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Lymphangioléiomyomatose


  La Lymphangioléiomyomatose (LAM)->http://www.uscap.org/site~/93rd/specpulmh1.htm] (1-6) Semin Diagn Pathol. 1998 Feb ;15(1):21-40, Arch Pathol Lab Med. 2010 Dec ;134(12):1823-8  : Pathologie rare (< 1% des pathologies interstitielles, prévalence de 1 à 2,6 10-6), quasi-exclusivement féminine (sur 1400 cas, 4 cas masculins dont 3 avec sclérose tubéreuse Semin Diagn Pathol. 1998 Feb ;15(1):21-40 ), se voit surtout en période d’activité sexuelle et rarement après la ménopause, sauf THS. La plupart (85%) ne présente pas de sclérose tubéreuse (TSC) (avec la réalisation systématique de scanner de dépistage chez les femmes adultes porteuses de TSC, 25 à 40% de celles-ci présentent une LAM asymptomatique Semin Diagn Pathol. 1998 Feb ;15(1):21-40), une TSC se voit dans 15% des LAM). Il existe une dépendance hormonale nette qui est exacerbée durant la grossesse, les règles ou une oestrogénothérapie. L’âge moyen est de 33 ans. Association avec angiomyolipome rénal dans la moitié des cas, se voit dans un contexte de sclérose tubéreuse (entre 0,1 et 2,3% feront une LAM). Une étude systématique de pièces d’hystérectomies de 10 patientes avec lymphangioléiomyomatose vs 10 témoins montre la présence dans 90% des cas de LAM utérin (vs 0% chez les témoins). Dans tous les cas lésions dans les ganglions rétropéritonéaux / pelviens sous forme de petits amas cellulaires, entourés d’une couche monostratifiée de cellules endothéliales VEGFR3 + Am J Surg Pathol. 2011 Dec ;35(12):1776-85

Clinique   : Le signe d’appel le plus fréquent est la dyspnée d’effort (68 %) +/- toux (27 %) / hémoptysies (27 %). Aggravation lors de grossesse / menstruation, amélioré en post-ménopause. L’évolution se fait ensuite lentement vers l’insuffisance respiratoire, avec cœur pulmonaire chronique. L’évolution est également fréquemment émaillée par la survenue de pneumothorax volontiers récidivants et bilatéraux qui peuvent être révélateurs jusque dans 37% des cas. Dyspnée d’apparition progressive, obstructive ou mixte, pneumothorax (2/3 des cas) répétés, chyloptysie, épanchements chyleux (1/3 des cas) (parfois de type chylothorax, ascite voire chylurie ou chylopéricarde), une hémorragie pulmonaire, toux et douleurs thoraciques, rarement : pneumopéritoine, abdomen aigu et lymphoedème.

La lymphangioléiomyomatose atteint le poumon, les ganglions médiastinaux et périaortiques ainsi que les lymphatiques périaortiques et le canal thoracique avec blocage du drainage lymphatique et hémo-, pneumo- ou chylothorax. Il existe une association à des lymphangiomyomes et angiomyolipomes rénaux (jusqu’à 60 % de cas).

Physiopathologie : la prolifération musculaire lisse obstrue les bronchioles, avec piégeage d’air, formation de bulles, et de pneumothorax. L’obstruction lymphatique aboutit à un chylothorax et ascite chyleuse. L’obstruction des veinules aboutit à une hémosidérose et hémoptysie. L’activité protéolytique excessive due à un déséquilibre élastase/alpha1-antitrypsine ou des métalloprotéases et leurs inhibiteurs.

Radiologie   : poumon clair de type emphysème avec infiltrat interstitiel réticulaire ou réticulonodulaire (80 %), des kystes bien délimités, voire images en rayon de miel, pneumothorax (30-40%), épanchement pleural (10-20%). Aspect normal dans 20% des cas. Lignes B de Kerley B dues à un œdème interstitiel par obstruction lymphatique. Au scanner multiples kystes de 0,2 à 5 cm distribués diffusément dans le poumon, de façon symétrique. C’est une des rares pathologies interstitielles avec volume pulmonaire conservé ou augmenté (avec la mucoviscidose, sarcoïdose, granulomatose à cellules de Langerhans, alvéolite allergique extrinsèque).

Les épreuves fonctionnelles respiratoires évaluent la gravité de l’atteinte pulmonaire avec syndrome obstructif, hypoxie de repos, le transfert du CO peut être réduit.

Macroscopie    : Epaississement délicat uniforme ou chapelet de nodules dans les septa interalvéolaires, sinon aspect d’emphysème au début. Plus tard, l’aspect est multikystique, de grands espaces kystiques, avec un aspect en nid d’abeille et des parois de kyste avec des épaississements focaux fusiformes. Images macroscopiques

Histologie   : Au stade précoce le diagnostic est difficile, confusion avec emphysème ou parenchyme normal. Infiltrat sous forme de petits nids ou amas aux bords des kystes ou lymphatiques. Prolifération interstitielle diffuse de cellules immatures dans tout le poumon (multifocale), avec des cellules fusiformes ou polygonales, dodues, à cytoplasme pâle ou éosinophile, agencées au hasard. Actine musculaire lisse +, HMB45 +. L’origine est supposée à partir des cellules PEC (impliquée dans les tumeurs à cellules claires, angiomyolipome et lymphangioléiomyomatose), les noyaux sont ovales, nucléolés. Ces cellules infiltrent les parois alvéolaires qui sont épaissies, parfois de façon nodulaire ou les parois des bronchioles, le tissu interstitiel conjonctif est anormal. On peut scorer l’atteinte du parenchyme par les kystes ou la prolifération avec cutoffs à 25 et 50 % du parenchyme (5).

En fin d’évolution, le poumon est en rayon de miel car il existe de nombreux kystes dont la rupture est responsable des épisodes de pneumothorax. L’atteinte des parois vasculaires s’accompagne d’une pathologie veino-occlusive entraînant des hémorragiques et ou des hémoptysies. L’atteinte des lymphatiques y compris dans les ganglions est responsable du chylothorax voire de la chyloptysie, l’ascite chyleuse ou de chylurie.

Dans la sclérose tubéreuse, 26% présentent une LAM (4), un aspect particulier est la présence d’hyperplasie pneumocytaire micronodulaire multifocale (7 ;8), qui peut se voir dans d’autres contextes, petites zones mal limitées de quelques mm, d‘épaississement interstitiel, les parois alvéolaires fibreuses sont bordées de pneumocytes type 2 hyperplasiques. Aspect exceptionnel d’angiomyolipome (1). Images  : #1, fig 4 = HMB45, #0, #1, #2, #3, #4, #5, #6

Immunohistochimie  : HMB 45 + (84%) MiTF + 16%, MelanA + (9 ;10) + marqueurs musculaires (actine et desmine), RE / RP + dans la moitié des formes épithélioïdes, RP > à RE (Virchows Arch 2014 ;464:495) mais pas en cas d’hormonothérapie ou tamoxifène. Parfois CD1a et cathepsine K + .

Génétique   : possibilité de mutations germinales de TSC1 et TSC2 (formes plus sévères), avec activation de la voie de transmission du complexe mTOR 1 (J Clin Invest 2012 ;122:3807). Bien que la sclérose tubéreuse affecte les deux sexes et soit de transmission autosomique dominante et que la lymphangioléiomyomatose soit limitée au femmes en activité sexuelle, il semble que celle-ci soit une forme fruste de sclérose tubéreuse. Les gènes de la sclérose tubéreuse sont sur les chromosomes 9 et 16, ils sont de haute pénétrance mais d’expression variable. L’association angiomyolipome rénal et lymphangioléiomyomatose suffit à porter le diagnostic de sclérose tubéreuse en l’absence de signe cutané et cérébraux. . Dans la forme sporadique 2 mutations acquises (surtout de TSC2), si TSC associée une mutation germinale et une acquise (surtout de TSC2).

Diagnostic Différentiel :

- Micronodules méningothéliaux, peuvent être disséminés, bilatéraux avec pathologie pulmonaire restrictive et signes radiologiques (infiltrats réticulonodulaires diffus), mais petits amas de cellules épithélioïdes à noyaux ronds / ovales sans atypies, cytoplasme éosinophile abondant, positivité de : EMA, vimentine, CD56, RP, négativité de : CK, actine lisse, S100, CD34, chromogranine, synaptophysine, HMB-45.

-  Alvéolite fibrosante cryptogénique avec hyperplasie réactionnelle du muscle lisse, bronchiolaire et vasculaire mais le muscle lisse est mature dans ce cas.

-  Léiomyomes métastatiques mais les nodules sont bien limités et souvent supérieurs à 2 cm avec du muscle lisse mature (voir utérus), pas de marqueur mélanique.

Lymphangiomatose, la lésion est beaucoup plus vasculaire, pathologie infantile, dans la forme diffuse possibilité d’infiltrat interstitiel et d’épanchements. Espaces vasculaires le long des lymphatiques, plèvre et médiastin avec moins de cellules musculaires lisses sans extension aux alvéoles ni kystes ni HMB45 +.

-  Granulomatose à cellules de Langerhans : prédilection des nodules dans les kystes de zones moyennes et supérieures, présence de cellules de Langerhans (positivité de for CD1a, S100, langérine) et de PNE.

-  Fibrose interstitielle (l’épaississement est plus linéaire, prolifération de fibroblastes)

-  Emphysème pas d’infiltrat de LAM, espaces kystiques moins réguliers et moins bien limités

Pronostic  : mauvais, Survie à 5-, 10-, 15 ans de 91%, 79%, 71%, respectivement, décès par insuffisance respiratoire après 4 à 10 ans d’évolution avec un poumon d’aspect kystique, c’est la 3ème cause de décès dans la sclérose tubéreuse après la pathologie rénale et cérébrale. Certaines survies longues ont été rapportées, certains auteurs ne rapportant plus de décès après 5 ans d’évolution. Il existe une corrélation entre l’extension de la pathologie et le pronostic, ainsi si plus de 50% de parenchyme pulmonaire atteint le pronostic est significativement plus mauvais que dans les formes avec moins de 25% de tissu atteint (5) OS à 10 ans qui passe de 100% à 47%.

Le traitement se fait par ovariectomie, médroxiprogestérone, Tamoxifène ou analogues de LHRH, le seul traitement curateur est la transplantation pulmonaire. Il faut éviter toute grossesse ou hormonothérapie oestrogénique, ainsi que l’hypoxie. Traitement des pneumothorax par draînage, des épanchements chyleux par régimes pauvres en graisse avec des triglycérides à chaînes moyennes. Possibilité de récidive sur la greffe pulmonaire ( Hum Pathol 2003 ;34:95). Les inhibiteurs de mTOR (sirolimus, everolimus) pourraient stabiliser la fonction pulmonaire dans un sous groupe de patients (N Engl J Med 2011 ;364:1595)

http://www.emedicine.com/med/topic1348.htm

http://www.emedicine.com/radio/topic415.htm

http://www.pathologyoutlines.com/topic/lungtumorlymphangioleiomyomatosis.html

 

 

 

Reference List

 

 (1) Travis WD, Colby TV, Koss MN, Rosado-de-Christenson ML, Müller NL, King TE, Jr. Non-neoplastic disorders of the lower respiratory tract. First series ed. American registry of pathology, Armed forces institute of pathology, 2002.

 (2) Colby TV, Koss MN, Travis WD. Tumors of the lower respiratory tract. third series ed. Washington : Armed forces institute of pathology, 1995.

 (3) Bonetti F, Chiodera PL, Pea M, Martignoni G, Bosi F, Zamboni G et al. Transbronchial biopsy in lymphangiomyomatosis of the lung. HMB45 for diagnosis. Am J Surg Pathol 1993 ; 17(11):1092-1102.

 (4) Costello LC, Hartman TE, Ryu JH. High frequency of pulmonary lymphangioleiomyomatosis in women with tuberous sclerosis complex. Mayo Clin Proc 2000 ; 75(6):591-594.

 (5) Matsui K, Beasley MB, Nelson WK, Barnes PM, Bechtle J, Falk R et al. Prognostic significance of pulmonary lymphangioleiomyomatosis histologic score. Am J Surg Pathol 2001 ; 25(4):479-484.

 (6) Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. Pathology and genetics of Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon : IARC Press, 2004.

 (7) Guinee D, Singh R, Azumi N, Singh G, Przygodzki RM, Travis W et al. Multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia : a distinctive pulmonary manifestation of tuberous sclerosis. Mod Pathol 1995 ; 8(9):902-906.

 (8) Muir TE, Leslie KO, Popper H, Kitaichi M, Gagne E, Emelin JK et al. Micronodular pneumocyte hyperplasia. Am J Surg Pathol 1998 ; 22(4):465-472.

 (9) Miettinen M, Fernandez M, Franssila K, Gatalica Z, Lasota J, Sarlomo-Rikala M. Microphthalmia transcription factor in the immunohistochemical diagnosis of metastatic melanoma : comparison with four other melanoma markers. Am J Surg Pathol 2001 ; 25(2):205-211.

 (10) Busam KJ, Jungbluth AA. Melan-A, a new melanocytic differentiation marker. Adv Anat Pathol 1999 ; 6(1):12-18.

 

 



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