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Carcinoïde


Carcinoïde et tumeurs neuroendocrines   (1 ;2) Arch Pathol Lab Med. 2010 Nov ;134(11):1628-38 : On distingue toute une gradation, allant du bénin jusqu’au carcinome de haut grade. A noter la possibilité d’une association avec une MEN 1 (3). Les tumeurs neuro-endocrines représentent 25% des tumeurs pulmonaires avec 20% de carcinomas à petites cellules (95% des carcinomes anaplasiques de tout le corps, moyenne de 65 ans (H/F >1), tabagisme net, syndrome paranéoplasique, OS à 5 ans < 5 %), 3% de carcinomes neuroendocrines à grandes cellules avec OS à 5 ans en moyenne de 34% (15 à 57%), 2% de carcinoïdes typiques (30% de tout le corps chez des patients de 45 à 50 ans (H/F = 1), sans tabagisme, ni syndrome endocrine (contrairement aux formes digestives où c’est plus fréquent), parfois contexte de MEN1, bon pronostic, mais jusqu’à 10 à 15% de N+ et de M+ dans 3 à 5%) et 0.2% de carcinoïdes atypiques (50 % de N+, 20% de M+, OS à 5 ans de 60%).

Corps neuroendocrines : ce sont de petits amas de 4 à 10 cellules endocrines claires, qui peuvent s’étendre de la membrane basale jusqu’à la lumière, dans la muqueuse bronchique, les bronchioles et les alvéoles. Ils sont en nombre augmenté lors de vasculopathie hypertensive. On les retrouve aussi chez les nourrissons avec dysplasie bronchopulmonaire.

- Tumorlet (1)  : il s’agit d’une lésion de découverte accidentelle, qui ne présente aucune signification clinique, l’incidence est faible sauf si l’on pratique des coupes sériées (jusqu’à 20 % dans une série dans des spécimens de bronchectasies). En l’absence de toute valeur seuil pour séparer de façon spécifique les tumorlet des carcinoïdes, les auteurs de l’AFIP proposent une taille de 0,5 cm.

Environ 1/3 de ces lésions surviennent dans un contexte de poumon fibreux. Ces lésions se voient essentiellement chez les adultes et sont rares chez l’enfant, avec une prédominance féminine.

Sur poumon normal = diffuse idiopathic NE cell hyperplasia (DIPNECH), avec possibilité d’évolution vers une carcinoïde typique ou atypique.

Sur carcinoïde à proximité ou à distance de la tumeur

De rares cas ont été décrits avec métastases ganglionnaires.

Histologie  : Prolifération de cellules monomorphes éosinophiles parfois claires, rondes, ovales voire fusiformes, avec une stroma réaction fibreuse plus ou moins marquée. Parfois, elle se présente sous forme d’un bouchon polypoïde intraluminal.

La localisation est essentiellement périphérique, sous pleurale ou proche des bronches, le plus souvent sous forme d’une lésion bien limitée. Parfois cependant, elle est mal limitée, pseudo-infiltrante avec extension dans les alvéoles.

Immunohistochimie  : TTF1 - (4).

Le diagnostic différentiel :

-   hyperplasie neuroendocrine , quand on a de multiples corps neuroendocrines dans la muqueuse bronchique ou bronchiolaire (absence de masse nodulaire).

-   Carcinoïde   : (> 0,5 cm)

-   Hyperplasie épithéliale bronchiolaire , mais absence de cellules neuroendocrines et possibilité de métaplasie squameuse.

-   Chémodectomes pulmonaires ou micronodules méningothélial-like  : agencement organoïde en zellballen, absence de marqueurs neuroendocrines et situation périveineuse.

 

Carcinoïde  (1 ;2 ;5 ;6)  : il s’agit d’une tumeur neuroendocrine bien différenciée, selon la classification de Gould (7), représentant 1 à 2 % des tumeurs pulmonaires, asymptomatique dans la moitié des cas (si la localisation est périphérique), de découverte accidentelle dans 10 %, se traduisant, sinon par hémoptysie ou pneumonie (surtout si la localisation est centrale). Possibilité de syndrome paranéoplasique (Cushing (< 1% des carcinoïdes dans le cadre de petites lésions périphériques, N+ dans 20 à 50% des cas) ou acromégalie (sécrétion d’ACTH), hypoglycémie, Schwartz-Barter, hyperpigmentation par sécrétion de MSH), de syndrome carcinoïde (métastase hépatique), possibilité d’association à une MEN 1, il existe des cas familiaux non associés à une MEN 1 (8). C’est une tumeur qui se voit à tout âge, mais surtout chez l’adulte relativement âgé, a été décrit jusqu’à 82 ans, avec une moyenne de 47 à 55 ans, le sexe ratio est équilibré. Il s’agit cependant, malgré sa rareté, de la tumeur la plus fréquente de l’enfance et adolescence. Les formes centrales sont de plus grande taille (de 0,5 à 10 cm, avec une moyenne de 3,1 cm, versus 0,5 à 6 cm, moyenne de 2,4 cm pour les formes périphériques). Les formes atypiques sont aussi plus grandes, avec une moyenne de 3,6 cm versus 2,3 cm pour les formes typiques.

Clinique   : le plus souvent asymptomatique (60%, surtout formes périphériques), hémoptysie (18%), toux/infection (17%), dyspnée (2%), syndrome carcinoïde (1%) ou Cushing (essentiellement associé aux métastases). Lors d’une atteinte médiastinale, possibilité de : toux post-prandiale (atteinte œsophage), paralysie récurrentielle gauche, chylothorax, palpitations par atteinte péricardique. Lors d’atteinte neurologique : faiblesse du bras et paresthésies si atteinte du plexus brachial, syndrome de Claude-Bernard-Horner si atteinte de la chaîne sympathique, dyspnée si atteinte du nerf phrénique.

Imagerie  : nodule bien limité, calcifications fréquentes, mieux vu au scanner qu’au cliché simple de thorax, recherche de signes d’obstruction, le PET ne donne pas de bons résultats car la lésion marque peu, on peut utiliser une scintigraphie à l’octéotride marqué à l’In111 (Octréoscan) ou au Dépréotide marqué au Tc99. Images  : #1, #2, #3

Macroscopie    : #0 : Les carcinoïdes se développent préférentiellement au niveau des bronches souches et lobaires, rarement de la trachée 16 à 40 % selon les séries se développent en périphérie du parenchyme pulmonaire et sont éventuellement multiples. Au diagnostic, 10 à 15 % sont N+, et 5 à 10 % M+ (9).

La forme centrale se caractérise essentiellement par une masse polypoïde charnue intraluminale de 0,5 à 8 cm, dont la couleur dépend du degré de vascularisation et qui se caractérise par des saignements relativement abondants lors de la biopsie. Il existe un degré plus ou moins marqué d’infiltration dans le parenchyme adjacent, on observe parfois des remaniements nécrotico-hémorragiques dans la forme atypique.

En localisation périphérique , cette lésion se retrouve essentiellement dans le parenchyme sous pleural ; elle est bien limitée, non encapsulée. Elle peut cependant parfois infiltrer le parenchyme adjacent. Cette forme peut être multiple ou associée à des tumorlets multiples.

Cytologie  (2) : cellules isolées ou en amas cohésifs avec acini, travées, plages et des fragments de tissu conjonctif richement vascularisé. Les cellules sont uniformes, petites ressemblant à des plasmocytes, ovales à cytoplasme basophile, noyaux réguliers, ronds ou ovoïdes à chromatine « poivre et sel », nucléoles peu nets, <25% de cellules sont MIB1 + (10)

Histologie  : Les prélèvements sont obtenus le plus souvent par bronchoscopie, plus rarement par médiastinoscopie ou médiastinotomie. Agencement organoïde de cellules polygonales, cubiques monomorphes, éosinophiles, finement granulaires à noyaux réguliers, à chromatine fine (grossière dans la forme atypique), non nucléolés (sauf forme atypique), agencées en îlots, travées, lobules avec palissades, pseudorosettes. Possibilité d’aspect pseudoglandulaire, folliculaire de type vésicules thyroïdiennes, papillaire voire de type sclérosant papillaire ; parfois, présence de fascicules ou paragangliome-like (le paragangliome pulmonaire est très rare).

La plupart des tumeurs présentent plusieurs aspects morphologiques. Mitoses rares (<2/2mm²), pas de nécrose (11). La présence d’atypies et de polymorphisme peut se voir dans des formes typiques. Images  : Fig B, FigA, synaptophysine, #1, #2 ; #3, #4 ; lame virtuelle, cas clinique

N.B. : si le carcinoïde est multifocal et infiltrant, il faut rechercher à tout prix un carcinome médullaire métastatique de la thyroïde.

Les cellules du carcinoïde peuvent être oncocytaires, acineuse-like, en bague à chaton, mucosécrétantes, claires, pasmocytoïdes (12) voire mélanotiques, avec possibilité d’ossification, calcification voire de dépôts amyloïdes (qui nécessite l’exclusion d’un K médullaire métastatique de la thyroïde). Possibilité de cellules fusiformes (à distinguer de tumeurs mésenchymateuses bénignes dont les léiomyomes y compris métastasaints, métastases de sarcomes, TFS, synovialosarcome.

Le stroma est richement vascularisé, et présente parfois des transformations hyalines ou des dépôts amyloïdes. Les calcifications ou ossifications sont rencontrées dans 10 à 25 % des cas, aisément détectables radiographiquement. L’épithélium de recouvrement en surface est en métaplasie malpighienne, voire le siège de dysplasie légère

Les carcinoïdes s’accompagnent fréquemment d’hyperplasie neuroendocrine idiopathique diffuse (DIPNECH) reconnue actuellement comme une lésion pré-invasive des carcinoïdes (ils sont alors souvent multiples) et de bronchiolite oblitérante (en règle asymptomatique) (13), ainsi que de fibrose bronchiolaire.

Forme sclérosante : M/F = 1/1,5 de 20 à 69 ans Am J Clin Pathol. 2010 Apr ;133(4):618-22.

http://www.emedicine.com/med/topic2982.htm

http://www.pathologyoutlines.com/topic/lungtumorcarcinoid.html

 

Tumeurs neuroendocrines oncocytaires pulmonaires Hum Pathol. 2011 Apr ;42(4):578-85, surtout de bas grade, cytoplasme abondant granulaire oncocytaire, noyaux ronds / ovales à chromatine grossière. Parfois gros nucléole ou cellules géantes.

 

Immunohistochimie  : Il existe bien sûr de façon classique un marquage neuroendocrine net (chromogranine A, synaptophysine, CD56/NCAM (marqueur le plus utile dans tout le spectre des tumeurs neuroendocrines pour sa résistance à l’artefact d’écrasement). Le CD 56 permet le diagnostic différentiel entre carcinoïdes et adénocarcinomes papillaires ou hémangiomes sclérosants sur petites biopsies. La NSE n’a aucun intérêt diagnostique dans les tumeurs neuroendocrines au vu de son manque de spécificité. TTF1 – (70 à 76 %) (14) alors qu’il est + dans la forme atypique, à noter que des marqueurs neuroendocrines sont présents dans des carcinomes non à petites cellules (15), CD99 souvent +. 34βE12 -, CK + (80%) (16). Ki 67 le plus souvent < 10 %, si > 4 % (surtout carcinoïde atypique). Négativité de Napsine A, p63 (> 90%), p40, CK5/6, Am J Clin Pathol. 2014 Sep ;142(3):320-4, SOX2 + (30%), Ck 7+ (16%)

Génétique  : présence fréquente de mutations de MEN1 en 11p13 avec absence de ménine (voir MEN 1 dans corps). Pertes d’hétérozygotie en 3p, 13p14 (Rb), 9p21 (p16), 17p surtout dans la forme atypique

Diagnostic différentiel :

Se fait essentiellement avec le carcinome anaplasique, surtout en cas de biopsie écrasée (mais Ki67 < 20% marquage neuroendocrine marqué, stroma avec des vaisseaux fins dans le carcinoïde alors que l’anaplasique montre un marquage neuroendocrine moindre Ki67 > 50% et des vaisseaux à paroi épaisse et configuration gloméruloïde (17).

Avec des métastases en particulier de la prostate ou du sein.

La forme à cellules fusiformes doit être distinguée des autres tumeurs à cellules fusiformes.

La forme à cellules papillaires d’un hémangiome sclérosant (le carcinoïde est marqueurs neuroendocrines +, et TTF1-)

La forme glandulaire d’un adénocarcinome ou cylindrome ;

Et la forme mélanotique d’un mélanome, les rares paragangliomes sont CK -.

Les tumeurs glomiques et autres tumeurs musculaires lisses se distinguent par l’alpha-actine muscle lisse + et l’absence de marqueurs neuroendocrines.

Les adénocarcinomes entrent dans le diagnostic différentiel en raison des aspects pseudo-glandulaires de certains carcinoïdes, une mucosécrétion peut se voir dans les carcinoïdes, ils sont TTF1 + avec marqueur neuroendocrine -.

Carcinomes adénoïdes kystiques de type solide mais marqueurs neuroendocrines -.

N.B. : la présence de cellules fusiformes ne permet pas le diagnostic différentiel forme typique versus carcinoïde atypique, car cela peut se voir dans les deux cas de figure.

Le traitement est essentiellement chirurgical car les réponses à la chimiothérapie et à la radiothérapie sont peu marqués. La forme typique a un pronostic excellent avec 87 % de survie à 5 et 10 ans, la forme atypique ayant 56 et 35% de survie à 5 et 10 ans. Il est à noter que la présence de métastases ne permet en aucun cas de différencier formellement les deux formes, puisque les deux sont susceptibles de métastaser. Le stade est un facteur important du pronostic (18).

Certains auteurs préconisent une étude de la ploïdie, l’aneuploïdie étant fortement corrélée au caractère atypique et au pronostic (19).

Traitement  : chirurgical, la résection bronchoscopique ne s’applique qu’aux cas où la thoracotomie est considérée comme dangereuse, car exérèse incomplète et risque hélorragique, peu d’applications du laser Nd Yag (lésions exclusivement polypoïdes. L’exérèse passe par une lobectomie, précédé ou non d’une résection endobronchique +/- laser, bronchotomie possible pour les lésions polypoïdes, des résections segmentaires sont possibles dans les formes distales, la pneumonectomie est rarement nécessaire, une chimiothérapie de même type que celle du carcinome à petites cellules est proposée aux formes métastatiques (taux de réponse cependant moindre) ou en adjuvant dans les formes atypiques avec N+ médiastinal, la RTE n’est pas efficace.

Pronostic   : dans la forme typique, 10-15% de N+ et métastases systémiques dans 5-10% des cas et survie à 5 et 10 ans de 90-98% et 82-95%, dans la forme atypique, 40-50% de N+ et survie à 5 et 10 ans de 61-73% et 35-59%. Le stade avec la taille (>3,5 cm) est un facteur pronostique important. La présence de rosettes dans les carcinoïdes atypiques est liée à un meilleur pronostic dans les analyses multivariées. À l’inverse, une taille supérieure à 3,5 cm, le genre féminin, et un index mitotique situé entre 6 et 10 mitoses pour 2 mm2 sont corrélés à une plus courte survie (20).

 

 

 

Reference List

 

 (1) Colby TV, Koss MN, Travis WD. Tumors of the lower respiratory tract. third series ed. Washington : Armed forces institute of pathology, 1995.

 (2) Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. Pathology and genetics of Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon : IARC Press, 2004.

 (3) Dry J, Pradalier A, Herman D, Leynadier F. [Endocrine polyadenomatosis with carcinoid tumor]. Sem Hop 1976 ; 52(31-32):1691-1695.

 (4) Sturm N, Rossi G, Lantuejoul S, Papotti M, Frachon S, Claraz C et al. Expression of thyroid transcription factor-1 in the spectrum of neuroendocrine cell lung proliferations with special interest in carcinoids. Hum Pathol 2002 ; 33(2):175-182.

 (5) Ranfaing E. [Neuroendocrine lung tumors]. Ann Pathol 1993 ; 13(6):414-421.

 (6) Brambilla E, Lantuejoul S. [Thoracic neuroendocrine tumors]. Ann Pathol 2005 ; 25(6):529-544.

 (7) Gould VE, Linnoila RI, Memoli VA, Warren WH. Neuroendocrine components of the bronchopulmonary tract : hyperplasias, dysplasias, and neoplasms. Lab Invest 1983 ; 49(5):519-537.

 (8) Oliveira AM, Tazelaar HD, Wentzlaff KA, Kosugi NS, Hai N, Benson A et al. Familial pulmonary carcinoid tumors. Cancer 2001 ; 91(11):2104-2109.

 (9) Brambilla E, Lantuejoul S. [Thoracic neuroendocrine tumors]. Ann Pathol 2005 ; 25(6):529-544.

 (10) Lin O, Olgac S, Green I, Zakowski MF, Klimstra DS. Immunohistochemical staining of cytologic smears with MIB-1 helps distinguish low-grade from high-grade neuroendocrine neoplasms. Am J Clin Pathol 2003 ; 120(2):209-216.

 (11) Travis WD, Rush W, Flieder DB, Falk R, Fleming MV, Gal AA et al. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol 1998 ; 22(8):934-944.

 (12) Gaffey MJ, Mills SE, Frierson HF, Jr., Askin FB, Maygarden SJ. Pulmonary clear cell carcinoid tumor : another entity in the differential diagnosis of pulmonary clear cell neoplasia. Am J Surg Pathol 1998 ; 22(8):1020-1025.

 (13) Miller RR, Muller NL. Neuroendocrine cell hyperplasia and obliterative bronchiolitis in patients with peripheral carcinoid tumors. Am J Surg Pathol 1995 ; 19(6):653-658.

 (14) Sturm N, Rossi G, Lantuejoul S, Papotti M, Frachon S, Claraz C et al. Expression of thyroid transcription factor-1 in the spectrum of neuroendocrine cell lung proliferations with special interest in carcinoids. Hum Pathol 2002 ; 33(2):175-182.

 (15) Linnoila RI, Mulshine JL, Steinberg SM, Funa K, Matthews MJ, Cotelingam JD et al. Neuroendocrine differentiation in endocrine and nonendocrine lung carcinomas. Am J Clin Pathol 1988 ; 90(6):641-652.

 (16) Brambilla E, Lantuejoul S. [Thoracic neuroendocrine tumors]. Ann Pathol 2005 ; 25(6):529-544.

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 (18) Greenberg RS, Baumgarten DA, Clark WS, Isacson P, McKeen K. Prognostic factors for gastrointestinal and bronchopulmonary carcinoid tumors. Cancer 1987 ; 60(10):2476-2483.

 (19) Padberg BC, Woenckhaus J, Hilger G, Beccu L, Jochum W, Range U et al. DNA cytophotometry and prognosis in typical and atypical bronchopulmonary carcinoids. A clinicomorphologic study of 100 neuroendocrine lung tumors. Am J Surg Pathol 1996 ; 20(7):815-822.

 (20) Brambilla E, Lantuejoul S. [Thoracic neuroendocrine tumors]. Ann Pathol 2005 ; 25(6):529-544.

 

 



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