourrait dépasser le cancer du sein lié à l’augmentation du tabagisme, et rejoindre celle de l’homme (vers 2015-2017). Cette forme est moins liée au tabagisme que les autres formes de cancers pulmonaires. Il est à noter que des adénocarcinomes de petite taille ou occultes peuvent être associés à des métastases systémiques étendues.
Nouvelle classification (J Thorac Oncol 2011 ;6:244), les différences par rapport à la classification de 2004 sont :
- abandon du type mixte
- concept de croissance prédominante (% le + important même si < 50%)
- adénocarcinome à invasion minime, croissance surtout lépidique, invasion < 5 mm, excellent pronostic
- Si < 3 cm sans invasion stromale / lymphatique / vasculaire / pleurale, ni nécrose, ni croissance non lépidique = Adénocarcinome in situ, soit séreux soit mucineux
Radiologie
Macroscopie  : La tumeur est bien limitée, périphérique ; de façon plus rare, elle est centrale ou endobronchique. La taille est éminemment variable allant de la lésion infracentimétrique à la lésion occupant la totalité d’un poumon (en moyenne < 4 cm). Il existe fréquemment une cicatrice centrale pigmentée par de l’anthracose, parfois un aspect ferme, colloïde. La tumeur peut être isolée ou multiple (environ 20% des cas), l’atteinte de la plèvre viscérale est fréquente (77% des cas), avec rétraction, celle-ci peut être extensive, pouvant imiter un mésothéliome (17), mais présence de mucine et immunohistochimie typique d’adénocarcinome. Possibilité d’atteinte bilatérale multifocale sous forme de multiples nodules. Images  : #0, #1, #2, #3, #4,#5
Cytologie    : cellules isolées, ,morules, acini, pseudopapilles ou papilles, les amas sont bien limités, cytoplasme assez abondant, homogène et granulaire ou spumeux ou vacuolé, les noyaux sont relativement réguliers à chromatine fine, nucléolés. Images : #1
Histologie    : L’adénocarcinome ne présente pas de caractéristique morphologique particulière, il se présente soit sous forme de structures glandulaires, tubulaires, acinaires, papillaires, colloïdes ou solides. Tous les degrés de différenciation peuvent se voir, la distinction d’un carcinome indifférencié à grandes cellules ne se faisant que par la découverte focale d’une mucosécrétion. Est considéré comme adénocarcinome si composante glandulaire ou soit TTF1 soit Napsine A + quel que soit le statut p63/40 ou CK5/6 Arch Pathol Lab Med.2014 Dec ;138(12):1611-28
L’adénocarcinome acinaire prédominant est défini par une architecture glandulaire et focalement cribriforme avec perte de l’architecture alvéolaire et stroma myofibroblastique.

L’Adénocarcinome solide prédominant est d’architecture massive exclusive. Présence de mucus intra-cellulaire (aux colorations des mucines), dans au moins 5 % des cellules, et ce, dans 2 champs au FG (x 400). Cette variante doit être différenciée des carcinomes épidermoïdes et à grandes cellules pouvant contenir de rares cellules muco-sécrétantes. Le carcinome à grandes cellules a le même taux d’expression de TTF1 et de mutations de Kras que l’adénocarcinome solide avec le même pronostic et la même prévalence de tabagisme on peut donc considérer le carcinome à grandes cellules sans différenciation malpighienne comme un adénocarcinome solide Arch Pathol Lab Med.2014 May ;138(5):626-35.

La forme invasive mucineuse est définie comme une prolifération de cellules cylindriques ou caliciformes avec abondante mucosécrétion, et atypies cytonucléaires souvent absentes. Il peut présenter tous les types architecturaux lépidique, acinaire, papillaire, micro-papillaire et solide) des tumeurs non mucineuses. Ils présentent une mutation KRAS plus fréquente/autres types (chapitre corrélation architecture/mutations)

On peut observer une différenciation de type cellules de Clara lorsque le cytoplasme est éosinophile dense avec un apex tortueux protubérant et des grains PAS Diastase positifs intracellulaires. La différenciation de type pneumocytes 2 se voit si l’on retrouve des inclusions éosinophiles PAS positives intranucléaires avec un cytoplasme présentant une positivé au Luxol fast blue et au noir Soudan.
Possibilité d’un nombre variable de cellules claires (qui doit toujours faire exclure le diagnostic de métastase de carcinome à cellules claires) (18). Ce diagnostic est porté si la proportion est supérieures à 50% : sujets âgés, positivité de Ck7 et TTF1, fréquente mutation de KRAS Hum Pathol. 2013 Nov ;44(11):2467-74..
Au niveau de ces adénocarcinomes la mucosécrétion est plus ou moins abondante d’un territoire à l’autre, d’une tumeur à l’autre. Mucine contenant des cellules cylindriques en gobelet, les adénocarcinomes invasifs mucosécrétants sans cellules en gobelet ou cellules cylindriques ne sont pas des mucineux mais classés selon l’architecture en rajoutant (avec production mucineuse). Forme solide avec mucosécrétion (absence de différenciation acinaire, tubulaire ou papillaire mais plus de 5 cellules mucineuses / 2 chps afin d’exclure un carcinome malpighien ou à grandes cellules qui peuvent contenir d’exceptionnelles cellules mucineuses). Le stroma est variable, sous forme de fins septa, d’une sclérose dense plus ou moins inflammatoire ; il peut être parfois pseudo-médullaire, histiocytaire ou granulomateux.
Image histologiques  : #1 , #2, #3, #4, #5, #6, cas clinique : bis, belles images, lame virtuelle, Adénok pulmonaire métastatique
Plusieurs formes ont été décrites :
- Forme à cellules en bague à chaton .
- Forme pléomorphe .
- Forme à différenciation hépatoïde
- Formehttp://anabible.webethan.org/spip.p... papillaire .
- Certains adénocarcinomes pulmonaires sont constitués de cellules non cohésives qui envahissent l’interstice et les alvéoles.
Il est à noter que la plupart des adénocarcinomes sont moyennement différenciés, environ 70%, 5% sont bien différenciés, 25% peu différenciés.
Dans la plupart des cas les adénocarcinomes présentent une cytologie sous forme de cellules cubiques, cylindriques ou polygonales à grands noyaux vésiculaires nucléolés.
- composante micropapillaire .
Forme oncocytaire . Série de 16 cas Am J Clin Pathol. 2010 Jan ;133(1):133-40, prédominance féminine (2/1) entre 47 et 81 ans (médiane de 75 ans), 88¨au stade 1 6% au stade 2, 6% au stade 3.
Histologie  : tumeur oncocytaire avec architecture acinaire, papillaire, bronchioloalvéolaire. Immunohistochimie  : positivité de CK 7, TTF1.
Pronostic  : 1/3 de récidives, 1/8 décès.
- Forme colloïde : plages de mucine contenant des ïlots de cellules néoplasiques
- Forme à cellules en bague à chaton : c’est habituellement un aspect focal, ce n’est pas un sous-type à part, mais, si > 10% du sous-type solide, alors mutations de ALK-EML4 dans 56 % des cas.
Des îlots tumoraux évocateurs d’une extension aérogène pourraient être reliés directement à l’adénocarcinome principal et se voient + souvent chez : fumeurs, avec un grade élevé, architecture solide / micropapillaire et des mutations de KRAS, alors qu’en leur absence plutôt adénocarcinome peu infiltrant / lépidique avec mutations de EGFR. Dans une autre étude des mutations du EGFR sont associées avec une architecture micropapillaire et la présence d’une composante lépidique Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct ;135(10):1329-34. A stade égal ils sont de mauvais pronostic avec DFS à 5 ans 44.6% vs 74.4%, y compris après analyse multivariée Am J Surg Pathol. 2013 Feb ;37(2):287-94.
Immunohistochimie  : Elle est utile essentiellement pour le diagnostic différentiel avec le mésothéliome : l’adénocarcinome est CK 7 + (93%) y compris si tumeurs peu/pas différenciées, CK 20 + (13%), EMA+, ACE+, CD15+, B72,3+, CDX-2 à (positif dans métastases d’adénocarcinomes colorectaux) (29). La forme à cellules en gobelet est assez indolente est CK 20+, MUC2 +, CDX-2 +, TTF1 souvent +, CK 7 -, la forme à cellules en bague à chaton est agressive, TTF1 +, CK 7 +, MUC 1 +, négative pour CDX-2, MUC2, CK 20. Le TTF-1 nucléaire n’est pas complètement spécifique de la nature pulmonaire / thyroïdienne d’un adénocarcinome. Etude de 33 cholangiocarcinomes avec TTF1 + dans 27% des cas tous extrahépatiques (47% des cas extrahépatiques, sur ces 9 cas 3 sont Napsine A + Am J Surg Pathol. 2014 Feb ;38(2):224-7), NB : 10% des métas pulmonaires d’adénok colique sont TTF1 + Mod Pathol.2005 Oct ;18(10):1371-6
Il existe une positivité assez fréquente pour les marqueurs neuro-endocrines (NSE moitié des cas, Leu 7 1/3 des cas, chromogranine A et synaptophysine dans 10 à 20% des cas). La vimentine est positive dans 25% des cas. A noter que des antigènes relativement spécifiques de la nature primaire ont été développés mais ceux-ci ne montrent qu’une sensibilité assez faible puisqu’un tiers seulement des adénocarcinomes sont positifs à la protéine de surfactant et 40% aux protéines des cellules Clara, TTF1 + dans 70-80 % (+ marqué dans adénocarcinomes périphériques que proximaux, moins fréquent si homme / fumeur) (8 ;30), avec 1 marquage nucléaire, intense (des pneumocytes II et cellules de Clara), l’expression de TTF-1 semble de meilleur pronostic (8 ;14) en particulier au stade débutant ceci ne s’appliquant pas au carcinome bronchiolo-alvéolaire (31). TTF 1 + dans 100% des carcinomes bronchiolo­alvéolaires non mucineux, 71 % des adénocarcinomes papillaires et acineux et 56% des formes solides avec production de mucus, vs 40% si carcinomes pléomorphes. Il n’est exprimé (marquage focal) que dans 4% des carcinomes bronchopulmonaires épidermoïdes et dans 32% des carcinomes pléomorphes bronchopulmonaires, 30% des bronchioloalvéolaires mucineux et 0% des basaloïdes squameux. Il est positif également dans les tumeurs neuroendocrines (35% des carcinoïdes, 50% des carcinoïdes atypiques, 47% des formes à grandes cellules et 90% des petites cellules vs < 50% des anaplasiques extrapulmonaires. TTF-l est un facteur de transcription de 38 kDa identifié dans les cellules vésiculaires de la thyroïde, responsable de la production de thyroglobuline, de thyroperoxydase et des récepteurs de la thyrotropine. Le TTF 1 est présent dans l’épithélium respiratoire et au niveau de certains territoires du cerveau. C’est un facteur de transcription responsable de la régulation du surfactant A, B, C et des protéines sécrétées par les cellules de Clara. C’est un marqueur sensible des cancers bronchopulmonaires et des néoplasmes thyroïdiens y compris ceux intéressant les cellules parafolliculaires neuroendocrines C où le TTF-l joue un rôle de facteur de transcription calcium-dépendant.TTF1 + dans 47.4% des cholangiocarcinomes extrahépatiques Am J Surg Pathol. 2014 Feb ;38(2):224-7, et dans 4% de carcinomes colorectaux, qui sont toujours CDX2 + et CK 20 + (96%) Pathol Res Pract. 2011 Nov 15 ;207(11):686-90 vs près de 10% des métastases pulmonaires d’un adénocarcinome colorectal et parfois dans les adénocarcinomes de l’endomètre / endocol, ainsi que dans des thymomes
La Napsine A (32) est impliquée dans la maturation du surfactant (présente dans les pneumocytes de type 2, macrophages alvéolaires). Elle est + dans 83% des adénocarcinomes primitifs (vs 73% pour TTF1), 87% vs 64% Arch Pathol Lab Med. 2012 Feb ;136(2):163-71+ spécifique que TTF1 sauf si primitif rénal (en particulier en ce qui concerne l’anaplasique (parfois +) et le cancer de la thyroïde, qui sont TTF1 + mais napsine A -). Est un peu moins spécifique et sensible que le TTF1 dans une autre étude (+ dans 72%,Am J Surg Pathol 2002 ;26:767) alors qu’elle est négative dans les squameux, autres adénocarcinomes (colon, pancréas, sein, mésothéliome voir exceptions ci-dessous). NB : la napsine A a été décrite jusque dans 26% des carcinomes malpighiens, en fait, il s’agit d’une positivité de macrophages alvéolaires ou pneumocytes II piégés dans la prolifération tumorale Am J Surg Pathol. 2012 Mar ;36(3):396-401. Elle est + dans les carcinomes papillaires rénaux (79%), 34% des carcinomes à cellules claires du rein (qui sont TTF1 -) vs 100% dans série de 33 cas de carcinomes à cellules claires de l’ovaire, alors que négatif si séreux de haut grade ou borderline et 90% négatif si carcinome endométrioïde Am J Clin Pathol. 2014 Dec ;142(6):830-6. Napsine A avec positivité apicale dans 33% des 47.4% des cholangiocarcinomes extrahépatiques qui sont TTF-1 + Am J Surg Pathol. 2014 Feb ;38(2):224-7., se voit aussi dans d’autres adénocarcinomes (colon (30%), œsophage (17%), pancréas (5%), thyroïde (18%). Elle peut apporter un plus dans la détection des métastases d’origine pulmonaire Am J Clin Pathol. 2012 Nov ;138(5):703-11, mais n’a pas d’intérêt dans les carcinomes mucoïdes primitifs ou secondaires du poumon Am J Clin Pathol.2013 Feb ;139(2):160-6, Arch Pathol Lab Med. 2014 Aug ;138(8):1067-71..
Une étude sur petites biopsies confirme que les marqueurs suivants : p63, CK5/6, TTF1, CK7, permettent de différencier l’adénocarcinome (p63 -, CK5/6 -, TTF1 +, CK7+) du carcinome malpighien bronchique (p63 +, CK5/6 +, TTF1 -, CK7 -) Am J Surg Pathol. 2010 Dec ;34(12):1805-11, l’adénocarcinome est + variable dans son expression des marqueurs squameux (p63 (32%), CK5/6 (18%), 34BE12 (82%)) avec TTF 1 + (89%) Mod Pathol. 2011 Oct ;24(10):1348-59. Le panel napsin A et p63 a une spécificité de 94% et sensibilité de 96% pour différencier un adénocarcinome d’un carcinome malpighien Arch Pathol Lab Med. 2012 Feb ;136(2):155-62. Certains considèrent un adénocarcinome si soit la napsine A ou TTF1 + quel que soit le statut de CK5/6, p40Arch Pathol Lab Med.2014 Dec ;138(12):1611-28
Diagnostic différentiel  :
- Celui-ci implique des lésions épithéliales réactionnelles ou hyperplasiques post-radiothérapiques ou chimiothérapiques, poumon de choc, inflammation. Les antécédents cliniques sont très importants dans la métaplasie atypique ou l’hyperplasie réactionnelle post-thérapeutique. Pneumocytes hyperplasiques ou en métaplasie bronchiolaire englobés dans une fibrose +/- inflammatoire, les atypies sont marquées avec un important polymorphisme des cellules alors que dans les tumeurs malignes l’aspect est globalement plus monomorphe. Le TTF-1 et CK 7 sont également exprimés par les pneumocytes normaux ou hyperplasiques. L’immunomarquage permet une meilleure visualisation de la conservation de l’architecture pulmonaire si lésion bénigne.
- Métaplasie bronchiolaire : dans celle-ci il n’existe par d’atypie et les cellules sont ciliées, ce qui ne se voit pas dans les adénocarcinomes
- Carcinome bronchiolo-alévolaires
- Blastome pulmonaire monophasique qui correspond à une forme endométrioïde d’adénocarcinome
- Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, carcinoïde et carcinoïde atypique.
- Les adénocarcinomes métastatiques : c’est l’historique et les antécédents qui aident essentiellement sinon le diagnostic différentiel est quasiment impossible. On peut retenir certains indices tels qu’une métastase d’un adénocarcinome colique est plus nécrotique, mieux différenciée, avec plus d’hétérogénéité et qu’un carcinome mammaire se distinguera par la négativité de l’ACE, une positivité à la S100 et aux récepteurs d’hormone.
Les anticorps anti-surfactants et anti-protéine des cellules Clara sont relativement spécifiques mais peu sensibles.
Génétique  : délétions en 3p, 4q, 5q, 6q, 8p, 9, 13q, Y gains en 1, 5p, 7, 8q, 20q. Mutations de Kras dans 30% des cas (surtout codon 12), inactivation de p16ink4, surexpression de her2 et Cox2. Présence de mutations de EGFR et KRAS dans 10% et 23% des adénocarcinomes pulmonaires, avec 67% des cas négatifs aux 2 mutations. Important chevauchement des caractéristiques clinicopathologiques dans les 3 sous-groupes. Les facteurs prédictifs de mutations de EGFR sont : absence de tabagisme, sexe féminin, faible réaction lymphoïde, absence de croissance solide. Les facteurs prédictifs de mutations de KRAS sont : âge avancé, tabagisme, différenciation mucineuse Mod Pathol. 2010 Feb ;23(2):159-68.
Dans une série de 1 007 patients, génotypage complet dans 66 % (car les quantités d’ADN prélevées ne le permettaient pas toujours), avec oncogène chez 64 % des 733 patients avec génotypage complet (KRAS (25 %), variant sensibilisant de l’EGFR (17 %), réarrangements de ALK (8 %), autres variants d’EGFR (4 %).
Priorité à la détection de l’EGFR (car efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase (erlotinib, geftinib) puis, s’il reste assez d’ADN, les autres oncogènes sont recherchésLes autres mutations qui peuvent être recherchées sont : BRAF (1 à 5 %), MAP2K1/MEK1, Nras, ROS (1 à 2%), Her2 (près de 3%), ALK (près de 5%), En FISH : critères d’analyse : en lecture : comptage de 100 noyaux sur 20 champs X 63 par 2 lecteurs avec numérisation de champs representatifs couples à l’HES +/- Immunohistochimie : , si profil limite : compter 200 noyaux et 3ème lecteur. Interprétation, il existe un réarrangement si présence de l’anomalie dans ≥ 15% des cellules, avec distance entre les signaux dissociés ≥ a 2 x le diamètre d’un spot, il existe une amplification si ratio gene / centromere ≥ 2,2 et/ou ≥ 6 copies du gene et / ou présence de cluster
A l’heure actuelle l’Immunohistochimie préditictive du statut moléculaire, n’est pas standardisée, les Ac anti EGFR ne détectent que les mutations les + fréquentes et ne remplacent pas la biologie moléculaire, les Ac anti ALK (D5F3, 5A4) et anti ROS (D4D6) ont une bonne spécificité et sensibilité, mais pas d’essais en cours avec le crizotinib, le BRAF V600E qui fonctionne bien dans le mélanome, colon, thyroïde, ne parche pas sur le poumon, où plus de la moitié des mutations sont non V600E, dans le poumon pas de corrélation entre her2 en immunohistochimie et en biologie moléculaire : On ne teste que : CBNPC non opérable au stade métastatique stade III et IV avec taux de survie à 5 ans 10 à 5%, soit la tumeur primitive, la / les métastase(s), le site de progression.
Sous thérapie ciblée survie médiane de 3,5 ans vs 2,4 ans sinon.

Pronostic  : après suivi court 17% décès, 58% évolutifs, OS à 5 ans : stade I - 69%, II - 40%, IIIA - 17%, IIIB - 5%, IV - 8%, les facteurs pronostiques péjoratifs sont (4) : le grade histologique élevé, type papillaire ou micropapillaire, nécrose, mitoses, perméations vasculaires, le stade

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