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PORPHYRIE



 


Les porphyrines sont les principaux précurseurs de l’hème (constituant essentiel de l’hémoglobine, mais aussi de la myoglobine, des catalases, des peroxydases, de la tryptophane-pyrrolase surtout dans les cellules nerveuses et des cytochromes dont la P450 du réticulum lisse, surtout dans les hépatocytes). Suivant les substituants (acétyle, propionyle, méthyle, vinyle...) associés, on définit différents types de porphyrines : uro-, copro- et protoporphyrines. La liaison d’un atome de fer à un noyau protoporphyrique donne un noyau « hème ». Toutes les cellules de l’organisme sont capables de synthétiser l’hème, la synthèse la plus importante se fait dans la moelle osseuse pour la production d’hémoglobine, dans le foie pour 20 % (synthèse des cytochromes P450 qui jouent un rôle capital dans le métabolisme des xénobiotiques).


Les porphyries sont des maladies métaboliques dues à des anomalies de la synthèse de l’hème avec accumulation tissulaire de métabolites intermédiaires et manifestations cutanées et/ou neuropsychiatriques, élimination en excès de ces métabolites par les urines ou la bile et des lésions hépatiques peu caractéristiques.


Cette synthèse s'effectue à partir du glycocolle et du succinyl-CoA fourni par le cycle de Krebs, avec 8 enzymes dans le chemin biosynthétique de l'hème ; la première et les trois dernières sont dans la mitochondrie, alors que les quatre autres sont dans le cytosol :


- delta-aminolévulinate (ALA ou delta-ALA) synthase dans la lumière mitochondriale (rétrocontrôle négatif de l'enzyme par l’hème). Deux gènes codent cette enzyme, l’un n’est exprimé que dans la moelle osseuse par les érythroblastes, le second, ubiquitaire, est exprimé partout. L'ATPbloque l'entrée du succinyl-CoA dans la réaction et favorise l'utilisation du glycocolle pour la synthèse des purines (traitement des porphyries avec activité excessive de l’AAL-synthétase par l’AMP et le glucose (générateurs d'ATP). Le phosphate de pyridoxal (vitamine B6)est indispensable à cette synthèse de l’AAL : une anémie hypochrome hypersidérémique s'observe dans cette avitaminose. Le fer ne régule pas l’ALA-synthétase ubiquitaire alors qu’il contrôle l’ALA synthétase spécifique de la lignée érythroïde. Il n’existe pas de cas de déficit connu de ces enzymes. En revanche, la carence en hème qui peut se démasquer dans les déficits enzymatiques en aval dans la chaîne de synthèse de l’hème stimule l’activité de l’ALA-synthétase et aggrave la production de précurseurs de l’hème.


- delta-aminolévulinate déshydratase : avec fusion de 2 molécules d'AAL et synthèse du porphobilinogène (PBG) (abondante dans le foie (100 fois plus que l’ALA-synthétase), inhibée par le plomb et par la succinylacétone analogue de l’ALA présent chez les patients atteints de tyrosinémie héréditaire)


- hydroxyméthylbilane (HMB) synthase, uroporphyrinogène (UPG) synthase, La condensation de 2 PBG, catalysée par la PBG-désaminase (UPG-synthétase) aboutit à une molécule d'uroporphyrinogène I (UPGI), isomère non utilisable pour la synthèse de la protoporphyrine. L'isomère utile, l'UPG III, nécessite l'action d'une isomérase (UPG-cosynthétase). Le déficit de cette isomérase dans la porphyrieerythropoïétique aboutit à l'accumulation, dans les hématies, d'UPGI inutilisable et sans doute responsable de l'hémolyse observée dans cette maladie. Le plomb déprime cette même isomérase.


- uroporphyrinogène (UPG) décarboxylase, coproporphyrinogène (CPG) oxydase, Les étapes suivantes de la chaîne (Coproporphyrinogène, protoporphyrinogène, protoporphyrine) résultent de la décarboxylation et de l'oxydation des chaînes latérales greffées sur le cycle tétrapyrrolique des porphyrines III. La porphyrie cutanée tardive est due à un déficit de l’UPG-décarboxylase qui provoque l'accumulation et l'élimination excessive d'UPG III. Les coproporphyries hépatique et erythropoïétiquesont dues à un déficit de la CPG-oxydase avec accumulation et élimination excessive de CPG. Le plomb déprime la CPG-oxydase et le fer l'UPG-décarboxylase. Le plomb déprime la CPG-oxydase et le fer l'UPG-décarboxylase.


- protoporphyrinogène (PPG) oxydase (porphyrie variegata), ferrochélastase.


La formation de l'hème : chélation du Fe2+ par la protoporphyrine III, catalysée par une hème-synthétasedont l'activité dépend de la quantité de globine produite dans le cytoplasme par les ribosomes. Son déficit est responsable de la protoporphyrie (accumulation de PP dans les érythrocytes / hépatocytes). Certaines anémiesavecproduction insuffisante de globine, provoquent aussi une accumulation de PP (saturnisme).


Une activité déficiente d'une enzyme de la voie des porphyrines diminue la production d’hème (qui reste souvent adéquate). Les porphyrines sont toxiques en grande concentration. Les propriétés chimiques des différentes porphyrines déterminent leur lieu d’accumulation. Les symptômes de la maladie sont à leur tour causés par une altération de la fonction de l’organe où l’accumulation des porphyrines est maximale.


Elimination par les urines ou la bile, selon la solubilité : la décarboxylation des chaînes latérales de chaque étape après l'UPG, diminue le nombre des groupes hydrophiles et la solubilité des composés successifs : l'UPG (uroporphyrinogène), l'AAL (aminolévulinate), le PBG (porphobilinogène), sont éliminés par les urines.


Le CPG (coproporphyrinogène) peut être aussi éliminé par les urines, mais passe surtout dans la bile et donc dans les fèces, la PP (protoporphyrinogène) n’est éliminée que dans la bile ; est réabsorbée dans l'intestin et l'interruption de ce cycle entéro-hépatique par un chélateur, la cholestyramine, est utilisée dans le traitement de la protoporphyrie.


Couleur, fluorescence, photoréaction : Le CPG et l'UPG éliminés dans les urines sont incolores, mais oxydés en uroporphyrine et coproporphyrine de teinte rouge foncé (porto).


L'AAL et le PBG, urinaires, se polymérisent en uroporphyrine dans ce milieu acide (présence d'uroporphyrine dans les urines lors d’accès de porphyrie aiguë intermittente, sans production excessive ni accumulation de ce produit dans les tissus).


La structure du noyau tétrapyrrolique, non chélaté par le fer, explique la fluorescencedes composés porphyriniques (de l'uroporphyrinogène à la protoporphyrine)


Absence d'insuffisance de l'hème hormis une discrète anémie hypochrome dans la protoporphyrie, l'anémie de la porphyrie érythropoïétique est hémolytique. En effet le déficit enzymatique est toujours incomplet (< 80% dans la porphyrie érythropoïétique d'hérédité récessive (deux gènes anormaux) < 50% dans toutes les autres formes d'hérédité dominante (un seul gène anormal), moins marqué dans les formes latentestrès prédominantes. Ce déficit est corrigé par la levée de l'inhibition de l'AAL-synthétase : la production accrue des premiers composés de la chaîne permet de surmonter le déficit enzymatique ultérieur et d'aboutir à une quantité suffisante d'hème.


On classe les porphyries en "hépatiques" ou "érythropoïétiques" selon que l'accumulation des métabolites intermédiaires est localisée surtout aux hépatocytes ou à la lignée érythrocytaire. L'anomalie concerne à la fois la moelle et le foie dans la protoporphyrie, qui est "érythro-hépatique", et les autres tissus dans la porphyrie érythropoïétique et dans plusieurs porphyries "hépatiques".


Ce sont des maladies congénitales souvent latentes (80 à 90% des cas), la plupart sont héréditaires dominantes à l'exception de la porphyrie érythropoïétiquela plupart de révélation tardive (sauf la porphyrie érythropoïétique se manifeste dès les premiers jours de la vie). Les manifestations de la protoporphyrie et celles de la porphyrie variegata apparaissent dans l'enfance. Celles de la porphyrie aiguë intermittente, coproporphyrie hépatique, coproporphyrie érythropoïétique apparaissent au cours de la 3ème décennie. La porphyrie cutanée tardive débute en général après 30 ans mais elle peut se manifester chez l'enfant.


Les anomalies métaboliques / manifestations des porphyries peuvent être majorées ou déclenchées par de nombreuses substances inductrices(médicaments, toxiques, alcool) ou des circonstances comme le jeûne, la grossesse, le stress.


Les porphyrines pauvres en groupes polaires (protoporphyrine et PPG) se localisent aux membranes plasmique et mitochondriale, altérées lors de la photo-activation (mort cellulaire après gonflement / vésiculation). Les porphyrines riches en groupes polaires (uro- et copro- porphyrines) hydrosolubles sont présentes dans les lysosomes (lyse cellulaire si photo-activation), dans les noyaux (la photo-activation peut altérer l’ADN), dans le cytosol, où la photo-activation peut altérer les substrats, les enzymes et les produits de divers métabolismes.


Les substances inductrices : elles provoquent l'accumulation de métabolites intermédiaires de la synthèse de l’hème et sont surtout responsables de poussées lors de P cutanée tardive / P aiguë intermittente. Elles appartiennent à divers groupes de médicaments et de toxiques : hypnotiques, tranquillisants et neuroleptiques (barbituriques, carbamate, Sedormid), analgésiques antipyrétiques (phénacétine, antipyrine, phénylbutazone), anticonvulsivants (hydantoïnes), hypotenseurs (alpha méthyl-dopa (carboxyphényléthylamines)), antibiotiques (chloramphénicol, griséofulvine, sulfamides), stéroïdes (oestrogènes, certains anesthésiques), toxiques (dérivés du benzène et du phénol, alcool, chloroforme), métaux (mercure, fer, plomb, arsenic, bismuth, cobalt).


Certaines substances inductrices augmentent la production d’AAL et de PPG et déclenchent ou majorent les accidents neuropsychiatriques de la P aiguë intermittente, de la P variegata et de la coproporphyrie hépatique :


- en augmentant les besoins en cytochrome P450, ce qui lève l'inhibition de l'AAL-synthétase (alcool, barbituriques, méprobamate, alphaméthyl-dopa, œstrogènes)


- par inhibition de l'hème-synthétase (plomb) avec dégradation accélérée de l’hème (griséofulvine)


- en diminuant la formation d'ATP, dans le cas du Sedormid", ce qui oriente le succinyl-CoA vers la synthèse d'AAL.


D'autres substances diminuent la transformation de l'uroporphyrinogène en coproporphyrinogène en inhibant l'UPG-déarboxylase (hexachlorobenzène (un fongicide), fer). L’accumulation isolée d'UPG déclenche les lésions cutanées bulleuses de la P cutanée tardive et de la P variegata.


La transmission, dans la grande majorité des porphyries, est autosomique dominante, à pénétrance faible, elle est autosomique récessive dans la porphyrie érythropoïétique congénitale (PEC) et la porphyrie avec déficit en AAL déhydratase.


Clinique : Les signes apparaissent dans la petite enfance, mais des formes de révélation à l’âge adulte ont été rapportées. L’émission d’urines rouges, colorant en rose les couches, doit faire évoquer le diagnostic chez un nourrisson. La photosensibilisation est précoce, dès les premiers mois de la vie.


C’est une éruption érythémato-oedémateuse au niveau des zones découvertes (face, dos des mains et des avant-bras), secondairement vésiculobulleuse, évoluant par poussées.


Aux bulles, de contenu clair, parfois hémorragique, parfois fluorescent en lumière ultraviolette (UV), succèdent des érosions et des lésions croûteuses postbulleuses qui laissent des cicatrices déprimées, hypo- ou hyperpigmentées.


La répétition des épisodes conduit à d’importants troubles trophiques, aggravés par des épisodes de surinfection. Après plusieurs années d’évolution, une atrophie cutanée avec un aspect sclérodermique des extrémités, une destruction des annexes, réalise une évolution mutilante au niveau du nez, du pavillon des oreilles, des doigts où la résorption des phalanges distales et l’existence des syndactylies créent d’importants troubles fonctionnels.


Il existe souvent une hypertrichose de type lanugo au niveau des zones exposées et des zones d’alopécie cicatricielle au niveau du cuir chevelu.


Les ongles sont modifiés avec koïlonychie, onycholyse, pigmentation brune.


Dans les formes à révélation tardive, le tableau évoque une PCT.


L’atteinte oculaire avec photophobie, kératoconjonctivite, ulcérations sclérocornéennes ou scléromalacie secondaire à des lésions bulleuses cornéennes peut conduire à la cécité.


Un ectropion est secondaire aux atteintes cutanées répétées.


Les dents (de lait et définitives) ont une coloration rouge ou brune, avec une fluorescence rose en lumière de Wood, traduisant l’érythrodontie caractéristique de la PEC.


Cet examen peut être à l’origine de poussées bulleuses au niveau de la face.


Les soins dentaires doivent être réguliers en raison du risque accru de caries dentaires.


L’amincissement des corticales avec possibilité de fluorescence osseuse en lumière UV (os de la voûte du crâne, crête tibiale) entraîne une fragilité osseuse avec prédisposition aux fractures.


Des ostéopénies, des acro-ostéolyses et des calcifications des tissus mous ont été décrites.


Une anémie hémolytique, une splénomégalie, une thrombopénie, sont parfois présentes.


Aucun signe neurologique ou digestif n’est observé dans cette porphyrie.


Evolution : Le pronostic est grave. La mortalité liée aux risques infectieux a diminué, mais les risques inhérents aux poussées d’hémolyse aiguë persistent. En raison de l’évolution mutilante et de la photosensibilité, le handicap reste somatique et psychique.


Traitement : L’exposition solaire est formellement contre-indiquée + protection et surveillance oculaires, prévention des facteurs traumatiques et infections cutanées pour limiter les séquelles. Les soins dentaires doivent être réguliers.


Aucun traitement systémique n’a encore réellement fait sa preuve, et la rareté de cette affection rend toute évaluation thérapeutique difficile.


La place des caroténoïdes reste discutée, la splénectomie, si hémolyse récidivante, corrige l’anémie, mais avec une efficacité à long terme discutable selon certains auteurs. Elle a une efficacité variable sur les signes cutanés.


L’allogreffe de moelle osseuse est comme le traitement curatif de la maladie.


Plusieurs enfants greffés sont guéris cliniquement et leurs anomalies biologiques se sont corrigées.


La thérapie génique pourra être une alternative à la greffe de moelle osseuse.


Pour l’instant, cette technique a permis la correction métabolique in vitro de l’affection.


Enfin, le traitement préventif doit bénéficier de la possibilité d’un diagnostic anténatal.


Les porphyries symptomatiques : Des anomalies du métabolisme et de l'excrétion des porphyrines, parfois accompagnées de manifestations cliniques de porphyrie, peuvent s'observer au cours de quelques maladies.


Le saturnisme : Le plomb perturbe la synthèse de l’hème à plusieurs niveaux : inhibition directe de l'AAL-déshydratase et de la CPG-oxydase, inhibition de la synthèse de l’hème par l'intermédiaire d'une diminution de la globine


Ces perturbations vont se traduire par l'accumulation de protoporphyrine et de coproporphyrine dans les hématies, d'AAL et de PBG (malgré le déficit de l’AAL-déshydratase) dans les tissus, l'élimination d'AAL, PBG et CPG dans les urines.


Certaines manifestations classiques du saturnisme : (les coliques "de plomb" et l'hypertension artérielle) peuvent être attribuées à l'accumulation d'AAL et de PBG. Par contre on n'observe pas, dans le saturnisme, de réaction cutanée de photosensibilisation, malgré la présence en excès de protoporphyrine dans les hématies.


Diverses maladies du foie, et parfois des tumeurs hépatiques peuvent s'accompagner d'une excrétion urinaire accrue le coproporphyrine, par gêne à l'élimination biliaire normale de ce produit. Dans la maladie deDubin-Johnson, cette excrétion urinaire concerne la coproporphvrine I au lieu de l'isomère III habituel.


Cette coproporphyrinurie des maladies hépatiques ne s'accompagne très généralement d'aucun symptôme de porphyrie.


Certaines variétés d'anémie peuvent entraîner des anomalies du métabolisme des porphyrines


Les anémies réfractaires, où la synthèse de l’hème est diminuée,s'accompagnent de l'accumulation et de l'élimination urinaire : d'uro- ou de coproporphyrine dans les formes "acquises" des sujets âgés, d'AAL et de PBG dans les formes congénitales.


Les anémies hémolytiques peuvent aggraver les diverses porphyries : en augmentant l'utilisation de l’hème, ce qui accroît l'activité de l’AAL-synthétase, en favorisant la sidérose hépatocytaire.


Chez les insuffisants rénaux hémodialysés : peuvent apparaître, sur la peau exposée au soleil, des lésions de type P cutanée tardive (bulles, hypertrichose) par excès d'uroporphyrine plasmatique (porphyries latentes révélées par l'insuffisance rénalequi diminue l'élimination urinaire des porphyrines, alors que l’hémodialyse ne permet pas la filtration de l’uroporphyrine présente dans le plasma sous forme de complexes macromoléculaires. Sinon les lésions cutanées phototoxiques sont imputables à des médicaments(furosémide et tétracyclines).


Le foie est doublement impliqué dans les porphyries, en tant que site de production des porphyrines en excès et peut être le siège de l’accumulation de certaines porphyrines avec hépatopathie chronique. Certaines hépatopathies chronique, notamment virales, peuvent déclencher certaines porphyries comme la porphyrie cutanée tardive.


Biologie : Les dosages des porphyrines sanguine, fécale et urinaire sont délicats (pour les porphyrines urinaires, il faut éviter la lumière, la température élevée et les contaminations bactériennes, pour les porphyrines fécales, il faut éviter pendant 3 jours, tout aliment comprenant de la chlorophylle ou de la protoporphyrine (viande saignante par exemple).


Porphyries hépatiques : Signes hépatiques : dans la coproporphyrie hépatique, la P variegata et surtout la P cutanée tardive : des lésions peu spécifiques, pseudo-éthyliques, avec stéatose, sidérosenette mais non massive, souvent fibrose portale, nécrose focale des hépatocytes, parfois une cirrhose (élévation modérée des transaminases et d'une rétention de la BSP). Or l'alcool est un inducteur des manifestations de ces porphyries, mais absence d'hépatite alcoolique, et surtout des inclusions cristallines dans les hépatocytes, fluorescentes (porphyrines). Au cours de la P aiguë intermittenteune atteinte hépatique discrète peut parfois être notée, sous forme d'une légère sidérose et plus rarement d'une stéatose.


Le déficit congénital en ALAD est très rare (4 cas décrits : NN, 15, 15 et 60 ans, tous des doubles hétérozygotes), autosomique récessif. Les patients hétérozygotes sont asymptomatiques mais potentiellement à risque en cas d’exposition à des produits inhibant l’ALAD, comme le plomb ou le trichloréthylène. Le gène codant pour l’ALAD est localisé en 9q34. Son expression est régulée par 2 promoteurs différents dont un spécifique de la lignée érythrocytaire.


Clinique : crises aiguës semblables à celles de la porphyrie aiguë intermittente (PAI) avec douleurs abdominales, vomissements, douleurs des membres et paralysie, polyneuropathie.


Comme dans la PAI, elles peuvent être provoquées par le stress, la prise d’alcool, le jeûne.


Biologie : élévation de l’ALA urinaire avec un PBG urinaire peu élevé. Les porphyrines urinaires sont également élevées. L’activité de l’ALAD érythrocytaire et non érythrocytaire est effondrée chez les patients atteints et diminuée de 50 % chez leurs parents.


Traitement : glucose en intraveineuse de et perfusion d’hème au cours des crises aiguës et la suppression des facteurs déclenchants.


Dans un cas sévère, la transplantation hépatique a permis d’améliorer le patient.


 


Porphyrie aiguë intermittente : par déficit en HMB synthase (porphobilinogène désaminase, 3ème enzyme de la cascade de synthèse de l’hème, activité diminuée de 50 % dans toutes les cellules de l’organisme) avec accumulation de précurseurs des porphyrines dans le foie (acide delta aminolévulinique, ALA et porphobilinogène, PBG, car induit une surexpression de la 5-aminolévulinate synthétase). Le déficit enzymatique est dû à des mutations (une centaine décrite) du gène HMBS (11q23.3) codant pour la PBG-D (absence de synthèse par l’allèle muté dans 85 % des cas et synthèse de protéine anormale dans les 15 % restants). La transcription du gène produit 2 ARNm différents, chacun sous contrôle de 2 promoteurs. Le 1er est actif dans l’ ensemble des cellules de l’organisme, le 2ème est spécifique de la lignée érythropoïétique.


La transmission est autosomique, dominante et de pénétrance très faible.


Forme sévère et fréquente (prévalence de 1 à 2 10-5) de porphyrie hépatique, affectant surtout les viscères et le SNC et système nerveux autonome avec des manifestations cliniques intermittentes (retour à la normale en quelques jours / mois sans traitement) parfois létales, sans signes cutanés. Sa prévalence en Europe est de l'ordre de 1/75 000 , jusqu’à 10-3 dans le nord de la Suède. Début à la puberté, prédominance féminine, 80 à 90 % de porteurs sains. Crises neuro-viscérales intermittentes qui peuvent durer plusieurs jours et se répéter sur plusieurs semaines (douleurs abdominales très intenses (> 95 % des patients), troubles neurologiques et/ou psychiques).


Douleurs abdominales intenses et diffuses, souvent associées à des lombalgies irradiant vers les cuisses sinon nausées, vomissements, constipation ou diarrhée, iléus paralytique (imite un abdomen aigu "chirurgical", surtout si fièvre et hyperleucocytose), rétention urinaire ou incontinence d'urine. Ilstraduisent l'atteinte du système nerveux autonome avec possibilité de : tachycardie, HTA labile, sueurs profuses.


L'atteinte du SNC se manifeste par une faiblesse musculaire des jambes et des bras (polynévrite, sensitivomotrice jusqu’à la paralysie flasque généralisée), confusion, torpeur, crise d’épilepsie. Les nerfs crâniens sont aussi atteints (le VII et le X sont le plus fréquemment touchés) possibilité de paralysie bulbaire et de décès, parfois quadriplégie permanente après plusieurs attaques (pseudo-Guillain-Barré) menaçant le malade de paralysie respiratoire, voire de mort subite. Ces manifestations nécessitent l’hospitalisation en unité de réanimation et la régression des paralysies est relativement lente, en moyenne 10 mois.


Les signes psychiatriques sont fréquents comprenant hystérie, désorientation, hallucinations auditives ou visuelles, désorientation, confusion mentale, agitation, convulsions, dépression, phobie, psychose, délire ou coma. Les signes neuropsychiatriques qui caractérisent la P aiguë intermittente s'observent aussi dans la P variegata et la coproporphyrie hépatique.


Les lésions microscopiques sont discrètes : dans les nerfs / racines rachidiennes avec démyélinisation focale en mosaïque (accumulation d’AAL et de PBG, par déficit de PBG-désaminase, dans le cas de la P aiguë intermittente, par levée de l'inhibition, par l'hème, de l'AAL-synthétase, dans la P variegata et la coproporphyrie hépatique). C'est aussi par ce mécanisme qu'agissent les diverses substances inductrices capables de déclencher une crise aiguë chez ces malades.


Risque accru de cancer du foie ou d'insuffisance rénale. La porphyrie aiguë intermittente est souvent déclenchée par la prise d'alcool, de barbituriques, stéroïdes. Les régimes amaigrissants, le stress, les voyages ainsi que les variations hormonales de la femme sont aussi retrouvés comme facteur déclenchant.


Une tachycardie et une hyponatrémie (surcharge hydrique, perte digestive, sécrétion inappropriée d’ADH) sont fréquentes durant les crises. En cas d'arythmie cardiaque ou de paralysie respiratoire (rare) la crise peut être fatale.


La constatation d'urines rosées ou rouges après exposition à la lumière est évocatrice de la maladie. Le diagnostic est posé à partir de la mise en évidence de concentrations élevées en PBG et ALA dans les urines et d'une activité PBGD résiduelle de 50 % dans les globules rouges (mais pas toujours retrouvée lors les crises, car si mutation de l’exon 1 ne touche pas l’activité des GR).


L'identification d'une mutation causale du gène HMBS permet d'affirmer le diagnostic et dépiste les porteurs du gène muté à risque de crises si exposition à un facteur favorisant notamment médicamenteux. Le dépistage était auparavant basé sur le dosage de l’activité de la PBGD érythrocytaire.


Outre le fait que certaines PAI ne s’accompagnent pas d’une diminution de l’activité de la PBGD dans le globule rouge, des porteurs du gène peuvent avoir une activité dans la limite de la normale en dehors des crises. Le diagnostic génétique précis de la mutation est donc important à déterminer. Il nécessite le plus souvent un séquençage complet des exons.


Le diagnostic différentiel avec les autres porphyries hépatiques aiguës repose sur les dosages de porphyrines dans les urines et, surtout, les selles et le plasma. Un conseil génétique est recommandé aux patients et à leurs familles pour identifier les individus susceptibles de développer ou transmettre la maladie.


Lorsqu'une crise aiguë est confirmée, son traitement par injection d’hème arginate (Normosangt, risque < 1 % de thrombophlébites, mais efficace si précoce, avant les signes neurologiques à 3 mg/kg/j) et/ou par perfusion d'hydrates de carbone devient une urgence thérapeutique. La prise en charge inclut la suppression du ou des facteurs déclenchants, le soulagement de la douleur (opiacés), des vomissements et de l'anxiété, puis la prévention des crises (évitement des facteurs déclenchants, notamment médicamenteux). Chez certains patients, les crises peuvent être récidivantes, nécessitant des injections répétées et rapprochées d'hémine humaine. Les crises sont alors invalidantes, pouvant conduire à une éventuelle indication de transplantation hépatique. Cependant, dans la plupart des cas, les crises aiguës de PAI ne se produisent pas pendant toute la vie adulte et la maladie est rarement évolutive.


http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=79276


 


Les Porphyries cutanées (59) : trouble métabolique de la biosynthèse de l’hème. Une accumulation de porphyrines /leurs précurseurs se produit dans les tissus et les milieux d’excrétion. En fonction de l’organe dans lequel l’excès de production des porphyrines a lieu, on distingue les porphyries hépatiques et les porphyries érythropoïétiques. À l’exception de la porphyrie aiguë intermittente et de la porphyrie de Doss, les 5 autres porphyries ont en commun des manifestations cutanées avec photosensibilité aiguë ou subaiguë. En effet, lors de l’irradiation par UV (environ 400 nm, bande de Soret), la structure double liaison conjuguée du noyau tétrapyrrolique rend instables les porphyrines qui deviennent alors des agents oxydants hautement réactifs, réagissant avec les molécules du derme superficiel et de l’épiderme. Parmi les porphyries à expression cutanée, seules la coproporphyrie héréditaire et la porphyrie variegata présentent également des manifestations viscérales aiguës, similaires à celles observées dans la porphyrie aiguë intermittente.


Les porphyries cutanées hépatiques :


La porphyrie cutanéetardive (PCT) : C'est la plus fréquente des porphyries cutanées ; elle est liée à un déficit en uroporphyrinogène (UPG) décarboxylase d’origine hépatique ou tissulaire diffus selon le type de PCT. Cette photodermatose bulleuse a une prévalence en Europe de l'ouest d'environ 1/25 000, prédominance masculine et se manifeste chez l'adulte, elle est acquise (75 % des cas) ou familiale (25 % des cas clinique + précoce, mutations hétérozygotes du gène UPG-D en 1p34) avec accumulation de porphyrines (uro et 7-carboxyle porphyrines) dans le foie. La transmission est autosomique, dominante et de faible pénétrance. Il n’y a pas de crise douloureuse ni de manifestation neuropsychiatrique


Le type I ou PC sporadique : chez l'homme au-delà de 40 ans (85 % des PCT en France), déclenchée par des facteurs hépatotoxiques (alcool, stéroïdes, fer, médicaments, infections, anémie chronique, plus rarement les hydrocarbures cycliques et polychlorés (hexachlorobenzène), l’hémochromatose et les hépatites virales notamment à VHC). Déficit enzymatique localisé au foie sans atteinte des hématies le plus souvent sans contexte familial évocateur. Contrairement aux autres porphyries hépatiques la PCT ne présente ni crises aiguës douloureuses, ni manifestations neurologiques ou psychiatriques.


Le type II ou PC familiale : plus rare, survient précocement chez l’enfant ou la femme jeune et d’autres cas cliniques et/ou biologiques sont retrouvés dans la famille. Le déficit enzymatique est présent dans tous les tissus, en particulier les hématies, selon une transmission autosomique dominante. L’activité UPG-D est diminuée de 50 % dans les globules rouges de ces patients


La porphyrie hépatoérythropoïétique (HEP) est très rare (30 cas mondiaux) de porphyrie par déficit homozygote de l’activité de l’UPG-D. Elle est cliniquement semblable à la porphyrie érythropoïétique congénitale (maladie de Günther) avec une photosensibilité et une fragilité cutanée sévères apparaissant dès l’enfance. Son nom indique la double origine, hépatique et érythropoïétique, des porphyrines accumulées en excès et responsables de la symptomatologie.


Le type IV = forme toxique où l’inhibition de l’UPG-D intrahépatique est induite par un agent chimique exogène.


Manifestations cutanées  : par accumulation de métabolites porphyriniques, susceptibles de photo-activation dont le cycle pophyrinique est formé (L'AAL et le PBG n'en provoquent pas) : P érythropoïétique, P cutanée tardive, P variegata, coproporphyries hépatique et érythropoïétique, protoporphyrie. Absence de manifestations cutanées lors de la P aiguë intermittente.


Elles siègent sur les régions découvertes, liées à l'action phototoxique des porphyrines circulantes. Le prurit, prédominant aux zones exposées, est présent une fois sur deux. La fragilité cutanée est surtout nette sur la face dorsale des mains, des doigts et des avant-bras. Vésicules / bulles tendues à contenu citrin, ulcérations post-traumatiques ou post-bulleuses, croûtelles, +/- douloureuses (dans la P érythropoïétique, elles apparaissent dès les premières semaines de la vie et intéressent aussi la conjonctive oculaire). Elles laissent des cicatrices plus souvent hyper que hypopigmentées, maculaires avec atrophie dermique et fragilité cutanée, dans la P érythropoïétique peuvent se constituer des cicatrices conjonctivales graves (synéchiantes et rétractées avec trichiasis), microkystes miliaires blanchâtres de la taille d’une tête d’épingle sur les doigts. S’y associent une byperpigmentation prédominant sur le visage, une hypertrichose en règle limitée aux régions malaires, front, avant-bras, une conjonctivite et plus accessoirement des modifications des cheveux et des ongles et une érythrodontie dans la P érythropoïétique congénitale. La fragilité de la peau au moindre traumatisme est un facteur constant. La coloration rouge foncé ou brune des urines jointe à ces manifestations cutanées permet pratiquement d’affirmer le diagnostic. La pigmentation hétérogène en éclaboussures des régions temporomalaires est inconstante et peut simuler un chloasma.


Les aspects sclérodermiformes avec atrophie cutanée rétractile, sclérodactylie, atrophie des phanères, survenant rarement d'emblée, apparaissent après une longue évolution et siègent en zones découvertes ou couvertes. Ils forment des plaques achromiques et pigmentées, rarement inflammatoires. Les calcifications dystrophiques dans ces plaques sont rares.


Ils touchent également le visage, le cuir chevelu où ils déterminent des états pseudo-peladiques (une alopécie diffuse peut être un signe inaugural), le cou et rarement le tronc ; ils ne s'accompagnent pas des atteintes viscérales propres à la sclérodermie. Des ulcérations chroniques du cuir chevelu ou du visage, la rétraction des paupières avec scléromalacie oculaire sont rares.


Photosensibilisation (formation de radicaux libres) : dans la protoporphyrie et la très rare coproporphyrie érythropoïétique. Les composés hydrophiles (AAL, UPG, PBG, CPG) diffusent dans les tissus (derme / épiderme directement atteints par la photo-activation avec des lésions comparables à une irradiation UV intense). L'UPG, d'origine hépatique, est présente dans le plasma au cours de la P cutanée tardive et de la P variegata. Dans la P érythropoïétique, l'UPG I accumulée dans les hématies en sort par hémolyse due à la photoréaction ("photo-hémolyse").


Au stade aigu : l'exposition au soleil déclenche un prurit douloureux (brûlure / tension de la peau), suivi d'une infiltration œdémateuse et congestive de type urticarien. Quelques vésicules, exceptionnellement des bulles, peuvent apparaître chez l'enfant.


Au stade chronique de la protoporphyrie : les zones découvertes peuvent présenter de multiples petites dépressions cicatricielles acnéiformes. Elle est surtout infiltrée, pseudosclérodermique mais assez molle.


Images cliniques : #0


Histologie : La bulle est sous-épidermique, vide, avec un plancher hérissé ou festonné. Matériel hyalin PAS + D+ discrètement éosinophile, reduplication vasculaire et parfois de la membrane basale épidermique + matériel fibrillaire et amorphe dans / autour des vaisseaux du derme >, élastose solaire, corps en chenilles (dépôts allongés, segmentés de matériel de membrane basale et de corps colloïdes dans la couche basale épidermique) dans le toit des bulles. Epiderme normal, acanthosique voire atrophique parfois hyperkératosique avec discrète hypergranulose. L’étude en immunofluorescence directe de la peau malade montre des dépôts d’Ig et de complément à la jonction dermoépidermique et autour des vaisseaux.


Ces dépôts sont réactionnels aux lésions cutanées.


Dans les lésions sclérodermoïdes : épaississement dermique, bulles sous-épidermiques avec papilles dermiques qui y font saillie


Images : #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, : IF


Signes associés : ils comportent


- Une atteinte hépatique fréquente hépatomégalie, anomalies des épreuves fonctionnelles portant surtout sur la BSP, les transaminases et la phosphatase alcaline, atteinte anatomique comportant en association variable stéatose, sclérose, sidérose et infiltrats inflammatoires périportaux, voire cirrhose. Plus spécifique, mais inconstante, est la présence dans les hépatocytes de cristaux d’uroporphyrines en forme d’aiguille.


- Des anomalies du métabolisme du fer voisines de celles de l'hémochromatose (association entre des mutations du gène de l’hémochromatose génétique (gène HFE (C282Y, H63D)) et la PCT) : hypersidérémie dans 50 % des cas avec augmentation de la sidérophiline et de son coefficient de saturation, sidérose hépatosplénique, secondaires à l'augmentation de l'absorption intestinale du fer. Ces anomalies du métabolisme du fer se voient avant tout dans les formes sporadiques mais aussi dans les cas familiaux. On constate une normalisation de l’excrétion des porphyrines urinaires et une amélioration clinique si on traite l’hémosidérose (saignées). A l’inverse l’administration de fer provoquera une rechute clinique et biologique rapide.


Des anomalies du métabolisme des hydrates de carbone : glycosurie dans 20 % des cas, anomalies des épreuves dynamiques dans 50 % des cas+/- troubles neuropsychiques, à type d’irritabilité


Accessoirement, une augmentation des phospholipides ou des triglycérides.


Par contre, il n'y a pas de manifestation de porphyrie aiguë abdominale ou neuropsychique.


La PCT peut être associée à des affections auto-immunes (lupus érythémateux, syndrome de Gougerot-Sjögren) ou à un cancer profond (risque augmenté si cirrhose associée), hémopathies et lymphomes (leucémies, syndromes myéloprolifératifs, maladie de Hodgkin, myélomes), autres syndromes paranéoplasiques ou évoluion selon un mode paranéoplasique.


Possibilité de : polyglobulie voire cryoglobulinémie.


Facteurs déclenchants : alcool, surcharge en fer (inhibe l’activité de l’UPG-D en bloquant un site catalytique ou par radicaux libres d’où rôle thérapeutique des saignées), hépatopathie associée souvent virale (VHC (prévalence jusqu’à 58 - 91 %), moins souvent VHB ou VIH), médicaments (contraceptifs oraux avec oestrogènes, cyclophosphamide, antiépileptiques, barbituriques, sulfamides. L’ingestion accidentelle d’hexachlorobenzène et l’exposition au tétrachloro-dibenzo-p-dioxine peuvent déclencher des PCT.


L'évolution spontanée est chronique avec des poussées cutanées rythmées par l'exposition solaire et les facteurs hépatotoxiques. Si la décompensation cirrhotique est rare, le cancer primitif du foie est fréquent.


Le diagnostic de l'affection est porté cliniquement, d'autant que les urines peuvent être colorées (porto) et fluorescentes en lumière de Wood. Peuvent la simuler de très près les épidermolyses bulleuses acquises et certaines éruptions bulleuses phototoxiques induites par l'acide nalidixique ou les tétracyclines. Quant à la pseudo-porphyrie des hémodialyses, il s'agit dans certains cas d'une vraie porphyrie.


Les explorations biochimiques montrent une élimination urinaire +/- importante de porphyrines constituées surtout d'uroporphyrines (isomère I) et de composés heptacarboxyliques , moins de coproporphyrine alors que les précurseurs sont normaux , avec un rapport uroporphyrines/ coproporphyrines > 3. L'élimination fécale modérément augmentée porte sur toutes les fractions carboxyliques (COPRO parfois élevée (surtout en phase de rémission), plus rarement l’URO. La concentration des porphyrines est élevée dans le plasma mais normale dans les globules rouges et la moelle osseuse. Les biopsies de foie réalisées montrent des concentrations élevées de porphyrines dans les hépatocytes (essentiellement URO et dérivé heptacarboxylique) souvent sous forme cristallisées et une émission de fluorescence caractéristique et limitée au cytoplasme. La recherche de porphyrines urinaires peut se faire par examen des urines avec une lumière de Wood. Après acidification avec de l’acide acétique, apparaît une fluorescence rouge orangé.


Ce test n’est pas constamment positif.


Le dosage de la ferritine, reflet du capital ferrique de l’organisme, montre des taux élevés, parallèles à l’excrétion urinaire des porphyrines sous traitement.


Le diagnostic différentiel inclut surtout la porphyrie variegata avec tableau identique sur le plan dermatologique à celui de la PCT, en dehors des douleurs abdominales associées, dont le diagnostic reposera sur la mise en évidence d'un pic fluorimétrique caractéristique dans le plasma. Le tableau dermatologique peut être isolé, et seule l’élévation fécale des protoporphyrines, associée au rapport uroporphyrines/coproporphyrines différent, permet la distinction.


Autres bulles par décollement sous-épidermique ou dermique superficiel, peu inflammatoires : épidermolyse bulleuse acquise (auto-immune) ou dystrophique (génétique), pseudoporphyries, bullose du diabétique, amylose bulleuse, bulles par succion / sur élastose solaire / cicatrice.


Epidermolyse bulleuse acquise : par Ac anti­collagène VII, bulle sous-épidermique, avec plancher peu inflammatoire, sans dépôt périvasculaire. L'IFD montre des dépôts linéaires d'lgG ± IgA sur la basale, sans dépôts périvasculaire.


L'épidermolyse bulleuse dystrophique est pédiatrique, affection génétique du collagène VII, de transmission récessive ou dominante. Bul­le sous-épidermique et plancher peu inflammatoires. La répétition des décollements entraîne un aspect cicatriciel du derme superficiel.


La pseudoporphyrie est une dermatose phototoxique bul­leuse sur nombreux médicaments, ou au cours de l'hémodialyse, ressemblant fortement à la PCT. Aspect histologique proche de la PCT, mais dépôts périvasculaires moins abondants +/- PNE. Les dosages de porphyrines uri­naires et dans les selles sont normaux, au contraire de la PCT.


La bullose du diabétique : bulles sous-épidermiques non inflam­matoires avec cavité bulleuse contenant de la fibrine, micro-angiopathie dia­bétique dermique superficielle (épaississement des parois capillaires) et IFD négative.


Les bulles mécaniques par succion sont sous­-épidermiques, avec relief papillaire conservé, pas d'inflammation, pas d'altération des membranes basales ni d'altération vasculaire.


Les amyloses bulleuses et bulles sur élastose solaire sont liés aux dépôts de matériel amorphe (substance amyloïde ou résidus de fibres élastiques), pas d'inflammation associée. Le clivage s'effectue au sein des dépôts.


Bulles sur cicatrice : décollement sous-épidermique au-dessus d'un tissu cicatriciel.


Les bulles par œdème du derme > sont sous-épidermiques, avec souvent contexte d'infiltrat inflammatoire sous-jacent, lors d’affections aiguës (bulle sur piqûre d'insecte, par hypersensibilité). L'infiltrat y èst polymorphe, avec des lymphocytes, PNN + PNE en quantité variable.


Le syndrome de Sweet, dermatose neutrophilique fébrile aiguë, s'accompagne de lésions parfois bul­leuses avec infiltrat neutrophile du derme + œdème marqué du derme papillaire.


La lucite polymorphe peut être bulleuse si sévère avec œdème der­mique + infiltrat à prédominance lymphocytaire.


 


 Un conseil génétique doit être proposé aux familles atteintes de PCT familiale pour identifier les individus susceptibles de développer ou transmettre la maladie.


La prise en charge inclut d'abord la suppression des facteurs déclenchants (alcool, médicaments porphyrogéniques, vaccination cntre l’hépatite), puis les phlébotomies (série de 6 saignées espacées de 10 à 12 jours, à raison de 250 ml pour les femmes et de 300 ml pour les hommes, sous contrôle du dosage du fer sérique qui doit avoir diminuer de 60 % par rapport à sa valeur initiale. Si ce n’est pas le cas, deux à trois saignées supplémentaires seront nécessaires) (la desféroxamine donne des résultats comparables) et/ou la prise de chloroquine à faible dose (100mg deux fois par semaine pendant 4 à 6 mois (jusqu’à normalisation de l’excrétion urinaire des uroporphyrines), mais potentiellement hépatotoxique) qui permettront une rémission complète qu'il y ait ou non une surcharge en fer.


De nombreux médicaments sont porphyrinogènes. Une liste des médicaments « interdits » et des médicaments « autorisés » est régulièrement mise à jour et accessible sur le site du Centre français des porphyries (tableau III). Nécessité de photoprotection, l’éviction des traumatismeset le traitement des infections cutanées. Les signes cutanés disparaissent avec par ordre chronologique, disparition des vésicules et des bulles (4 à 6 semaines), puis de la fragilité cutanée (3 à 6 mois) et enfin de l’hypertrichose (9 à 12 mois). L’hyperpigmentation peut persister. Les rechutes sont fréquentes (50 à 60 %), survenant entre la première et la deuxième année suivant l’arrêt du traitement initial, et répondent volontiers à sa reprise. Utilité qui reste à prouver du thalidomide à 300 mg/j pendant une semaine, puis 200 mg/j pendant trois autres semaines.


L'arrêt de l'alcool, de la prise d'oestroprogestatifs et le traitement d'une hépatite C concomitante sont indispensables à la rémission. La PCT ne présente pas de risque vital et son pronostic est favorable. Elle est cependant un facteur reconnu de risque pour le développement de carcinome hépatocellulaire.


http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=101330


 


Dans la coproporphyrie héréditaire : caractérisée par la survenue de crises neuro-viscérales, les signes cutanés n'apparaissent que dans 25 % des cas. La prévalence européenne est estimée à environ 1/1 000 000. La maladie se manifeste après la puberté et affecte préférentiellement les femmes. Déficit en coproporphyrinogène-oxydase (6ème dans la cascade de synthèse de l’hème, qui catalyse la réaction produisant du protoporphyrinogène (PPG) à partir du coproporphyrinogène (CPG)) avec accumulation de porphyrines et précurseurs dans le foie (acide delta aminolévulinique, ALA et porphobilinogène, PBG). Le déficit enzymatique est dû à des mutations du gène CPOX codant pour la CPO (3q12). Il contient deux signaux de polyadénylation qui pourraient expliquer que son expression, placée sous le contrôle d’un promoteur unique est différente dans les cellules érythrocytaires et non érythrocytaires.


La transmission est autosomique et dominante, pénétrance < 30%. La symptomatologie des crises aiguës est identique à celle observée dans la PAI.


Il s’y ajoute la photosensibilité qui n’est pas présente en cas de PAI. Un ictère est présent dans 15 à 20 % des attaques.


Les crises neuro-viscérales peuvent persister plusieurs semaines avec des douleurs abdominales très intenses (85-95 % des patients) + lombalgies irradiant vers les cuisses et à des nausées, des vomissements et une constipation, des troubles neurologiques (myalgies, parésies, paralysie flasque ascendante des membres ou convulsions, voire paralysie motrice) et des troubles psychiques (irritabilité, émotivité, syndrome dépressif, anxiété voire, hallucinations auditives ou visuelles, désorientation, confusion mentale). Une tachycardie et une hyponatrémie sont fréquentes durant les crises. En cas d'arythmie cardiaque ou de paralysie respiratoire (rare) la crise peut être fatale. Les crises sont le plus souvent déclenchées par des facteurs exogènes (médicaments porphyrinogèniques, alcool, infections, régime hypocalorique, stress) et/ou endogènes (hormonaux, liés au cycle menstruel).


La constatation d'urines rougeâtres ou brunes est évocatrice de la maladie.


Le diagnostic est basé sur l'observation de concentrations élevées en ALA, PBG et en uroporphyrines et coproporphyrines dans les urines (fluorescence rouge intense aux UV). Le diagnostic différentiel inclut la porphyrie aiguë intermittente (PAI) et, surtout, la porphyrie variegata. Un conseil génétique est recommandé aux patients et aux familles pour identifier les individus susceptibles de développer ou transmettre la maladie. Lorsqu'une crise aiguë est confirmée, son traitement par injection d'hémine humaine et par perfusion d'hydrates de carbone devient une urgence thérapeutique. La prise en charge, (250 mg/j (3 à 4 mg/kg) dans 100 ml de sérum physiologique à administrer en 30 à 40 minutes pendant 4 J, + apport glucidique important, à des antalgiques et à des sédatifs puissants). L’efficacité de ce traitement est jugée quotidiennement par le dosage des précurseurs (acide delta-lévulinique et porphobilinogène). Leur diminution s’effectue en 48 H et précède de quelques H l’efficacité clinique. La précocité d’administration est essentielle car la survenue de complications neurologiques, qui peut être fatale ou s’accompagner de paralysies séquellaires, est retardée et l’hème arginate les prévient alors qu’elle est inefficace sur ces manifestations lorsqu’elles sont installées.


La prise en charge, identique à celui de la PAI inclut la suppression d'un ou des facteurs déclenchants notamment médicamenteux, évictionsolaire + port de vêtements protecteurs et usage d’écrans solaires, les saignées et les antipaludéens de synthèse, ainsi que le bêta-carotène sont de peu d’efficacité, le soulagement de la douleur (opiacés), des vomissements et de l'anxiété, puis la prévention des crises (évitement des facteurs déclenchants, notamment médicamenteux). Les crises de porphyrie sont rarement fatales si le diagnostic et la prise en charge sont précoces. Les crises aiguës sont plus rares que dans la PAI et la maladie est rarement évolutive si les facteurs déclenchants sont éliminés.


http://www.orpha.net/consor/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=79273


 


Les porphyries mixtes : Ce sont des affections familiales transmises en dominance qui peuvent comporter des signes cutanés identiques à ceux de la PCT et des signes viscéraux analogues à ceux de la PAI (porphyrie aiguë intermittente).


Dans la porphyrie variegata(PV), pathologie autosomique dominante avec atteinte du gène de la protoporphyrinogène oxydaseen1q22-23, nommée aussi porphyrie sud-africaine car touche les descendants de Boers avec une incidence de1/330 vs1/100 000 dans les pays européens. La plus fréquente des mutations, à l’origine des cas d’Afrique du Sud touche le codon 59 (C- > T).


Elle se manifeste après la puberté et affecte préférentiellement les femmes. Le caractère plus fréquent des crises chez la femme, notamment en période prémenstruelle, observé dans la PAI ne se retrouve pas dans la PV. Les poussées de la maladie sont liées aux médicaments, en particulier barbituriques, sulfamides, antiépileptiques, contraceptifs oraux, mais aussi à l’alcool et à l’hépatite virale. Cette enzyme catalyse l’oxydation du protoporphyrinogène IX en protoporphyrine IX, il en résulte une accumulation de protoporphyrinogène, porphyrines, et précurseurs de porphyrine (acide delta aminolévulinique, ALA et porphobilinogène, PBG), retrouvés dans tous les tissus, les signes cutanés sont plus fréquents chez l'homme et les signes viscéraux chez la femme. Chez les homozygotes ou doubles hétérozygotes, les manifestations cutanées sont très précoces, pouvant apparaître quelques jours après la naissance. Elles peuvent aboutir à des photomutilations.


Dans les urines, les précurseurs sont souvent élevés et les porphyrines modérément augmentées avec prédominance habituelle des coproporphyrines. Acide aminolévulinique et porphobilinogène lors d’attaques aiguës avec fluorescence rose-rouge. Les porphyrines fécales, nettement augmentées, comportent essentiellement des proto > aux coproporphyrines. porphyrine plasmatique élevée avec fluorescence à 626 nm


Le dépistage des formes latentes, en particulier avant la puberté, est possible par le dosage enzymatique dans les hématies.


Signes cutanés : dans 80% des patients, similaire à la porphyrie tardive avec vésicules, bulles, ulcères en zone photo-exposée, fragilité cutanée accrue avec cicatrices chroniques le plus souvent hyperpigmentées, miliaire des doigts et mains, hyperpigmentation photodistribuée, plaques sclerodermoïdes, calcifications dystrophiques, photo-onycholyse, hypertrichose.


Poussées aiguës dans 50% des patients avec : délirium, coliques abdominales, urine sombre, neuropathie axonale qui imite un syndrome de Guillain-Barré, épilepsies, coma, tachycardie, retard mental assez fréquent, HTA et des troubles psychiques (irritabilité, émotivité, syndrome dépressif, anxiété considérable et, plus rarement, hallucinations auditives ou visuelles, désorientation, confusion mentale). Les douleurs abdominales sont très souvent associées à des lombalgies et à des nausées, vomissements et constipation. Les crises sont le plus souvent déclenchées par des facteurs exogènes (médicaments porphyrinogèniques, alcool, infections, régime hypocalorique, stress) et/ou endogènes (hormonaux, liés au cycle menstruel).


Les crises sont plus rares et moins sévères dans la PV que dans la PAI (traitement par hème nécessaire dans moins de 50 % des crises en cas de PV vs 80 % en cas de PAI).


Le diagnostic de crise aiguë est posé à partir de la mise en évidence de concentrations élevées en PBG et ALA dans les urines et de concentrations élevées en coproporphyrines et, surtout, protoporphyrines dans les selles. Les globules rouges ne contiennent pas de PPO.


Le diagnostic différentiel inclut la porphyrie aiguë intermittente et, surtout, la porphyrie cutanée tardive. La présence d'un pic fluorimétrique (626-628 nm) dans le plasma est pathognomonique de la PV et permet un diagnostic de certitude dans le cadre d'un diagnostic différentiel avec la porphyrie cutanée tardive. Un conseil génétique est proposé aux patients et aux familles.


Le traitement des crises aiguës est identique à celui proposé dans la coproporphyrie héréditaire.. La crise aiguë est une urgence thérapeutique et est traitée par injection d'hémine humaine. La prise en charge inclut également la prévention des crises (mise en garde des facteurs déclenchants) et le soulagement de la douleur (opiacés). Les saignées et la prise de chloroquine sont rarement efficaces pour le traitement des signes cutanés. Les micro-saignées sont bénéfiques chez certains patients. Les bêta-carotènes paraissent peu efficaces. La protection de la peau vis-à-vis de la lumière est nécessaire. Les crises aiguës sont rarement fatales si le diagnostic et la prise en charge sont précoces. La maladie est rarement évolutive. En revanche, la PV est un facteur de risque pour le développement de carcinome hépatocellulaire


http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=79473


 


La porphyrie hépato-érythrocytaire  : affection rare comportant des signes cutanés précoces et sévères dès la première année de la vie, avec éruption érythématobulleuse des zones découvertes, puis cicatrices dyschromiques, +/- atrophiques, et aspect sclérodermiforme des extrémités. Une hypertrichose importante est souvent notée au niveau du visage. Une érythrodontie peut s’observer. L’atteinte cutanée est parfois plus atténuée. Une hépatosplénomégalie, associée aux signes cliniques d’une anémie hémolytique, peut s’observer. L’émission d’urines rouge foncé est souvent notée dès la naissance.


Elle est caractérisée par un déficit pratiquement complet en uroporphyrinogène décarboxylase. Il pourrait s'agir de la forme homozygote de la PCT.


Évolution : Moins grave que la maladie de Günther, une atteinte cutanée avec évolution cicatricielle marquée, invalidante sur le plan relationnel et fonctionnel est possible. Une régression spontanée de la photosensibilité avec l’âge peut également s’observer.


Les complications systémiques sont liées à l’anémie, quasi constante chez l’adulte. L’atteinte hépatique est souvent asymptomatique.


Biologie : Dans les urines, les uroporphyrines et les dérivés intermédiaires sont augmentés, ainsi qu’éventuellement les coproporphyrines. Dans les selles, le taux des coproporphyrines et des isocoproporphyrines est très élevé. Les protoporphyrines peuvent être augmentées. Dans le sang, il existe une forte augmentation des protoporphyrines érythrocytaires chélatées au zinc. L’activité enzymatique de l’urogen décarboxylase est < 10 % par rapport au sujet témoin.


Une anémie normochrome modérée, ou de type hémolytique, est fréquente. Le métabolisme du fer est habituellement normal. Une fluorescence fugace des érythrocytes est possible mais inconstante, et l’on peut noter une fluorescence des normoblastes médullaires.


Le bilan hépatique (transaminases, phosphatases alcalines) est en règle normal.


Histologie : Au stade précoce, bulles sous-épidermiques, avec dépôts de substance PAS + dans et autour des capillaires dermiques. Au niveau hépatique, la fluorescence nette atteste de la surcharge en porphyrines. Les modifications du parenchyme vont des simples phénomènes inflammatoires à la cirrhose sans surcharge ferrique.


Diagnostic différentiel :


Cliniquement, la maladie de Günther a un tableau clinique très proche et ne se différencie de la PHE que par l’étude du métabolisme des porphyrines.


Biologiquement, le profil biochimique est superposable à celui de la PCT, mise à part la forte concentration érythrocytaire en zinc protoporphyrines.


La différence se fait sur le dosage de l’urogen décarboxylase.


Traitement : Les mesures de photoprotection sont recommandées. L’efficacité du bêtacarotène est controversée. Les saignées apparaissent inefficaces. Il n’existe pas actuellement de traitement spécifique.


 


Les porphyries érythropoiétiques ; Il s'agit d'affections génétiques dont les premières manifestations apparaissent tôt dans l'enfance. Les substances sont peu solubles : présentes dans les hématies, dont elles peuvent sortir par photo-hémolyse, sans diffuser hors des vaisseaux. La photoréaction touche surtout, après les hématies, les cellules endothéliales : les manifestations aiguës de ces maladies (douleur, phénomènes vasomoteurs exsudatifs) sont du type des réactions médiées par les kinines.


L'immunofluorescence montre des dépôts d'Ig, de complément, de fibrinogène dans les parois des petits vaisseaux, témoignant d'une exsudation plasmatique sans accumulation dans d'autres territoires tissulaires lésés.


Anémie sidéroblastique liée à l'X par déficit en ALA synthase


La protoporphyrie érythropoïétique   : (déficit en ferrochélatase codée par le gène FECH ; 18q21.2-q21.3, d’hérédité autosomique dominante, parfois récessive, pénétrance très variable). Elle débute dans 3/4 des cas avant l'âge de 5 ans, mais les signes cutanés s'améliorent souvent avec l'âge et le diagnostic n'est parfois porté que chez l'adulte. Prévalence de 1/75 000 à 1/200 000, prédominance masculine. Le site majeur de production est la moelle osseuse.


Manifestations cutanées : L’atteinte cutanée est due à une photoactivation de la protoporphyrine et à la production locale de radicaux libres. L'exposition solaire provoque des sensations de brûlure et, après un intervalle libre d'au moins 10 heures, un œdème violacé des régions exposées qui peut persister pendant deux semaines avec suintement et croûtelles ; dans 1/4 des cas des vésico-bulles apparaissent surtout dans la région médiofaciale.


Les téguments sont épaissis, infiltrés et scléreux en particulier sur le nez, les joues parsemées de cicatrices déprimées, le dos des mains et des doigts. Les lèvres sont sèches avec des raghades péribuccales ; l'hyperpigmentation est modérée. De petites cicatrices déprimées en cupules du visage sont associées à des cicatrices linéaires péribuccales évocatrices. A l'âge adulte peut apparaître un certain degré de fragilité cutanée. Il peut exister des altérations unguéales (absence de lunule, coloration gris-bleu des ongles, photo-onycholyse), une hypertrichose et une fragilité cutanée. Il n’y a pas d’érythrodontie.En peau découverte il existe une surcharge dermique importante par une substance hyaline fixant le PAS, déposée autour des vaisseaux. Ces épisodes, de sévérité variable selon la durée d'exposition, peuvent laisser des lésions séquellaires chroniques sur la peau exposée.


Les manifestations hépato-biliaires (surtout homozygotes ou doubles hétérozygotes) font le pronostic de l'affection : lithiase précoce et surtout cirrhose d'évolution rapidement fatale, parfois dès l'enfance, liées à la surcharge hépatique en protoporphyrine. L’aggravation de la cholestase aggrave la surcharge et donc la toxicité de la protoporphyrine qui n’est plus éliminée dans la bile (idem pour l’hémolyse par stimulation de l’érythropoïèse). Le foie peut être noir avec cirrhose micronodulaire.


Les amas de protoporphyrinebruns, fluorescents et biréfringents se voient dans la lumière des canalicules biliaires, dans les hépatocytes et cellules de Kupffer (après phagocytose d'hépatocytes nécrosés), prolifération ductulaire et cholangite. . Un examen en lumière polarisée montre des cristaux caractéristiques en « croix de Malte ». Possibilité de : ictères par obstruction des canaux biliaires, d'hépatite parenchymateuse, avec ictère, par nécrose d'hépatocytes chargés, qui peuvent évoluer vers une cirrhose active et i insuffisance hépatique mortelle.


Certains patients avec insuffisance hépatique terminale présentent des symptômes neurologiques à type de polyneuropathie. Une atteinte des nerfs crâniens est possible.


Ces signes peuvent persister, voire s’aggraver en postopératoire immédiat après transplantation hépatique.


Du point de vue biologique, le diagnostic est confirmé par :


- La fluorescence labile des réticulocytes, qui permet le dépistage des formes latentes (pic de fluorescence plasmatique à 634 nm), les cellules plus âgées perdent leur fluorescence, la protoporphyrine érythrocytaire étant déversée dans le plasma.


- L'augmentation de la protoporphyrine érythrocytaire habituellement supérieure a 10 fois le taux normal ;


- L'élimination souvent importante de la protoporphyrine dans les selles alors que les porphyrines urinaires sont normales tant que la cholestase n’est pas majeure ;


- Le déficit en ferrochélatase, recherché sur les hématies, transmis sur le mode dominant avec expressivité variable.


Environ 20 % des patients présentent une élévation des taux sériques des transaminases et surtout des phosphatases alcalines et des gamma-GT. L'anomalie de synthèse se situe à la fois dans la moelle et le foie (protoporphyrie érythro-hépatique).


Dans 2% des cas environ, la maladie est due à des mutations gain-de-fonction du gène de l'acide aminolevulinique synthase 2 spécifique de l'érythrocyte (ALAS2 Xp11.21), et elle est appelée protoporphyrie dominante liée à l'X.


Un bilan est recommandé, comportant la recherche d'une atteinte hépatique, la mesure du taux d'activité de la ferrochélatase, l'analyse génétique (mutations du gène FECH, présence de l'allèle IVS3-48C hypomorphique de FECH en trans, et mutations du gène ALAS2), avec des études dans la famille.


Les diagnostics différentiels sont les réactions phototoxiques médicamenteuses, l'hydroa vacciniforme, l'urticaire solaire, la dermatite de contact, l'angio-oedème, et, dans certains cas, les autres types de porphyrie.


Histologie : épiderme hyperkératosique, avec épaississement de la couche granuleuse.


Dans le derme superficiel, des dépôts de substance hyaline amorphe PAS positifs sont disposés dans la paroi et autour des vaisseaux.


Des dépôts non spécifiques d’IgG, d’IgM et de complément sont observés dans les mêmes sites et parfois au niveau de la jonction dermoépidermique.


Dans le foie, les dépôts de protoporphyrines dans les hépatocytes, les macrophages et les canalicules biliaires, sont sous forme de dépôts brunâtres, avec une fluorescence labile.


En fonction de l’atteinte hépatique, les modifications vont des phénomènes inflammatoires à la fibrose et à la cirrhose. Ces dépôts se font sous forme de corps biréfringents, avec un aspect en « croix de Malte » en polarisation.


Le traitement repose sur les mesures préventives d''exposition à la lumière, prise de bêta-carotène même si son efficacité est contestée (60 à 90 mg/j de 1 à 4 ans, 90 à 120 mg/j de 5 à 8 ans, 120 à 150 mg/j de 9 à 12 ans, 150 à 180 mg/j de 13 à 15 ans et 180 à 300 mg/j au-delà de 16 ans). Le traitement doit être débuté 2 à 4 semaines avant l’exposition solaire et poursuivi tout au long de celle-ci.


La réduction des taux de protoporphyrine (réduction de l'érythropoïèse par transfusion, perfusions d’hème , plasmaphérèses ou administration de cholestyramine, un chélateur de la bile) et la prévention de la progression de l'atteinte hépatique vers une insuffisance hépatique. La maladie hépatique étant le risque majeur de la PPE, un suivi régulier de la fonction hépatique est essentiel. La transplantation séquentielle de foie et de moelle osseuse est à envisager dans le traitement des cas sévères avec atteinte hépatique.


Ce geste peut se compliquer de brûlures intra-abdominales graves provoquées par les projecteurs éclairant le champ opératoire. Ce risque est réduit par l’utilisation de filtres et de traitements visant à diminuer la PROTO sanguine en préopératoire immédiat (exsanguinotransfusions, plasmaphérèses...).


La PPE est une maladie chronique et son pronostic dépend de l'évolution de la maladie hépatique. Cependant, la photosensibilité peut retentir sur la qualité de vie des patients.


http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=79278.0


 


La coproporphyrie érythropoïétique :.Elle est rarissime et se traduit dès l'enfance par une intolérance solaire voisine de celle de la PPE.


La porphyrie érythropoïétique congénitale ou maladie de Günther : 


Elle est rare (200 cas rapportés en 1 siècle), déficit en uroporphyrinogène-synthase et accumulation massive, dans la moelle osseuse, la peau , les os, les tissus mous, les viscères, de porphyrines de type isomérique I (uro et coproporphyrines), s’oxydant en porphyrines photo-actives. Mutations du gène UROS, seule porphyrie de transmission est autosomique et récessive avec la porphyrie de Doss.


Les signes cutanés débutant dès les premiers mois de la vie sont voisins de ceux des porphyries cutanées hépatiques avec extrême photosensibilité, mais leur évolution est beaucoup plus scléreuse et mutilante (lésions cutanées bulleuses, de la taille d’une lentille, avec sérosité claire, rapidement érosives au niveau des surfaces exposées au soleil (mains, visage, pied)). Après 5 à 7 J, les bulles se dessèchent, remplacées par une croûte noirâtre ; plusieurs semaines peuvent s’écouler avant la chute de la croûte, qui laisse une cicatrice souvent creusante et pigmentée, parfois au contraire blanchâtre. Les bulles apparaissent par poussées, avec coexistence d’éléments d’âges différents.


L’infection de ces zones conduit à des mutilations digitales, nasales, auriculaires. Les placards d’alopécie, les cicatrices chéloïdes, la sclérodermie des extrémités ne sont pas rares.


Outre les urines sombres et l'érythrodontie (dents brunes, érythrodermiques en lumière de Wood (à éviter à car il déclenche automatiquement une violente éruption bulleuse sur la face)), il existe fréquemment une hypertrichose (comparable au lanugo) prédominant sur la face et parfois les extrémités, une pigmentation brune de la peau sur les régions découvertes, une splénomégalie avec anémie hémolytique, hépatomégalie, des lésions oculaires (bulles sur la conjonctive, la cornée, les paupières) avec parfois des séquelles fonctionnelles graves.


La splénectomie peut améliorer les signes cutanés. Une atteinte osseuse est constante avec raréfaction de la trame et risque de fractures multiples. Il semble qu'à l'âge adulte, les épisodes infectieux soient fréquents.


Un certain pourcentage d'érythroblastes médullaires et d'érythrocytes circulants présente une fluorescence stable en lumière ultraviolette. Les normoblastes fluorescents présentent des anomalies morphologiques : inclusions nucléaires +/- nombreuses, colorées en noir par la benzidine et fluorescentes sous UV, vacuoles + granulations basophiles du cytoplasme.


Dans les urines, les précurseurs sont normaux et les porphyrines peuvent atteindre 100 mg/j avec prédominance des uroporphyrines surtout de type I (urines rouges dès les premières heures, ou en tout cas les premiers mois de la vie), dans les selles, l'élimination porte surtout sur les coproporphyrines.


Le diagnostic différentiel peut inclure la porphyrie hépatoérythropoeïtique. Dans les familles à risque, un diagnostic anténatal est possible par analyse du liquide amniotique, dosage de l'URO-S et/ou analyse génétique moléculaire dans les cellules amniotiques. L'anémie hémolytique, la séquestration splénique et la thrombopénie font la gravité de la maladie (transfusions répétées et donc surcharge en fer dont la prise en charge est souvent difficile). Une splénectomie est souvent nécessaire. Une photoprotection intense est nécessaire pour prévenir l'apparition ou l'aggravation des lésions cutanées. Le risque d'infection des lésions est constant mais généralement maîtrisé par l'antibiothérapie. Dans les formes sévères, le pronostic est dominé par l'anémie hémolytique et surtout la thrombopénie qui peut grandement diminuer l'espérance de vie des patients. Les fractures multiples conduisent souvent à une invalidité de mobilité. La greffe de moelle a récemment amélioré de façon spectaculaire (d'autant que le patient est jeune) le pronostic de cette porphyrie avec disparition et cicatrisation des lésions cutanées et de l'anémie hémolytique. Un projet de thérapie génique ex-vivo de cellules de la moelle est en cours d'élaboration


http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=79277.0


 


Traitement : Leur efficacité est variable selon le type de porphyrie.


Dans la PCT, les soustractions sanguines répétées bien tolérées et, à un degré moindre, les antimalariques à dose faible permettent d'obtenir des guérisons cliniques et biologiques. Ces traitements sont, par contre, inopérants sur les signes cutanés des porphyries mixtes.


Dans les porphyries érythropoïétiquesseuls semblent être efficaces sur les signes cutanés les caroténoides de synthèse dont l'action n'est que suspensive sur le processus de phototoxicité cutanée, sans aucune modification des anomalies biochimiques. Les traitements traditionnels sont souvent décevants et les espoirs reposent maintenant sur la greffe de moelle et la thérapie génique. La seule mesure préventive est l’éviction solaire absolue, mais les écrans solaires sont souvent mal tolérés du fait des altérations de la peau photo-exposée. Les surinfections bactériennes doivent être traitées pour limiter l’apparition de cicatrices. Des transfusions s’accompagnent d’une réduction de l’excrétion urinaire de porphyrines chez 50 % des sujets traités, mais risque : infectieux, surcharge en fer et aggravation de la splénomégalie.


La corticothérapie orale améliore parfois l’anémie et la thrombopénie. La splénectomiepeut permettre de diminuer l’hémolyse et l’emballement de l’érythropoïèse, mais son efficacité sur l’excrétion urinaire des porphyrines est de courte durée.


http://emedicine.com/derm/topic344.htm


http://www.medix.free.fr/sim/porphyrie-hepatique.php


http://www.medix.free.fr/cours/porphyrie-cutanee.php


 


 


59. Perrot H. [Cutaneous porphyria]. Rev Prat 1983 ;33:761-4


 



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