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Carcinoïde (tumeur neuroendocrine)


Tumeurs neuroendocrines thymiques (28) : Tumeurs rares représentant environ 2 à 5% de l’incidence des thymomes, avec une grande majorité de carcinoïdes thymiques atypiques.
Prédilection masculine avec un sex ratio de 3/1, à l’exception des carcinomes à petites cellules (âge moyen de 43 ans).
Clinique  : asymptomatique ou signes de compression médiastinale (toux, douleurs thoraciques, syndrome cave supérieur). Ils sont fréquemment associés à des syndromes paranéoplasiques tels qu’un syndrome de poly-endocrinopathie multiple de type MEN1 ou MEN2 (30 %), une hyperparathyroïdie, une sécrétion inappropriée d’ADH ou d’ACTH (38 %), un syndrome de Lambert-Eaton ou encore une hypertrophie ostéoarthopatique, voire Cushing. Néanmoins, un syndrome carcinoïde complet ne semble pas avoir déjà été rapporté en relation avec un carcinoïde thymique.
Macroscopie : quelque soit leur grade, elles se ressemblent et forment des masses tumorales non encapsulées de grande taille (8-10 cm), à tranche de section gris- blanc, ferme mais non lobulée. Nécrose et hémorragie sont présentes dans 70 % des cas et des calcifications dans 30 %.
La nouvelle classification de l’OMS 2004, a calqué la classification des carcinomes NE du thymus sur celle des tumeurs neuroendocrines pulmonaires en distinguant les carcinoïdes typiques et atypiques, les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules et ceux à petites cellules. Comme leurs homologues pulmonaires, les critères histologiques discriminants sont un index mitotique inférieur à 2 mitoses/10 champs et l’absence de nécrose pour les carcinoïdes typiques, un index mitotique compris entre 2 et 10 et/ou la présence de nécrose punctiforme pour le diagnostic de carcinoïde atypique, un index mitotique de plus de 10 mitoses/10 champs et des cellules tumorales dont la taille excède 3 lymphocytes (soit 20 microns) pour le diagnostic de carcinome neuroendocrine à grandes cellules, tandis que les cellules tumorales sont inférieures à trois lymphocytes dans le carcinomes à petites cellules.
Carcinoïde : Moyenne de 48 ans, H/F = 4/1, 20% sur MEN I ou II, un tiers avec Cushing paranéoplasique (Ann Thorac Surg 2002 ;73:675), SIADH, Lambert-Eaton, rare hyperparathyroïdie, très rare syndrome carcinoïde. Comportement similaire aux autres sites, peut récidiver après 10 ans. Facteurs de mauvais pronostic (Korean J Pathol 2012 ;46:221) : Cushing, MEN syndromes. Les carcinoïdes thymiques sont positifs à : CK, chromogranine A (92%) et synaptophysine (88%), TTF1 (17%), négativité de : GATA-3, napsine A Hum Pathol. 2014 Dec ;45(12):2463-70 Traitement : chirurgie complète + RTE (Interact Cardiovasc Thorac Surg 2010 ;11:732), radio/chimio inefficaces
Diagnostic différentiel : Paragangliome : nids entassés, S100+, CK-, carcinome parathyroïdien : PAS+ diastase sensible, PTH+, Thymome : carcinoïde souvent confondu avec un thymome (Arch Pathol Lab Med 2006 ;130:1612)
 
Carcinoïde thymique atypique ( voir thymus)(1 ;2 ;49 ;51 ;66)(28) : La grande majorité des carcinoïdes thymiques sont atypiques (moyenne d’âge 48 à 55 ans, H/F équilibré). Souvent asymptomatique ou avec des signes non spécifiques à l’effet de masse au niveau du médiastin avec douleurs, dyspnée, dysphagie, syndrome veine cave supérieure. L’on ne note quasiment jamais de syndrome carcinoïde (<1%) même en présence de métastase systémique, 17 à 30% des cas adultes et > 50% des cas infantiles présentent un syndrome de Cushing par sécrétion d’ACTH (près de 10% de tous les syndromes d’ACTH ectopique). Fréquence d’hyperpigmentation cutanée par sécrétion de MSH, rarement acromégalie ou syndrome de Schwartz-Barter, possibilité d’hypercalcémie dans le cadre d’une MEN1.
Les cas asymptomatiques sont détectés à la radio du thorax du fait d’une volumineuse masse radio-opaque non kystique, avec parfois de fines calcifications. Les formes associées à un syndrome de Cushing sont plus petites, le plus souvent non vues à la radio du thorax et nécessitent fréquemment la réalisation d’un scanner. Ces formes sont fréquemment accompagnées de métastases osseuses.
Macroscopie : La plupart sont non encapsulés avec ou sans adhérences aux structures de voisinage ; leur surface externe présente souvent une lobulation similaire à celle des thymomes. D’autres sont manifestement invasifs et non extirpables.
A la coupe, la tumeur est de couleur grisâtre ou jaunâtre, mais contrairement aux thymomes, on ne note pas de travées fibreuses et de structures kystiques. En revanche, les foyers de nécrose ou hémorragie y sont très fréquents, de petite taille, assez caractéristiques et parfois calcifiés, voire ïlots durs osseux.
Histologie : la tumeur est composée de cellules petites ou intermédiaires arrondies, ovoïdes, polygonales ou cylindriques avec un noyau assez régulier central de 10 à 12 µ, à chromatine plus grossière que dans les thymomes avec une membrane nucléaire fine, absence de nucléole. Les limites cellulaires sont plus nettes et le cytoplasme finement granuleux peu à modérément abondant. Les cellules s’agencent en travées, cordons, nids solides anastomosés et en rosettes centrées par une petite lumière ne comportant pas de mucosécrétion. Possibilité de nappes denses faites de cellules étroitement jointives disposées autour de vaisseaux sinusoïdes à parois fines. Le stroma est peu abondant, délicatement vasculaire, les mitoses sont en nombre variable de 2 à 23 pour 1,7 mm2. Si présence entre 2 et 10 mitoses/2mm² et de nécrose de coagulation (qui peut être punctiforme) cela correspond à priori à une forme atypique du carcinoïde. Ceux-ci montrent également un certain pléomorphisme nucléaire avec de rares cellules anaplasiques, un aspect focal diffus de type lymphoépithéliome. Images histologiques : #0, #1, #2, #3
Les variants les plus fréquemment observés au niveau du thymus sont les carcinoïdes à cellules fusiformes, les carcinoïdes sécrétant de la neuromélanine, plus souvent associés à un syndrome de Cushing, et les carcinoïdes à stroma amyloïde

Des formes rares ont été décrites avec stroma scléreux dense pouvant donner un aspect en file indienne, avec aspect cribriforme ou avec présence de lipofuchsine (pigment PAS+ brun gris), ainsi que des formes très vascularisées pouvant ressembler à une tumeur vasculaire ou des formes mucineuses. A été décrit une forme oncocytaire à cytoplasme éosinophile, granulaire, abondant (51), ainsi qu’une forme pseudosarcomateuse d’évolution agressive.
Plus rarement, la tumeur peut présenter des aspects tout à fait atypiques avec présence de cellules fusiformes en faisceaux, qui peuvent poser le problème diagnostique avec des thymomes (absence de lymphocyte) ou la présence de petites cellules à noyaux en " grain d’avoine " pouvant faire évoquer un carcinome à petites cellules de type anaplasique du poumon. Ont été décrits des formes avec amyloïde et calcitonine ressemblant à un médullaire de la thyroïde (67)
En histochimie, réaction argentaffine négative, réaction argyrophile positive de façon variable. Rarement, des mélanocytes ont été décrits.
Microscopie électronique.
Elle est particulièrement indiquée en cas de difficultés diagnostiques en microscopie optique, puisqu’elle montre toujours la présence de granules neurosécrétoires ou de corps denses et l’absence de tonofilaments et de desmosomes, éliminant le diagnostic de thymome.
Immunohistochimie : Cytokératine+, NSE+, NCAM+, chromoA+, synaptophysine+, PS100+ dans les cellules sustentaculaires, positivité possible de diverses hormones (sérotonine, ACTH, calcitonine, neurotensine, cholecystokinine),
TTF1 -, actine -, PLAP -, CLA -, EMA +, CD57/Leu7+, ACE variable
Diagnostic positif.
Les arguments morphologiques qui permettent d’évoquer le diagnostic sont :
L’absence de lymphocytes, l’absence d’espaces clairs périvasculaires, les nombreux foyers de nécrose, l’absence de corpuscules de Hassal abortifs, l’absence de différenciation médullaire en périphérie des plages tumorales ou de rosettes, la mise en évidence, dans 50% des cas, de cellules argyrophiles.
Carcinoïdes thymiques et associations.
Certains carcinoïdes thymiques ont été décrits dans le cadre d’adénomatoses polyendocriniennes (quasi exclusivement des hommes), le plus souvent MEN1 (environ 25% des carcinoïdes thymiques, pas de syndrome endocrine, invasion locale fréquente avec récidives voire métastases) plus rarement MEN2 ou associés à d’autres carcinoïdes, en particulier pulmonaire et iléal (T endocrine du pancréas). Possibilité de syndrome paranéoplasique tel qu’un Cushing par production d’ACTH (1/3 des carcinoïdes thymiques sont associés à un syndrome de Cushing et dans certains cas, on a pu mettre en évidence la présence d’une sécrétion d’ACTH à partir du tissu tumoral frais). Ces cas de carcinoïdes sécrétants sont de mauvais pronostic, la majorité sont malins et donnent des métastases. Les autres carcinoïdes ne sont pas sécrétants et semblent de meilleur pronostic.
Pronostic : 70% environ de survie à 5 ans quand non sécrétant, 35% à 5 ans quand associé à un Cushing ou à une MEN. Une étude de 2001 montre une survie à 5 et 10 ans de respectivement 84 et 75 % pour les carcinoïdes atypiques d’origine thymique versus seulement 56 et 35 % pour ceux d’origine pulmonaire. La moitié environ des carcinoïdes atypiques thymiques présentent cependant au moment du diagnostic des métastases ganglionnaires et un envahissement des organes de voisinage et 30 à 50 % des cas dans des métastases viscérales(71).
L’hypothèse APUD des années 60-70 n’a plus cours de nos jours, les cellules neuroendocrines du tractus aéro-digestif ne proviennent pas de crête neurale mais de cellules épithéliales primitives, il en est de même pour le thymus.
(1) Shimosato Y, Mukai K. Tumors of the mediastinum. Third series ed. Washington : Armed Forces institute of pathology, 1997.

(2) Rosai J. Ackerman’s surgical pathology. 8th ed. St Louis : Mosby, 1996.

(28) Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. Pathology and genetics of Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon : IARC Press, 2004.
(49) Moran CA, Suster S. Angiomatoid neuroendocrine carcinoma of the thymus : report of a distinctive morphological variant of neuroendocrine tumor of the thymus resembling a vascular neoplasm. Hum Pathol 1999 ; 30(6):635-639.

(51) Moran CA, Suster S. Primary neuroendocrine carcinoma (thymic carcinoid) of the thymus with prominent oncocytic features : a clinicopathologic study of 22 cases. Mod Pathol 2000 ; 13(5):489-494.

(66) DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and genetics of Tumours of endocrine organs. Lyon : IARC Press, 2004.
Généralités
Generalites : La majorité des carcinoïdes du grêle survient chez l’adulte avec cependant quelques cas décrits chez l’enfant, dans l’ordre décroissant, la localisation se fait dans l’iléon y compris le diverticule de Meckel, le jéjunum et le duodénum distal. Quelques cas décrits dans le contexte d’une maladie coeliaque, d’une duplication entérique ou d’une maladie de Von Recklinghausen (48) ou d’une MEN 1 (49).
Selon les séries les plus importantes de la littérature, la fréquence des tumeurs carcinoïdes se répartit ainsi, en fonction de leur siège (1-3) :
1) tractus digestif : 66 à 87% (dont appendice 18% à 50%, iléon 30 à 42% (30% des tumeurs du grêle sont des carcinoïdes) ; rectum 10-20%, colon 1,5-9 (moyenne 4)%, estomac 4-9%, oesophage <1%), 0,5% dans la vésicule biliaire 0,8% dans le pancréas
2) bronches : 11 à 32%
3) ovaires, thymus : < 1%
Sex ratio équilibré, pic entre 60 et 80 ans. Les formes caecales et pancréatiques sont à un stade souvent évolué, les formes rectales (82%), gastriques (67,5%) et bronchiques (64,5%) sont peu évoluées, les formes rectales, appendiculaires et bronchiques ont le meilleur pronostic (2).
Comme pour l’hyperplasie des carcinoïdes coliques ont été décrits en association avec une RCUH (51 ;52).
Dans 15 à 35% des cas, le carcinoïde est multifocal, il peut aussi être associé à des tumeurs gastro-intestinales malignes, à d’autres types histologiques ou avec des tumeurs endocrines dans d’autres localisations. Rares cas primitifs mésentériques décrits (53).
Les carcinoïdes du tractus digestif antérieur sont argentaffine négatifs, à faible contenu en sérotonine et sécrètent souvent les précurseurs de sérotonine 5-hydroxytryptophane, histamine, et des hormones polypeptidiques. Clinique de syndrome carcinoïde, gastrinome, acromégalie, maladie de Cushing. Le flush est prolongé de couleur pourpre ou violacée (sinon rose ou rouge) laissant en séquelles des telangiectasies et une hypertrophie cutanée et du cou supérieur (4).
Les carcinoïdes du tractus digestif moyen sont argentaffine positifs, à contenu élevé en sérotonine, ne sécrètent que peu de précurseurs et produisent souvent des composés vaso-actifs (kinines, prostaglandines). Clinique de syndrome carcinoïde classique. Rarement production d’ACTH , métastases osseuses rares (4).
Les carcinoïdes du tractus digestif postérieur sont argentaffine négatifs, contiennent rarement de la sérotonine ou des précurseurs et sont souvent cliniquement silencieux, métastases osseuses possibles (4).
(4) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
(1) Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997 ; 79(4):813-829.

(2) Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003 ; 97(4):934-959.

(3) Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999 ; 340(11):858-868.

(48) Stephens M, Williams GT, Jasani B, Williams ED. Synchronous duodenal neuroendocrine tumours in von Recklinghausen’s disease—a case report of co-existing gangliocytic paraganglioma and somatostatin-rich glandular carcinoid. Histopathology 1987 ; 11(12):1331-1340.

(49) Dry J, Pradalier A, Herman D, Leynadier F. [Endocrine polyadenomatosis with carcinoid tumor]. Sem Hop 1976 ; 52(31-32):1691-1695.

(51) McNeely B, Owen DA, Pezim M. Multiple microcarcinoids arising in chronic ulcerative colitis. Am J Clin Pathol 1992 ; 98(1):112-116.

(52) Miller RR, Sumner HW. Argyrophilic cell hyperplasia and an atypical carcinoid tumor in chronic ulcerative colitis. Cancer 1982 ; 50(12):2920-2925.

(53) Barnardo DE, Stavrou M, Bourne R, Bogomoletz WV. Primary carcinoid tumor of the mesentery. Hum Pathol 1984 ; 15(8):796-798.
Physiopathologie
Bilan biologique (7) : Marqueurs généraux : NSE, chromogranine A (meilleure sensibilité et spécificité que la NSE avec meilleure relation avec l’évolution tumorale), dosage de 5-HIAA urinaire, utile dans la plupart des cas (sauf rectum), indexé à la créatinine urinaire, marqueur sensible du syndrome carcinoïde. Dans certaines études la chromogranine A et le 5-HIAA sont des facteurs pronostiques indépendants en multivariée
La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), est synthétisée à partir du tryptophane alimentaire. Celui-ci est converti en 5-hydroxytryptophane (5-HTP) par hydroxylation par la tryptophane hydroxylase. La décarboxylase des acides aminés aromatiques (AAA) transforme ensuite le 5-HTP en sérotonine. Chez le sujet normal, 1 à 2% seulement du tryptophane alimentaire est utilisé pour la synthèse de la sérotonine, dont les neuf dixièmes sont stockés dans les cellules neuroendocrines (entérochromaffines) de l’intestin ; 98 à 99% du tryptophane alimentaire servent à la synthèse de protéines et de la niacine. Dans le sang, l’essentiel de la sérotonine est stocké sous forme inactive dans les plaquettes : une fraction proportionnellement infime, biologiquement active, est transportée dans le plasma. Son catabolisme fait principalement intervenir une oxydation, à savoir une désamination oxydative par les monoamine-oxydases, suivie d’une déshydrogénation par une aldéhyde dehydrogénase qui aboutit à la formation du 5-HIAA. Ce catabolisme est surtout hépatique, pulmonaire, musculaire et rénal. Au cours des tumeurs carcinoïdes, l’augmentation de la synthèse de sérotonine est l’anomalie biochimique la plus fréquente, liée au métabolisme par le tissu tumoral de plus de 50% du tryptophane ingéré. La sérotonine est stockée dans les granules des cellules tumorales et/ou libérée dans le sang, où sa concentration plaquettaire mais aussi plasmatique est significativement augmentée. Certaines tumeurs carcinoïdes primitivement gastriques, pulmonaires ou pancréatiques (tumeurs dérivant de l’intestin primitif antérieur) ne disposent pas de décarboxylase des AAA. Elles contiennent et libèrent donc du 5-HTP qui peut être métabolisé par les tissus périphériques (foie, poumons, reins) et excrété par le rein sous forme de 5-HIAA .
La sérotonine agit de la façon suivante : A la sortie des veines sus-hépatiques, dans lesquelles les métastases hépatiques déversent la sérotonine en court-circuitant la dégradation normale de celle-ci par le foie, la sérotonine gagne, par la veine cave inférieure puis l’artère pulmonaire, le poumon où elle subit une dégradation métabolique (incomplète du fait de la forte charge en sérotonine), retourne au coeur gauche par les veines pulmonaires et, quittant le coeur par l’aorte, provoque et entretient une hypersérotoninémie plasmatique systémique ; celle-ci exerce ses effets biologiques sur les organes cibles.
Diagnostic biologique du syndrome carcinoïde (SC)
Le dosage de la 5-HT sanguine et du 5-HIAA urinaire, est à la base de l’exploration du SC. Il faute respecter des précautions techniques, alimentaires et médicamenteuses. La sensibilité du 5-HIAA serait de 80% et sa spécificité de 95%.
5-HIAA urinaire : son dosage doit être fait dans des conditions techniques rigoureuses pour être interprétable. Il s’effectue sur les urines des 24 heures, recueillies 3 jours de suite, dans un bocal acidifié ou conservées au réfrigérateur Bien qu’assez reproductibles pour les fortes concentrations, les chiffres de 5-HIAA peuvent, pour des taux plus faibles, varier significativement d’un jour à l’autre : un seul taux normal n’exclut pas le diagnostic de tumeur carcinoïde sécrétante. L’élimination urinaire normale de 5-HIAA est de 2 à 8 mg/24 h
(11 à 44 µmol/24 h). Au cours des tumeurs carcinoïdes sécrétantes avec SC, les taux vont de 20 à 800-1000 mg/24 h (110 à 4400-5500 µmol/24 h). Un taux de 5-HIAA > 10 mg/24 h (52 µmol/24 h) est évocateur de tumeur carcinoïde ; un taux de 5-HIAA supérieur à 30 mg/24 h (165 µmol/24 h), contrôlé à plusieurs reprises serait pratiquement spécifique.
5-HT sanguine et urinaire : en routine, la 5-HT est dosée, préférentiellement, sur du sang total : en effet les plaquettes stockent la quasi-totalité de la bioamine. Le dosage s’effectue notamment par radio-enzymologie ou par chromatographie liquide haute pression qui a l’avantage de permettre la mesure simultanée de 5-HTP : ces deux techniques de référence sont d’autant plus fiables qu’elle sont, moins que d’autres, sujettes à des interférences médicamenteuses. Un taux de 5-HT sanguine supérieur à 0,25 mg/l (0,90 µmol/l), contrôlé à plusieurs reprises, est en faveur du diagnostic de tumeur carcinoïde sécrétante. Le dosage de la sérotoninémie serait d’un meilleur apport diagnostique que celui du 5-HIAA : existent, en effet, des tumeurs carcinoïdes associées à une élévation isolée de la sérotoninémie, et à un 5-HIAA urinaire encore normal, situation correspondant à des tumeurs carcinoïdes débutantes à masse tumorale faible. Un taux de 5-HT urinaire supérieur à 0,20 mg/24 h (1,14 µmol/24 h), contrôlé à plusieurs reprises, serait évocateur de tumeur carcinoïde, mais n’a qu’exceptionnellement un intérêt supplémentaire, pour le diagnostic, à celui du dosage du 5-HIAA urinaire.
Précautions pour le dosage de la sérotonine (5-HT) et du 5-HIAA urinaire.
L’élévation de la sérotoninémie et du 5-HIAA urinaire est un marqueur fiable des tumeurs carcinoïdes avec syndrome carcinoïde, à condition d’en connaïtre les précautions et les limites suivantes : caractère souvent intermittent du syndrome sécrétoire des tumeurs carcinoïdes notamment au début de leur évolution, ce qui justifie la répétition des dosages avant d’éliminer le diagnostic ; non-consommation, dans les jours précédant les dosages, d’aliments riches en tryptophane (avocats, bananes, noix, ananas, kiwis) qui peuvent entraïner des réactions faussement positives ; non-consommation de médicaments interférant avec le métabolisme de la 5-HT (phénothiazines, a-méthyl dopa, salicylates) et responsables de réactions faussement négatives ou de médicaments interférant avec la détection fluorométrique du 5-HIAA ; notion que certaines tumeurs dérivant de l’intestin primitif antérieur ne possèdent pas décarboxylase des acides aminés aromatiques et ne peuvent transformer le 5-hydroxytryptophane en 5-HT, expliquant que la 5-HT sanguine et urinaire et le 5-HIAA urinaire puissent rester normaux, et les taux sanguins d’histamine et de 5-hydroxytryptophane être élevés.
(7) Baudin E, Dromain C. [Biology and imaging of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):268-273.
Clinique
Clinique : Le syndrome carcinoïde associe principalement flush cutané, diarrhée et cardiopathie. Ces symptômes peuvent être groupés ou apparaïtre indépendamment l’un de l’autre, suggérant la responsabilité de bioamines différentes. Sinon possibilité de bronchospasme, douleurs abdominales, fibrose péritonéale et rétropéritonéale ou de crise carcinoïde.
Les tumeurs avec métastases hépatiques s’accompagnent assez souvent d’un syndrome carcinoïde (SC) (La fréquence du syndrome carcinoïde varie de 2% (ensemble des carcinoïdes) à 9% si carcinoïdes métastatiques, ce taux est élevé pour les formes de l’estomac (16%) et du colon (5%), quasi nul pour l’appendice, rectum, et colon gauche et intermédiaire pour le grêle (4%)).
Le SC s’accompagne de fibrosclérose, soit dans la tumeur, soit à distance (endocardite fibreuse droite), d’une sclérose élastosique oblitérative et fibrose périvasculaire des vaisseaux mésentériques pouvant amener à une gangrène du grêle (4) et à une sclérose dermique pouvant aboutir à des lésions pseudosclérodermiformes. De rares cas ont été associés à une hypoglycémie spontanée vraisemblablement du fait d’une production d’insuline par les cellules tumorales.
Flush cutané : C’est le symptôme le plus fréquent, présent dans 65 à 94 % des cas de syndrome carcinoïde (SC). Il est associé à une diarrhée dans 58 % des cas, mais isolé dans 5 % des cas. Il apparaït soit spontanément, soit sous l’effet d’un facteur déclenchant tel qu’une émotion, un stress, un exercice physique, l’absorption de certains aliments et surtout l’ingestion d’alcool. Il peut être déclenché par des tests de provocation (pentagastrine, alcool ou noradrénaline), tests toutefois dangereux en raison du risque de bronchospasme.
Le flush érythémateux diffus. Il frappe le visage, le cou et la face antérieure du thorax. Non prurigineux, il est parfois suivi d’une phase de cyanose puis de pâleur. Il évolue par paroxysmes durant jusqu’à 5 minutes et s’associe à une tachycardie et une hypotension artérielle. Sa fréquence est variable et peut atteindre 30 par jour. Après plusieurs années d’évolution, des télangiectasies permanentes se développent au niveau des pommettes, du front et/ou du nez. Surtout observé au cours des carcinoïdes du grêle, il est appelé "flush de l’intestin primitif moyen".
Le flush violacé. Il a une distribution voisine de celle du flush érythémateux, mais est plus intense que le précédent. Il s’associe à des télangiectasies, une injection conjonctivale voire un oedème du visage ; il est parfois diffus et, après plusieurs mois ou années d’évolution, garde un fond permanent (à type de cyanose et/ou d’oedème facial pouvant donner un aspect léonin) sur lequel surviennent des paroxysmes ; il est appelé "flush de l’intestin primitif antérieur" et s’observe au cours des carcinoïdes broncho-pulmonaires et gastriques.
Le flush prolongé. Il s’agit d’un flush érythémateux se prolongeant pendant des heures voire des jours. Il associe un érythème diffus du visage, une injection conjonctivale, un larmoiement avec hypersialie, et peut comporter hypotension artérielle et palpitations. Il est le fait des carcinoïdes bronchiques.
Le flush rouge brique en carte de géographie. Fait de taches rouges disséminées s’éclaircissant par leur centre, prédominant au niveau du cou (mais parfois diffus), il est très prurigineux ; il est surtout le fait des carcinoïdes gastriques et est induit par la libération d’histamine par la tumeur.
Diarrhée : dans 68 à 78 % des SC, avec flush dans 58 % des cas, mais isolée dans 15 à 25% des cas. Sa sévérité est non corrélée au flush et réciproquement. C’est surtout une diarrhée chronique motrice : rarement liée à une malabsorption. Le plus souvent cliniquement isolée, elle n’est rattachée au syndrome carcinoïde après moins d’un an d’ancienneté clinique que dans 21% des cas, après 1 à 5 ans dans 38% des cas, après 5 à 10 ans dans 16% des cas et après plus de 10 ans dans 8% des cas. Elle apparaït avant le flush dans 32% des cas, simultanément à lui dans 27% des cas, après lui dans 16% des cas et reste isolée dans 15 à 25% des cas. Comme toute diarrhée chronique motrice, elle peut être permanente (52% des cas) mais aussi intermittente (48% des cas). Elle est volontiers impérieuse. Les selles sont liquides dans 91% des cas et d’aspect graisseux dans 9% des cas. Leur nombre quotidien est inférieur à 5 dans 27% des cas, de 5 à 9 dans 35% des cas et supérieur ou égal à 10 dans 37% des cas. Leur poids excède rarement plus de 1000 g par jour. Inhabituelle au cours du syndrome carcinoïde, une stéatorrhée peut néanmoins s’observer, par le biais d’une obstruction lymphatique d’origine tumorale ou d’une fibrose mésentérique, toutes deux responsables d’une entéropathie exsudative. Elle n’est pas liée à une anomalie de la muqueuse jéjunale. La stéatorrhée régresse habituellement après contrôle de la diarrhée motrice par la codéine, ce qui suggère qu’existent un lien direct avec l’accélération de transit mais aussi d’autres mécanismes, car il n’y a guère de stéatorrhée au cours des diarrhées motrices d’autre étiologie, à l’exception de l’hyperthyroïdie.
Physiopathologie de la diarrhée : elle est motrice car il y a : accélération du transit intraluminal et de la motricité pariétale (test au rouge carmin (temps d’apparition) inférieur à 5 heures), hypertonie colique réactionnelle au repas, régression partielle ou totale de la diarrhée sous l’effet des freinateurs du transit intestinal
La diarrhée est secondaire à l’hypersérotoninémie car : l’augmentation de 5-HIAA urinaire et/ou sérotoninémie est constamment retrouvée dans le SC avec diarrhée.
- la sérotonine stimule la motricité intestinale de l’intestin grêle et du colon chez l’homme
- les anti-sérotoninergiques, aussi bien le méthysergide que la cyproheptadine et la kétansérine, et que surtout, les anti-5-HT3 et anti-5-HT4 (ondansétron, tropisétron, alosétron), auraient de même que la parachlorophénylalanine (qui elle inhibe la synthèse de 5-HT) un effet anti-diarrhéique au cours du syndrome carcinoïde en corrigeant la réponse hypertonique du côlon au repas.
Cardiopathie carcinoïde : présente dans 40 % des SC (60% si métastases), souvent après une longue période d’évolution de la tumeur carcinoïde (TC) primitive et/ou de ses métastases. L’atteinte cardiaque est spécifique (96% des cas) au SC et responsable de la cardiopathie carcinoïde, et dans 4% des cas liée à des métastases cardiaques. Elle est la cause du décès dans 36% des cas de SC. La cardiopathie carcinoïde est liée à l’épaississement fibreux (plaques carcinoïdes) de l’endocarde au niveau des valvules, épaississement qui épargne le myocarde et le péricarde : l’atteinte concerne le plus souvent les valvules tricuspides (97% ) et pulmonaires (88%), et est responsable d’une insuffisance cardiaque droite, le plus souvent à débit conservé. L’atteinte du coeur gauche plus rare (7%), apparaït toujours après celle du coeur droit, et s’observe soit au cours des TC bronchiques soit en cas de shunts cardiaques droite-gauche. La valvulopathie peut, après ablation de la tumeur, évoluer pour son propre compte et nécessiter un traitement spécifique. L’atteinte cardiaque est en corrélation directe avec l’importance de la sécrétion de sérotonine et la concentration urinaire de 5-HIAA ; elle est rare au cours des tumeurs carcinoïdes gastriques, qui produisent essentiellement histamine et 5-hydroxytryptophane. L’échocardiographie couplée aux techniques Doppler est l’examen de référence pour le diagnostic de cardiopathie carcinoïde et permet d’en suivre l’évolution
Physiopathologie de la cardiopathie carcinoïde : La prolifération fibroblastique, source de la fibrose, semble être directement liée à l’effet de la sérotonine (5-HT) plasmatique circulante sur les cavités cardiaques droites
Les lésions consistent en des dépôts focaux ou diffus de tissu fibreux (plaques carcinoïdes) à la surface luminale de la limitante élastique interne. Ce tissu contient de nombreux fibroblastes qui sécrètent un collagène de type jeune ou immature. Ces dépôts forment des plaques blanches, brillantes sur l’endocarde valvulaire, du coeur droit bien plus fréquemment que du coeur gauche : ils touchent préférentiellement la valvule tricuspide (97% des cas), surtout à type d’insuffisance mais parfois de rétrécissement, et la valvule pulmonaire (88% des cas). Ils peuvent aussi toucher l’oreillette et le ventricule droits, le sinus coronaire et les veines caves. Au niveau de la valvule pulmonaire, l’insuffisance est la lésion la plus fréquente (81% des cas), un rétrécissement étant observé dans 49% des cas.
Bronchospasme  : Il existe dans 20 % des cas de syndrome carcinoïde (SC) et est souvent associé au flush. Il peut être déclenché par une induction anesthésique : il est alors amélioré par le méthysergide et aggravé par les catécholamines, mais peut être prévenu ou traité par l’administration d’octréotide.
Fibrose péritonéale et rétropéritonéale : Une fibrose péritonéale, notamment pelvienne, ainsi que des adhérences pleurales et/ou une péricardite constrictive ont souvent été décrites. Une fibrose rétropéritonéale, parfois favorisée ou aggravée par un traitement par le méthysergide, peut occasionner une sténose urétérale unilatérale ou bilatérale et être responsable d’une insuffisance rénale chronique obstructive.
D’autres manifestations sont possibles : pseudo-pellagre, arthrite, crampes abdominales, ulcère gastro-duodénal
Crise aigü carcinoïde (5 ;6) ou " état de mal carcinoïde" : elle met en jeu le pronostic vital. Elle survient surtout si la tumeur carcinoïde dérive de l’intestin primitif antérieur ou si excrétion urinaire très élevée de 5-HIAA, > 200mg/24h. Parfois spontanée sinon déclenchée par une induction anesthésique, chimiothérapie systémique ou chimioembolisation, un stress physique, la palpation de la tumeur ou de ses métastases. Elle se manifeste par un flush intense et généralisé qui, ne disparait pas spontanément et peut persister des heures. Manifestations cardiaques (tachycardie, hypotension sévère ou hypertension rebelle aux vasodilatateurs, arythmie), parfois exacerbation de la diarrhée et intenses douleurs abdominales. Des anomalies du système nerveux central sont habituelles, telles que vertiges, somnolence pouvant aller jusqu’au coma. Chez la plupart de ces malades, est survenue une augmentation brutale et importante de l’excrétion urinaire de leur 5-HIAA, spontanée ou provoquée. Cette crise doit être impérativement prévenue par l’injection d’octréotide, avant toute anesthésie générale et avant le début d’une chimiothérapie ou d’une chimioembolisation.
(4) Warner TF, O’Reilly G, Lee GA. Mesenteric occlusive lesion and ileal carcinoids. Cancer 1979 ; 44(2):758-762.

(5) Moertel CG. Gastrointestinal carcinoid tumors and the malignant carcinoid syndrome. In : Sleisenger MH, Fordtran JS, editors. Gastrointestinal disease. Philadelphia : WB Suanders, 1993 : 1363-1378.

(6) Caplin ME, Buscombe JR, Hilson AJ, Jones AL, Watkinson AF, Burroughs AK. Carcinoid tumour. Lancet 1998 ; 352(9130):799-805.
Pronostic
TRAITEMENT PRONOSTIC :
Le traitement est antitumoral et symptomatique (8 ;9) :
L’exérèse chirurgicale large est le 1er traitement parce que le syndrome carcinoïde est corrélé à la masse tumorale surtout dans les tumeurs digestives, la réduction tumorale peut le supprimer ou aider à le contrôler. L’exérèse tumorale complète : idéale lorsqu’elle est possible, concerne le carcinoïde primitif (extra-digestif -bronchique, ovarien, ou testiculaire- qui déverse directement ses sécrétions dans la circulation générale) ou intestinal (grêle, pancréas ou rectum (10), qui doit être recherché et enlevé, car risque d’occlusion ou d’infarctus intestinal), même en présence de métastases hépatiques inextirpables. La chirurgie intéresse également les métastases (notamment hépatiques) lorsqu’elles sont accessibles (localisées ou prédominant sur un lobe : une résection d’au moins 90% de la masse tumorale est nécessaire pour obtenir un contrôle clinique (complet dans 6 cas sur 10 et partiel dans 4 cas sur 10), et une survie prolongée sans récidive clinique). L’exérèse complète peut aussi concerner une tumeur carcinoïde primitive digestive et ses métastases ganglionnaires ou hépatiques (situation rencontrée dans 10% des cas de syndrome carcinoïde (SC) ainsi que les organes adjacents, (du fait du caractère multiple de la tumeur et de l’association à d’autres tumeurs gastro-intestinales, une exploration attentive de la cavité abdominale est obligatoire) (8 ;9).
Quand la tumeur est en place avec métastases non résécables, la chimioembolisation est préconisée (8).
(a) l’embolisation particulaire artérielle de l’artère hépatique, complétée par une chimiothérapie systémique par adriamycine, 5-fluoro-uracile (5-FU), streptozotocine (STZ) et/ou dacarbazine, a donné un taux de réponse objectif de 65%, mais hélas de courte durée (médiane : 6,4 mois) ;
(b) la chimioembolisation sélective de l’artère hépatique, d’utilisation plus récente et associant la doxorubicine (ou adriamycine) à une embolisation particulaire, a permis de contrôler, à raison d’une séance tous les 3 mois, flushs et/ou diarrhée dans 72% des cas, et de réduire de plus de moitié l’excrétion urinaire du 5-HIAA dans 57% des cas.
Dans les tumeurs peu différenciées on peut proposer une chimiothérapie systémique par streptozotocine-5FU (11). Elle s’avère peu efficace, combinée on non à la RTE (10), quelles que soient les combinaisons de médicaments utilisés, l’association de référence restant 5-FU-STZ (5-fluoro-uracile- streptozotocine) dont le taux de réponse objectif, mais transitoire, est de 22 à 35%. Parmi les 5 médicaments qui ont montré, d’une façon ou d’une autre, une certaine efficacité à travers les données de la littérature [adriamycine, 5-FU, STZ, cyclophosphamide, dacarbazine (DTIC)], l’association des 4 premiers n’apparaït pas offrir un quelconque avantage thérapeutique sur l’association de référence (5-FU-STZ) précédemment citée (9).
Alors que les tumeurs différenciées bénéficient des analogues de la somatostatine, qui a un bon effet de prévention des crises carcinoà des, en particulier les formes retard (Octréotide, Sandostatine) (12 ;13). L’octréotide à la dose de 50 µg 2/jour jusqu’à 500 µg, 3/jour en sous-cutané, permet un contrôle des flushs dans 70 à 90% des cas et de la diarrhée dans 70 à 90% des cas. Parallèlement, est observée une diminution de 50% du 5-HIAA urinaire dans 70% des cas.
Cependant, il semble exister une tachyphylaxie au cours du temps, nécessitant une augmentation des doses.
NB. L’effet de l’octréotide sur le syndrome carcinoïde est à rapprocher de son efficacité dans le traitement du syndrome sécrétoire clinique associé aux vipomes et glucagonomes.
L’octréotide LP (Sandostatine LPâ) et le lanréotide (Somatuline LPâ), dérivés retard de la somatostatine, permettent grâce à leur forme galénique une injection intramusculaire toutes les 2 semaines pour le lanréotide et même toutes les 4 semaines pour l’octréotide LP, avec un contrôle des flushs et de la diarrhée dans plus de la moitié des cas (14 ;15).
En cas d’échec de ces médicaments on peut proposer l’interféron alpha2b (taux de réponse objective dans 33 à 86% des cas selon les symptômes et les doses, la dose recommandée étant de 5 MUI tous les 2 jours) (9 ;10).
La survie globale à 5 ans se situe entre 50 et 65% avec d’importantes différences selon le stade, les tumeurs confinées à la paroi ont un pronostic de 85% à 5 ans alors que celles qui envahissent la séreuse ont un pronostic très péjoratif d’environ 5%. Les facteurs pronostiques sont l’âge avancé, le stade évolué et la localisation (16).
(8) Nahon S, Launay JM, Matuchansky C. Carcinoid syndrome ; recent clinical, physiopathological and therapeutical aspects. Hepatogastroenterology 1998 ; 6:439-449.

(9) Votte A, Cattan D, Dupas JL. [Treatment of carcinoid tumors of the digestive tract]. Gastroenterol Clin Biol 1995 ; 19(12):1031-1042.

(10) Chanson P, Ducreux M. [Biotherapy of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):280-284.

(11) Droz JP, Flechon A, Lombard-Bohas C. [Chemotherapy of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):285-289.

(12) Madeira I, Ruszniewski P. [Digestive system carcinoid tumors : treatment]. Rev Med Interne 1999 ; 20(5):421-426.

(13) Lamberts SW, van der Lely AJ, de Herder WW, Hofland LJ. Octreotide. N Engl J Med 1996 ; 334(4):246-254.

(14) Ruszniewski P, Ducreux M, Chayvialle JA, Blumberg J, Cloarec D, Michel H et al. Treatment of the carcinoid syndrome with the longacting somatostatin analogue lanreotide : a prospective study in 39 patients. Gut 1996 ; 39(2):279-283.

(15) Rubin J, Ajani J, Schirmer W, Venook AP, Bukowski R, Pommier R et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 1999 ; 17(2):600-606.

(16) Greenberg RS, Baumgarten DA, Clark WS, Isacson P, McKeen K. Prognostic factors for gastrointestinal and bronchopulmonary carcinoid tumors. Cancer 1987 ; 60(10):2476-2483.
Imagerie
Bilan d’extension (7) :
L’endoscopie digestive est intéressante, l’imagerie par transit ou scanner est peu sensible, la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine donne les meilleurs résultats pour les gastrinomes, la sensibilité étant moins bonne pour les autres tumeurs neuroendocrines.
Fréquence des métastases (19% globalement) en fonction du siège : 63 % si colon droit, 55 % si colon gauche, 36% si estomac ou grêle, 15% si rectum, 6% si appendice (ces 2 dernières localisation représentent la grande majorité des cas).
(7) Baudin E, Dromain C. [Biology and imaging of neuroendocrine tumors]. Rev Prat 2002 ; 52(3):268-273.


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