» PLEVRE Mésothéliome malin

Mésothéliome malin


Le Mésothéliome malin (#1)(4-6)
Macroscopie (4 ;5):Classiquement, le mésothéliome malin est caractérisé par un épaississement diffus de la plèvre pariétale basale, diffusant sur la plèvre diaphragmatique et viscérale avec engainement et compression des organes sous-jacents. La diffusion aux septa interlobulaires est assez évocatrice. Certains mésothéliomes prennent l’aspect d’adhérences post inflammatoires, l’atteinte du diaphragme est quasi-constante. A un stade évolué on observe une atteinte de plusieurs ou de toutes les cavités ne permettant plus de statuer de l’origine.
L'aspect en grappe de raisin au niveau de l'angle costodiaphragmatique caractérise les formes débutantes. L'aspect est variable soit de consistance molle, mucoïde soit blanchâtre, ferme, réalisant un aspect festonné. Les formes desmoplasiques et sarcomatoïdes sont blanches, dures en "coquille". Une masse localisée intrapulmonaire est plus en faveur d'un carcinome bronchopulmonaire que d'un mésothéliome.
Cependant Crotty et coll. en 1994 (19) ont décrit l'existence de rares formes localisées qui ne doivent pas être confondues avec les tumeurs fibreuses localisées de la plèvre dont l'étiopathogénie est différente (la cellule responsable est la cellule sous mésothéliale mésenchymateuse et non mésothéliale). Cette dernière lésion n'est, en général, pas liée à une exposition à l'amiante. Une étude spécifique de ces formes localisées (>90% dans la plèvre) montre que leur pronostic est significativement meilleur que celui des formes diffuses (20).
Les formes péritonéales sont d’aspect variable et imitent souvent une carcinomatose péritonéale avec des nodules coalescents, l’atteinte viscérale directe est cependant rare, l’aspect d’atteinte diffuse avec engainement des organes n’est pas spécifique et peut se voir dans de nombreuses tumeurs malignes.
Les mésothéliomes peuvent donner des lymphangites carcinomateuses dans 50% des cas et être responsables d'atteinte controlatérale. A noter la description récente d’une forme péritonéale pseudo inflammatoire se présentant comme une appendicite ou cholécystite (21).
L’évolution se fait vers l’extension pariétale thoracique, en particulier le long des trajets de biopsies ou de cytoponction, ou à travers le diaphragme vers la cavité peritonéale, l’atteinte pulmonaire peut donner un aspect histologique de pneumonie organisée, desquamative ou de carcinome bronchiolo-alvéolaire. L’extension métastatique, clinique, à distance est rare.
Images : #1 ; #2 ; #3 ; #4, #5, #6, #7, #8, #9, #10, #11, #12, #13, #14, #15, du péricarde, papillaire, Cytologie (6) : Les cellules sont toujours épithélioïdes car les formes sarcomateuses ne desquament pas, plages, bouquets, morules et papilles, parfois psammomes, souvent le diagnostic différentiel avec une hyperplasie réactionnelle est impossible.

Cytologie abondante en amas tridimensionnels, parfois en morules, rarement constitué exclusivement de cellules tumorales isolées, chevauchement cellulaire, N/C augmenté mais parfois sub-normal. Binucléation dans tous les cas, parfois multinucléation, les noyaux sont centraux à gros nucléoles, avec pseudo-inclusions intranucléaires, les contours nucléaires sont assez réguliers, l'hyperchromasie est discrète. Dans les liquides de lavage les amas sont + larges, irréguliers, arborisés (22).

Immunohistochimie : la positivité de claudin-3 ou -7 permet à priori d'exclure un mésothéliome, l'absence de claudin-1 exclut à priori un primitif ovarien (23).
Pour les formes cliniques avec épanchement pleural, la ponction pleurale est souvent réalisée en premier lieu. Elle peut être faite à titre symptomatique ou pour un diagnostic étiologique, mais ne permet pas le diagnostic de certitude. En l’absence de contre-indication, la vidéothoracoscopie (avec biopsie dirigée) est indiquée. Si contre-indication à la thoracoscopie ou impossibilité technique par symphyse pleurale, le prélèvement tumoral peut être réalisé par : exploration chirurgicale de la plèvre par minithoracotomie, par voie transpariétale (à l’aiguille, sous contrôle échographique ou scanner). Ces techniques sont suivies d’une RTE préventive des points d’abord (d’où marquage des points de ponction).
Les prélèvements biopsiques font l’objet d’une relecture centralisée systématique par un panel national d’experts (groupe MESOPATH).
Histologie (4 ;5) : Le mésothéliome est une tumeur de diagnostic excessivement difficile en raison de son grand polymorphisme histologique. Il est bien connu qu'il est particulièrement difficile de différencier un mésothéliome d'un adénocarcinome car les mésothéliomes peuvent mimer toutes les formes histologiques d'adénocarcinomes d'origine bronchopulmonaire ou métastatiques en provenance de sites variés.
La difficulté du diagnostic anatomopathologique est encore aggravée par le fait que la relation entre l'amiante et la tumeur est difficile à établir en raison du long délai de latence qui existe entre l'exposition et l'apparition du cancer.
Le mésothéliome revêt une forme épithéliale dans 50 à 70% des cas, une forme biphasique dans 30% des cas et une forme sarcomatoïde pour les 15 à 20% restants.
Sept sous-types de mésothéliomes épithéliaux ont été décrits, parmi eux les formes tubulopapillaires, épithélioïdes et glandulaires sont le plus souvent rencontrées. Ils peuvent mimer un carcinome bronchopulmonaire, mammaire, ovarien, vésiculaire ou rénal.
Classiquement, le mésothéliome est caractérisé par une architecture particulière réalisant des invaginations en doigt de gant, perpendiculaires à la surface et qui se ramifient au sein du tissu sous-pleural (architecture tubulopapillaire avec axes centraux scléreux fibrohyalins ou myxoïdes), le stroma est peu inflammatoire mais peut contenir des follicules lymphoïdes, psammomes dans environ 10% des cas ou être myxoïde, possibilité de micro ou macrokystes en dentelle pouvant simuler une tumeur adénomatoïde. Les cellules épithélioïdes rondes ou polygonales sont monomorphes, peu cohésives les unes par rapport aux autres et dessinent des fentes tubules, pseudoglandes voire des files indiennes, travées fines, nids ou plages.
Quand il existe une vacuolisation extensive on a un aspect de cellules en bague à chaton. Cette prolifération est caractérisée par un monomorphisme nucléaire, les noyaux sont ronds, à membrane nucléaire densifiée, comme tracée au crayon. Un nucléole basophile central est fréquemment rencontré et entouré d'un halo clair périnucléolaire. L'activité mitotique peut être très discrète. Le PAS est positif dans 50% des cas, dû à la présence de glycogène. Les mésothéliomes ne contiennent habituellement pas de mucine neutre et sont donc PAS diastase négatif et mucicarmin négatif. Certains mésothéliomes peuvent présenter un signal PAS diastase positif BA +, mais celui ci disparaît habituellement après adjonction de hyaluronidase (acide hyaluronique). Cependant, plusieurs auteurs ont rapporté l'existence de vrais mésothéliomes mucine positifs (BA + résistant à l’hyaluronidase) prouvés par étude ultrastructurale (matériel cristalloïde dans 50 % des mésothéliomes avec de longs microvilli, dans l’adénocarcinome microvilli courts, rectilignes et mucine) (24-26), avec possibilité de cellules en bague à chaton.
On peut retrouver des cristalloïdes jusque dans 15% des mésothéliomes épithéliaux Mod Pathol. 2012 Feb ;25(2):272-81.
Mésothéliome à cellules en bague à chaton : étude de 23 cas dont 21 pleuraux et 2 péritonéaux, avec les marqueurs classiques du mésothéliome : CK, CK5/6, CK7, mésothéline, calrétinine, podoplanine et WT1, absence des marqueurs d'adénocarcinome métastatique ou d'adénocarcinome pulmonaire à cellules en bague à chaton (ACE, MOC-31, TAG-72, CD15, TTF-1, napsine A, CDX2). Mod Pathol. 2012 Oct 5

20 % des mésothéliomes sécrètent de la hyaluronidase. Cette sécrétion est difficile à mettre en évidence car elle est très dépendante de la technique et notamment du nombre de lavages qui sont effectués.

Images  : #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, lame virtuelle 1, #2, épithélial : #0, #1, #2, #3, #4, #5, biphasique , cas clinique, du thorax, forme épithélioïde click on next for following images
Diagnostic différentiel : Le mésothéliome dans sa forme épithéliale, pose un problème de diagnostic différentiel avec toutes les formes histologiques d'adénocarcinomes. Une différenciation tubulaire vraie avec orientation sécrétoire exclut le diagnostic de mésothéliome et favorise le diagnostic d'adénocarcinome. Les aspects les plus fréquemment rencontrés sont les formes tubulopapillaires, épithélioïdes et glandulaires, mais il existe des formes de mésothéliomes à cellules claires, à cellules en bague à chaton, à petites cellules, de type lymphohistiocytoïde, ou de type mixte. Chacun de ces aspects incite à évoquer une métastase d'une origine particulière ou l'extension d'un carcinome d'un organe de voisinage. L'apport de l'immunohistochimie est indispensable pour réaliser un diagnostic de certitude. Une batterie d'anticorps doit être utilisée et ses résultats contrastent avec le profil immunohistochimique des adénocarcinomes : CK de haut PM à signal péricytoplasmique, vimentine +/-, ACE + (80%), CD15+ (70%). Cependant il reste ensuite à déterminer l'origine de l'adénocarcinome. Le couple CK7/CK20 peut être utile, associé à d'autres marqueurs de différenciation glandulaire. En effet, le couple CK7-, CK20+ est présent dans les adénocarcinomes d'origine digestive et notamment colique et le couple CK7+, CK20+ est exprimé par les adénocarcinomes d'origine ovarienne, transitionnelle et pancréatique. Le couple CK7+, CK20- est habituellement associé au phénotype mésothélial, au carcinome bronchopulmonaire et au carcinome mammaire. Devant une prolifération à cellules claires le couple CK7/CK20- est évocateur d'un carcinome à cellules claires d'origine rénale.
La forme tubulopapillaire est la forme la plus fréquente.
Image : #1, cas clinique USCAP
Le pathologiste doit considérer en premier lieu l'hypothèse d'une extension d'un adénocarcinome bronchopulmonaire de voisinage. Cliniquement les mésothéliomes sont habituellement des tumeurs diffuses de la plèvre alors que les adénocarcinomes sont habituellement révélés par une masse pleurale et/ou intrapulmonaire de taille variable. Histologiquement, les cellules de l'adénocarcinome sont plus cylindriques et présentent une polarité nucléaire. Le noyau est en règle situé au pole basal de la cellule, sa forme est plus oblongue, sans nucléole. Il existe un polymorphisme nucléaire et l'index mitotique est plus élevé. Des calcosphérites peuvent être présentes mais sont plus souvent associées aux adénocarcinomes qu'aux mésothéliomes. La présence d'une inclusion intranucléaire PAS+ est en faveur d'une origine pneumocytaire. Au contraire, la présence d'un noyau hyperchromatique refoulé au pôle apical de la cellule est en faveur d'une origine à partir de cellules de Clara. Ces proliférations papillaires à noyaux hyperchromatiques en clou de tapissier incitent à éliminer une métastase d'un carcinome ovarien (CK7+, CK20+).
Chez la femme, la plèvre est le site de métastase le plus fréquent, notamment pour les carcinomes mammaires lobulaires. Ces métastases miment à s'y méprendre un mésothéliome en réalisant des nodules constitués de petites travées de cellules. Il faut rechercher la présence de noyaux hyperchromatiques plus pléomorphes ou la présence de vacuoles intra cytoplasmiques contenant de la mucine neutre PAS diastase résistante. Les cellules sont CK7+, CK20-. La recherche de récepteurs d’œstrogènes et de progestérone négative dans les mésothéliomes et positive dans les adénocarcinomes mammaires est d'un bon apport diagnostique. Le CA-15.3 habituellement positif dans 90 % des carcinomes mammaires n'est pas d'une grande aide car, il a été trouvé parfois positif dans des mésothéliomes certifiés.
L'adénocarcinome pseudomésothéliomateux (27) est rare (< 1% des tumeurs pleurales) et mime cliniquement et morphologiquement un mésothéliome épithélial, en infiltrant de façon diffuse la plèvre. Cliniquement, il peut se présenter sous forme d'un fibrothorax et donner des métastases péritonéales et surrénalienne gauche dans 64 % des cas. Macroscopiquement, cette lésion réalise un épaississement diffus en pavés irréguliers de la plèvre. Tout comme le mésothéliome, l'adénocarcinome pseudomésothéliomateux peut être associé à une exposition professionnelle à l'amiante dans 17% des cas et, dans ce contexte, 24 % des cas sont associés à une asbestose. Mais cette néoplasie survient plus volontiers chez les grands tabagiques.
L’adénocarcinome est de type surtout acinaire ou papillaire avec intense stroma réaction desmoplasique.
La présence de vacuoles de mucine neutre intracytoplasmique et la présence d'un marquage positif pour l'ACE et le CD15, TTF1, Ber EP4, négativité ou non de la calrétinine/ CK5/6 (la calrétinine est + dans de nombreux cancers dont 15% des adénocarcinomes mammaires / pulmonaires, mais marquage focal, ainsi que dans les carcinomes malpighiens, ou sarcomatoïdes d’origine pulmonaire. Présence de mucosécrétion intracellulaire permettent de corriger le diagnostic, il faut y penser également en cas de polymorphisme marqué. Comme le mésothéliome, il s'agit d'une tumeur de pronostic sombre.
Angiosarcome ou hémangioendothéliome épithélioïde (6) des séreuses qui imitent en macroscopie et histologie un mésothéliome épithélial, biphasique ou sarcomateux, se distingue du mésothéliome par CK – ou + faible, vimentine +, CD 31 et 34 +, FVIII + et la présence de vacuoles intracellulaires contenant des globules rouges intacts (28 ;29).
Angiosarcome : Rare, < 50 cas décrits, 90% hommes, moyenne 57 ans (22-79 ans), de très mauvais pronostic, même si de faible grade, souvent d’aspect épithélioïde.
L'hypothèse d'une métastase d'origine thyroïdienne, rare, est mise en évidence par une positivité des cellules pour la thyroglobuline. A l'opposé, un carcinome médullaire de la thyroïde peut métastaser à la plèvre en réalisant des structures trabéculopapillaires de grandes cellules épithélioïdes mais ces métastases sont parfois uniquement constituées par un stroma amyloïde rouge Congo et thyrocalcitonine positifs qui diffuse au sein des septa sous-pleuraux.

Un autre diagnostic différentiel difficile se fait avec l'hyperplasie, mésothéliale, l'invasion stromale est le critère de malignité le plus fiable (invasion du tissu adipeux), cependant des épanchements organisés peuvent aboutir au piégeage de cellules ou glandes entre des lobules adipeux ou dans du tissu de granulation (des glandes régulières dans de la fibrine et parallèles à la surface sont évocatrices de bénignité) surtout si association à de l'œdème, inflammation et une vascularisation perpendiculaire à la surface). La présence d'atypies n'est d'aucune utilité pour séparer le malin du bénin, certaines lésions bénignes sont atypiques, alors que des mésothéliomes sont monomorphes (30). Dans les hyperplasies atypiques on observe une pseudostratification des cellules, des papilles avec ou sans axe fibrovasculaire et des pseudopapilles parfois adossées. Le diagnostic de mésothéliome "in situ" est très délicat à affirmer, la présence de vraies papilles, de touffes cellulaires, de stratification, d'atypies nucléaires évoquent la malignité ainsi qu'une positivité linéaire membranaire de l'EMA (31). Certaines lésions d’hyperplasie mésothéliale nodulaire sont constituées en fait d’histiocytes (CD 68 +) (32)

La desmine est exprimée par les cellules mésothéliales normales ou réactionnelles épithélioïdes et les cellules myofibroblastiques rencontrées dans les pachypleurites et les pleurésies en voie d'organisation ainsi que par un petit contingent de mésothéliomes malins sarcomatoïdes et desmoplastiques (< 10%). La desmine associée avec l'EMA, peut différencier une hyperplasie mésothéliale réactionnelle (desmine + dans 85% des cas / EMA + dans 20%) d’un mésothéliome épithélioïde (desmine + (10% des cas) et EMA + dans 80%).
Un marqueur positif de la cellule mésothéliale confirme l'origine mésothéliale, une anti-cytokératine juge du niveau d'infiltration du tissu cellulo-adipeux sous-jacent et permet d'évaluer la morphologie du gradient de cellularité : dirigé vers la cavité pleurale en cas de lésion bénigne et inversé en cas de lésion maligne, l’EMA et/ou desmine (prolifération mésothéliale superficielle de malignité indéterminée).

Immunohistochimie (65-69 ;69-72) : Les cellules mésothéliales épithéliales bien différenciées sont habituellement cytokératines de haut poids moléculaire positives et sont caractérisées par un signal périnucléaire en anneau. Elles sont CK 7+ et CK20-. Ces cellules n'expriment pas la vimentine dans les formes très bien différenciées. Plus ces cellules deviennent transitionnelles ou fusiformes et plus elles vont contenir des filaments intermédiaires vimentine positif. Les mésothéliomes sarcomatoïdes sont caractérisés par une co-expression de la cytokératine et de la vimentine.
Un jeu d'anticorps de différenciation glandulaire doit être systématiquement utilisé et doit inclure au minimum l'ACE monoclonal (0% positif dans les mésothéliomes malins épithéliaux, versus 80% des adénocarcinomes), certains considèrent cet anticorps comme peu spécifique (73), le CD15 (0% positif versus 72%), le TTF1 (0% positif versus 74%) et positif dans les adénocarcinomes bronchopulmonaires, pseudomésothéliomateux et le carcinome sarcomatoïde mais négatif dans les adénocarcinomes d’autre origine et un ou plusieurs marqueurs glandulaires comme le B72.3 (cependant 30% de positivité sont rapportés dans différentes séries de la littérature), la E-cadhérine, Bg8 (7% versus 96%, diffus et intense), BerEp4 + focale dans moins de 20% des mésothéliomes (marquage basolatéral)), MOC 31 (8 versus 100%) etc..(73-77), le CDX2 est + nucléaire dans les adénocarcinomes d’origine colorectale, mucineux ovariens et pulmonaires mucineux. Lorsqu'il s'agit d'éliminer une métastase d'un adénocarcinome des marqueurs plus spécifiques peuvent être recherchés, comme les récepteurs d’œstrogènes et de progestérone en faveur d'une origine mammaire ou ovarienne (78), la thyroglobuline ou la thyrocalcitonine en faveur d'une origine thyroïdienne. NB à noter que l’actine et la desmine sont parfois + dans les mésothéliomes sarcomatoïdes (79,80). La détection d’hyaluronate à priori spécifique, proposée par Azumi (81) ne semble pas avoir eu d’échos dans la littérature, cet Ac n’ayant pas été étudié dans les nombreuses études immunohistochimiques effectuées ultérieurement.
CD10 + dans 37% de mésothéliomes sarcomatoïdes vs 81 % de carcinomes d'origine rénale.
Depuis plusieurs années, des Ac spécifiques de mésothéliome ont été développés incluant la thrombomoduline, CK 5/6, calrétinine, WT1 et CD44S, bien qu’il n’existe pas de consensus (Riera ne trouve pas que ces Ac soient suffisamment spécifiques et Foster peu sensibles)(68 ;82) il semble que les Ac les plus spécifiques du mésothéliome soient la calrétinine (+ dans la cellule mésothéliale normale, hyperplasique et néoplasique avec un marquage cytoplasmique (hétérogène) et nucléaire (très foncé) (aspect d’œuf sur le plat), le marquage est surtout net dans les formes épithélioïdes, moins net dans les formes sarcomatoïdes ou la partie fusocellulaire des biphasiques) (+ aussi dans K neuroendocrine à petites ou grandes cellules et K indifférenciés primitifs du poumon (83), exprimé aussi dans le tissu nerveux central et périphérique : les cellules de la rétine, de Leydig et de Sertoli, des carcinomes mammaires et ovariens, urothéliaux (marquage intense, nucléaire et cytoplasmique mais sans l'aspect en œuf sur le plat), tumeurs du tractus génital (tumeur à cellules de Leydig), tumeurs cérébrales et des tissus mous (tumeurs nerveuses ou du tissu adipeux), des tumeurs neuroendocrines (Merkel))
La calrétinine est peu utile dans les mésothéliomes sarcomatoides (signal nucléaire, très pâle, sans démarcation nette par rapport au cytoplasme, dans un faible pourcentage de cellules néoplasiques (30 à 50%).
Dans les carcinomes / adénocarcinomes, le marquage calrétinine est non nucléaire et cytoplasmique hétérogène. Certains adénocarcinomes (bronchopulmonaires et métastases pleurales d’adénocarcinomes mammaires) peuvent présenter un marquage nucléaire pâle < 20%. Les carcinomes à cellules claires rénaux sont + dans 4 à 10% (diagnostic erroné de mésothéliome à cellules claires).
La CK 5/6 (marque surtout les formes épithélioïdes (marquage intense cytoplasmique) mais moins d’1/3 des formes sarcomatoïdes) (67,71) (+ aussi dans majorité K malpighiens kératinisants ou non ou urothéliaux, les K indifférenciés et 30% K neuroendocrine à petites cellules primitifs du poumon (77,83)), un marquage nucléaire intense est en faveur d'un mésothéliome, (quelques cellules marquées mais avec un noyau d'aspect délavé (< 20% des cellules néoplasiques) n'est pas diagnostique du mésothéliome). 79% de positivité dans les mésothéliomes épithélioides et 27% dans les adénocarcinomes bronchopulmonaires
La thrombomoduline (65) (+ membranaire aussi dans majorité K malpighiens kératinisants ou non, les K indifférenciés et 30% K neuroendocrine à petites cellules primitifs du poumon (68)) avec >90% de positivité dans le mésothéliome et moins de 20% dans l’adénocarcinome, le CD44 est peu spécifique car + dans la moitié des adénocarcinomes (65).
Le WT1 montre un marquage nucléaire dans 75 à 93% des mésothéliomes vs 0% des adénocarcinomes (marquage cytoplasmique) (82).
La mésothéline, E-cadhérine, HBME ne sont pas spécifiques.
Positivité fréquente aux Ac anti télomérase ce qui permet le diagnostic différentiel avec une pleurésie chronique (84).
NB : EMA + en cadre membranaire dans les formes épithélioïdes (marque peu les formes sarcomatoïdes), alors que marquage cytoplasmique dans les adénocarcinomes (l’EMA n’est pas exprimée par les cellules mésothéliales réactionnelles). Dans les synovialosarcomes monophasiques, le marquage est membranaire, focal, discrètement en carte de géographie, assez différent du marquage plus diffus des mésothéliomes sarcomatoïdes (30% des cas), ce qui est un bon moyen de différencier ces deux entités.
positivité de CD146 dans 95% des mésothéliomes vs 0% si hyperplasie réactionnelle Mod Pathol. 2010 Nov ;23(11):1458-66.
A noter la description anecdotique de 2 cas de mésothéliomes avec sécrétion d’HCG (1 ;16).
Attitude pratique :
Devant une prolifération épithéliale, on utilise 2 Ac de type mésothélial (calrétinine + CK5/6 ou mésothéline) et 2 Ac négatifs (Ber-EP4 et l' ACE par ex). Si antécédents de carcinome mammaire et lésion pleurale, RE/RP car possibilité de mésothéliome post-RTE dans les 10 ans, les métastases du sein sont la première cause de métastase pleurale chez la femme (elles miment étroitement un mésothéliome. Chez l'homme, la métastase d'un adénocarcinome de voisinage est la première cause de métastase pleurale, d’où le recours à l'anti-TTF-I.
On pense au rare hémangioendothéliome épithélioïde, si tumeur d'aspect épithélial qui diffuse à la plèvre à stroma myxoïde / chondroïde avec CK +/-, vimentine +++, le CD 31 est +.
Devant une prolifération fusocellulaire, on teste 2 CK de haut poids moléculaire et 2 marqueurs négatifs (CD34, bcl-2). Autres marqueurs en fonction de la morphologie (S 100, desmine, etc.). Par ordre de fréquence, 5 diagnostics différentiels : mésothéliome sarcomatoïde, carcinome sarcomatoïde , tumeur fibreuse solitaire de la plèvre, synovialosarcome, autre sarcome primitif de la plèvre ou métastase de sarcome.
Les mésothéliomes sarcomatoïdes sont KL1 + (95%), AEl/AE3 (89%), CK5/6 + (28%), CD34 – (100%), bcl2 – (100%), S100 -. La tumeur fibreuse solitaire de la plèvre est CD34 +/bcl-2 +, CK -, le synovialosarcome est bcl-2 +, EMA +, avec transcrit de fusion spécifique SYT-SSX de la translocation t (X ;18) (p11 ;q11), le MPNST qui peut simuler un mésothéliome surtout si présence de foyers d'aspect épithélioïde avec CK + en petits foyers, calrétinine +, mais S 100 + (marquage focal mais assez intense).
Ultrastructure : La microscopie électronique permet le diagnostic des 10% de tumeurs pleurales dont l'étiquetage n'a pu être résolu par l'immunohistochimie. Les mésothéliomes sont caractérisés par l'existence de longues et fines microvilli situées à la périphérie du cytoplasme et dont le rapport longueur sur diamètre L/D>15 est assez spécifique. Cependant on a décrit l'existence d'un adénocarcinome pseudomésothéliomateux riche en longues microvilli. C'est donc l'absence de "Fuzzy Glycocalix" et de granules de mucosécrétion intracytoplasmique qui caractérise le mésothéliome. La cellule mésothéliale est également caractérisée par la présence de filaments périnucléaires disposés en anneau. Les noyaux sont ronds et ont un nucléole compact central. Les cellules mésothéliales peuvent présenter des desmosomes.
Le diagnostic ultrastructurel de mésothéliome repose sur la présence de microvilli avec un rapport L/D>15 et sur l'absence de "Fuzzy Glycocalix" et de grains de mucosécrétion.
Génétique (6& ;72 ;73) : aberrations clonales fréquentes, le plus souvent del 1p21-22, 3p14-21, 4q33-34, 6q14-25, 9p21 (CDKN2A/ARF qui encode p16 et p14), 13q13-14, 14q11.2-12 et 14q23-24, 22q (rôle possible du gène NF2) (74) et trisomie 7, gains de 1q, 5p, 7p, 8q22-24 et 15q22-25. Mutations germinales et somatiques de BAP1 (BRCA1-Associated Protein 1) Pathology.2013 Feb ;45(2):116-26

http://library.med.utah.eduPath/LUNGHTML/LUNG081.html
http://library.med.utah.eduPath/LUNGHTML/LUNG143.html
http://library.med.utah.eduPath/LUNGHTML/LUNG082.html
http://library.med.utah.eduPath/LUNGHTML/LUNG123.html

(1) Carter D, True LD, Otis CN. Serous membranes. In : Sternberg SS, editor. Histology for pathologists. New York : Raven Press, 1992 : 499-514.

(4) McCaughey WT, Kannerstein M, Churg J. Tumors and pseudotumors of the serous membranes. second ed. Washington : Armed Forces Institute of Pathology, 1985.
(5) Dail H, Hammar SP. Pulmonary pathology. 2nd ed. Berlin : Springer Verlag, 1993.
(6) Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. Pathology and genetics of Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon : IARC Press, 2004.
(7) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
(8) Attanoos RL, Gibbs AR. Pathology of malignant mesothelioma. Histopathology 1997 ; 30(5):403-418.
(9) Heineman EF, Bernstein L, Stark AD, Spirtas R. Mesothelioma, asbestos, and reported history of cancer in first-degree relatives. Cancer 1996 ; 77(3):549-554.
(10) Craighead JE. Current pathogenetic concepts of diffuse malignant mesothelioma. Hum Pathol 1987 ; 18(6):544-557.
(11) Cavazza A, Travis LB, Travis WD, Wolfe JT, III, Foo ML, Gillespie DJ et al. Post-irradiation malignant mesothelioma. Cancer 1996 ; 77(7):1379-1385.
(12) Baker PM, Clement PB, Young RH. Malignant peritoneal mesothelioma in women : a study of 75 cases with emphasis on their morphologic spectrum and differential diagnosis. Am J Clin Pathol 2005 ; 123(5):724-737.
(13) Campbell GD, Greenberg SD. Pleural mesothelioma with calcified liver metastases. Chest 1981 ; 79(2):229-230.
(14) Persaud V, Bateson EM, Bankay CD. Pleural mesothelioma associated with massive hepatic calcification and unusual metastases. Cancer 1970 ; 26(4):920-928.
(15) Burdick CO. HCG positive mesothelioma. Am J Surg Pathol 1993 ; 17(7):749-750.
(16) Okamoto H, Matsuno Y, Noguchi M, Morinaga S, Fujioka Y, Tsuchiya R et al. Malignant pleural mesothelioma producing human chorionic gonadotropin. Report of two cases. Am J Surg Pathol 1992 ; 16(10):969-974.
(17) Horio H, Nomori H, Morinaga S, Kikuchi T, Tomonari H, Kuriyama S et al. Granulocyte colony-stimulating factor-producing primary pericardial mesothelioma. Hum Pathol 1999 ; 30(6):718-720.
(18) Higashihara M, Sunaga S, Tange T, Oohashi H, Kurokawa K. Increased secretion of interleukin-6 in malignant mesothelioma cells from a patient with marked thrombocytosis. Cancer 1992 ; 70(8):2105-2108.
(19) Crotty TB, Myers JL, Katzenstein AL, Tazelaar HD, Swensen SJ, Churg A. Localized malignant mesothelioma. A clinicopathologic and flow cytometric study. Am J Surg Pathol 1994 ; 18(4):357-363.
(20) Allen TC, Cagle PT, Churg AM, Colby TV, Gibbs AR, Hammar SP et al. Localized malignant mesothelioma. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(7):866-873.
(21) Kerrigan SA, Cagle P, Churg A. Malignant mesothelioma of the peritoneum presenting as an inflammatory lesion : a report of four cases. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(2):248-253.
(22) Patel NP, Taylor CA, Levine EA, Trupiano JK, Geisinger KR. Cytomorphologic features of primary peritoneal mesothelioma in effusion, washing, and fine-needle aspiration biopsy specimens : examination of 49 cases at one institution, including post-intraperitoneal hyperthermic chemotherapy findings. Am J Clin Pathol 2007 ; 128(3):414-422.
(23) Kleinberg L, Holth A, Fridman E, Schwartz I, Shih I, Davidson B. The diagnostic role of claudins in serous effusions. Am J Clin Pathol 2007 ; 127(6):928-937.(24) Hammar SP, Bockus DE, Remington FL, Rohrbach KA. Mucin-positive epithelial mesotheliomas : a histochemical, immunohistochemical, and ultrastructural comparison with mucin-producing pulmonary adenocarcinomas. Ultrastruct Pathol 1996 ; 20(4):293-325.
(25) MacDougall DB, Wang SE, Zidar BL. Mucin-positive epithelial mesothelioma. Arch Pathol Lab Med 1992 ; 116(8):874-880.
(26) Friedman HD, Litovsky SH, Abraham JL. Mucin-positive epithelial mesothelioma and pseudomesotheliomatous adenocarcinoma. Arch Pathol Lab Med 1993 ; 117(10):967.
(27) Koss M, Travis W, Moran C, Hochholzer L. Pseudomesotheliomatous adenocarcinoma : a reappraisal. Semin Diagn Pathol 1992 ; 9(2):117-123.
(28) Zhang PJ, LiVolsi VA, Brooks JJ. Malignant epithelioid vascular tumors of the pleura : report of a series and literature review. Hum Pathol 2000 ; 31(1):29-34.
(29) Lin BT, Colby T, Gown AM, Hammar SP, Mertens RB, Churg A et al. Malignant vascular tumors of the serous membranes mimicking mesothelioma. A report of 14 cases. Am J Surg Pathol 1996 ; 20(12):1431-1439.
(30) Churg A, Colby TV, Cagle P, Corson J, Gibbs AR, Gilks B et al. The separation of benign and malignant mesothelial proliferations. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(9):1183-1200.
(31) Henderson DW, Shilkin KB, Whitaker D. Reactive mesothelial hyperplasia vs mesothelioma, including mesothelioma in situ : a brief review. Am J Clin Pathol 1998 ; 110(3):397-404.
(32) Ordonez NG, Ro JY, Ayala AG. Lesions described as nodular mesothelial hyperplasia are primarily composed of histiocytes. Am J Surg Pathol 1998 ; 22(3):285-292.
(33) Ordonez NG. Mesothelioma with rhabdoid features : an ultrastructural and immunohistochemical study of 10 cases. Mod Pathol 2006 ; 19(3):373-383.
(34) Galateau-Salle F, Attanoos R, Gibbs AR, Burke L, Astoul P, Rolland P et al. Lymphohistiocytoid variant of malignant mesothelioma of the pleura : a series of 22 cases. Am J Surg Pathol 2007 ; 31(5):711-716.
(35) Mayall FG, Gibbs AR. The histology and immunohistochemistry of small cell mesothelioma. Histopathology 1992 ; 20(1):47-51.
(36) Parkash V, Gerald WL, Parma A, Miettinen M, Rosai J. Desmoplastic small round cell tumor of the pleura. Am J Surg Pathol 1995 ; 19(6):659-665.
(37) ;Gaertner E, Zeren EH, Fleming MV, Colby TV, Travis WD. Biphasic synovial sarcomas arising in the pleural cavity. A clinicopathologic study of five cases. Am J Surg Pathol 1996 ; 20(1):36-45.
(38) Weinbreck N, Vignaud JM, Begueret H, Burke L, Benhattar J, Guillou L et al. SYT-SSX fusion is absent in sarcomatoid mesothelioma allowing its distinction from synovial sarcoma of the pleura. Mod Pathol 2007 ; 20(6):617-621.
(39) Essary LR, Vargas SO, Fletcher CD. Primary pleuropulmonary synovial sarcoma : reappraisal of a recently described anatomic subset. Cancer 2002 ; 94(2):459-469.
(40) Begueret H, Galateau-Salle F, Guillou L, Chetaille B, Brambilla E, Vignaud JM et al. Primary intrathoracic synovial sarcoma : a clinicopathologic study of 40 t(X ;18)-positive cases from the French Sarcoma Group and the Mesopath Group. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(3):339-346.
(41) Suster S, Moran CA. Primary synovial sarcomas of the mediastinum : a clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of 15 cases. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(5):569-578.
(42) Aubry MC, Bridge JA, Wickert R, Tazelaar HD. Primary monophasic synovial sarcoma of the pleura : five cases confirmed by the presence of SYT-SSX fusion transcript. Am J Surg Pathol 2001 ; 25(6):776-781.
(43) Gaertner E, Zeren EH, Fleming MV, Colby TV, Travis WD. Biphasic synovial sarcomas arising in the pleural cavity. A clinicopathologic study of five cases. Am J Surg Pathol 1996 ; 20(1):36-45.
(44) Goetz SP, Robinson RA, Landas SK. Extraskeletal myxoid chondrosarcoma of the pleura. Report of a case clinically simulating mesothelioma. Am J Clin Pathol 1992 ; 97(4):498-502.
(45) Andrion A, Mazzucco G, Bernardi P, Mollo F. Sarcomatous tumor of the chest wall with osteochondroid differentiation. Evidence of mesothelial origin. Am J Surg Pathol 1989 ; 13(8):707-712.
(46) Yousem SA, Hochholzer L. Malignant mesotheliomas with osseous and cartilaginous differentiation. Arch Pathol Lab Med 1987 ; 111(1):62-66.
(47) Carter D, Otis CN. Three types of spindle cell tumors of the pleura. Fibroma, sarcoma, and sarcomatoid mesothelioma. Am J Surg Pathol 1988 ; 12(10):747-753.
(48) Colby TV. The diagnosis of desmoplastic malignant mesothelioma. Am J Clin Pathol 1998 ; 110(2):135-136.
(49) Flint A, Weiss SW. CD-34 and keratin expression distinguishes solitary fibrous tumor (fibrous mesothelioma) of pleura from desmoplastic mesothelioma. Hum Pathol 1995 ; 26(4):428-431.
(50) Wilson GE, Hasleton PS, Chatterjee AK. Desmoplastic malignant mesothelioma : a review of 17 cases. J Clin Pathol 1992 ; 45(4):295-298.
(51) Crotty TB, Colby TV, Gay PC, Pisani RJ. Desmoplastic malignant mesothelioma masquerading as sclerosing mediastinitis : a diagnostic dilemma. Hum Pathol 1992 ; 23(1):79-82.
(52) Mangano WE, Cagle PT, Churg A, Vollmer RT, Roggli VL. The diagnosis of desmoplastic malignant mesothelioma and its distinction from fibrous pleurisy : a histologic and immunohistochemical analysis of 31 cases including p53 immunostaining. Am J Clin Pathol 1998 ; 110(2):191-199.
(53) Goldblum J, Hart WR. Localized and diffuse mesotheliomas of the genital tract and peritoneum in women. A clinicopathologic study of nineteen true mesothelial neoplasms, other than adenomatoid tumors, multicystic mesotheliomas, and localized fibrous tumors. Am J Surg Pathol 1995 ; 19(10):1124-1137.
(54) Butnor KJ, Sporn TA, Hammar SP, Roggli VL. Well-differentiated papillary mesothelioma. Am J Surg Pathol 2001 ; 25(10):1304-1309.
(55) Daya D, McCaughey WT. Well-differentiated papillary mesothelioma of the peritoneum. A clinicopathologic study of 22 cases. Cancer 1990 ; 65(2):292-296.
(56) Galateau-Salle F, Vignaud JM, Burke L, Gibbs A, Brambilla E, Attanoos R et al. Well-differentiated papillary mesothelioma of the pleura : a series of 24 cases. Am J Surg Pathol 2004 ; 28(4):534-540.
(57) Weiss SW, Tavassoli FA. Multicystic mesothelioma. An analysis of pathologic findings and biologic behavior in 37 cases. Am J Surg Pathol 1988 ; 12(10):737-746.
(58) Clement PB. Reactive tumor-like lesions of the peritoneum. Am J Clin Pathol 1995 ; 103(6):673-676.
(59) McFadden DE, Clement PB. Peritoneal inclusion cysts with mural mesothelial proliferation. A clinicopathological analysis of six cases. Am J Surg Pathol 1986 ; 10(12):844-854.
(60) Sawh RN, Malpica A, Deavers MT, Liu J, Silva EG. Benign cystic mesothelioma of the peritoneum : A clinicopathologic study of 17 cases and immunohistochemical analysis of estrogen and progesterone receptor status. Hum Pathol 2003 ; 34(4):369-374.
(61) Nascimento AG, Keeney GL, Fletcher CD. Deciduoid peritoneal mesothelioma. An unusual phenotype affecting young females. Am J Surg Pathol 1994 ; 18(5):439-445.
(62) Ordonez NG. Epithelial mesothelioma with deciduoid features : report of four cases. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(6):816-823.
(63) Shanks JH, Harris M, Banerjee SS, Eyden BP, Joglekar VM, Nicol A et al. Mesotheliomas with deciduoid morphology : a morphologic spectrum and a variant not confined to young females. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(2):285-294.
(64) Davidson B, Nielsen S, Christensen J, Asschenfeldt P, Berner A, Risberg B et al. The role of desmin and N-cadherin in effusion cytology : a comparative study using established markers of mesothelial and epithelial cells. Am J Surg Pathol 2001 ; 25(11):1405-1412.
(65) Cury PM, Butcher DN, Fisher C, Corrin B, Nicholson AG. Value of the mesothelium-associated antibodies thrombomodulin, cytokeratin 5/6, calretinin, and CD44H in distinguishing epithelioid pleural mesothelioma from adenocarcinoma metastatic to the pleura. Mod Pathol 2000 ; 13(2):107-112.
(66) Brown RW, Clark GM, Tandon AK, Allred DC. Multiple-marker immunohistochemical phenotypes distinguishing malignant pleural mesothelioma from pulmonary adenocarcinoma. Hum Pathol 1993 ; 24(4):347-354.
(67) Doglioni C, Tos AP, Laurino L, Iuzzolino P, Chiarelli C, Celio MR et al. Calretinin : a novel immunocytochemical marker for mesothelioma. Am J Surg Pathol 1996 ; 20(9):1037-1046.
(68) Riera JR, Astengo-Osuna C, Longmate JA, Battifora H. The immunohistochemical diagnostic panel for epithelial mesothelioma : a reevaluation after heat-induced epitope retrieval. Am J Surg Pathol 1997 ; 21(12):1409-1419.
(69) Sheibani K, Esteban JM, Bailey A, Battifora H, Weiss LM. Immunopathologic and molecular studies as an aid to the diagnosis of malignant mesothelioma. Hum Pathol 1992 ; 23(2):107-116.
(70) Ordonez NG. The immunohistochemical diagnosis of epithelial mesothelioma. Hum Pathol 1999 ; 30(3):313-323.
(71) Ordonez NG. Value of cytokeratin 5/6 immunostaining in distinguishing epithelial mesothelioma of the pleura from lung adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 1998 ; 22(10):1215-1221.
(72) Ordonez NG. Role of immunohistochemistry in distinguishing epithelial peritoneal mesotheliomas from peritoneal and ovarian serous carcinomas. Am J Surg Pathol 1998 ; 22(10):1203-1214.
(73) Davidson B, Risberg B, Kristensen G, Kvalheim G, Emilsen E, Bjamer A et al. Detection of cancer cells in effusions from patients diagnosed with gynaecological malignancies. Evaluation of five epithelial markers. Virchows Arch 1999 ; 435(1):43-49.
(74) Sheibani K, Shin SS, Kezirian J, Weiss LM. Ber-EP4 antibody as a discriminant in the differential diagnosis of malignant mesothelioma versus adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 1991 ; 15(8):779-784.
(75) Gaffey MJ, Mills SE, Swanson PE, Zarbo RJ, Shah AR, Wick MR. Immunoreactivity for BER-EP4 in adenocarcinomas, adenomatoid tumors, and malignant mesotheliomas. Am J Surg Pathol 1992 ; 16(6):593-599.
(76) Ordonez NG. Value of thyroid transcription factor-1, E-cadherin, BG8, WT1, and CD44S immunostaining in distinguishing epithelial pleural mesothelioma from pulmonary and nonpulmonary adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(4):598-606.
(77) Ordonez NG. The immunohistochemical diagnosis of mesothelioma : a comparative study of epithelioid mesothelioma and lung adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(8):1031-1051.
(78) Barnetson RJ, Burnett RA, Downie I, Harper CM, Roberts F. Immunohistochemical analysis of peritoneal mesothelioma and primary and secondary serous carcinoma of the peritoneum : antibodies to estrogen and progesterone receptors are useful. Am J Clin Pathol 2006 ; 125(1):67-76.
(79) Hurlimann J. Desmin and neural marker expression in mesothelial cells and mesotheliomas. Hum Pathol 1994 ; 25(8):753-757.
(80) Kung IT, Thallas V, Spencer EJ, Wilson SM. Expression of muscle actins in diffuse mesotheliomas. Hum Pathol 1995 ; 26(5):565-570.
(81) Azumi N, Underhill CB, Kagan E, Sheibani K. A novel biotinylated probe specific for hyaluronate. Its diagnostic value in diffuse malignant mesothelioma. Am J Surg Pathol 1992 ; 16(2):116-121.
(82) Foster MR, Johnson JE, Olson SJ, Allred DC. Immunohistochemical analysis of nuclear versus cytoplasmic staining of WT1 in malignant mesotheliomas and primary pulmonary adenocarcinomas. Arch Pathol Lab Med 2001 ; 125(10):1316-1320.
(83) Miettinen M, Sarlomo-Rikala M. Expression of calretinin, thrombomodulin, keratin 5, and mesothelin in lung carcinomas of different types : an immunohistochemical analysis of 596 tumors in comparison with epithelioid mesotheliomas of the pleura. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(2):150-158.
(84) Kumaki F, Kawai T, Churg A, Galateau-Salle FB, Hasleton P, Henderson D et al. Expression of Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) in Malignant Mesotheliomas. Am J Surg Pathol 2002 ; 26(3):365-370.



Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.