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Carcinome neuroendocrine cutané primitif (Tumeur à cellules de Merkel)


Carcinome à cellules de Merkel (1), Arch Pathol Lab Med. 2010 Nov ;134(11):1711-6. La cellule de Merkel constitue l’une des quatre populations cellulaires de l’épiderme normal (décrite en 1875 par Friedrich Sigmund Merkel comme grande cellule claire, ovale de la couche basale de la peau, follicules pilaires et muqueuse orale). Elle pourrait dériver d’une cellule souche épidermique appelée cellule transitionnelle pouvant se différencier soit en cellule de Merkel, soit en kératinocyte. Elle est caractérisée par la présence de granules neurosécrétoires intracytoplasmiques et par la coexpression de marqueurs épithéliaux et neuroendocrines. Elle apparaît comme une cellule neuroendocrine de la peau mais son rôle physiologique est mal connu. Localisée en forte concentration dans des zones impliquées dans la perception tactile, elle pourrait être un mécanorécepteur.

Epidémiologie   : tumeur peu fréquente (< 1% des cancers cutanés, incidence de 2,3 à 6 10-6, qui a quadruplé en 2 décennies) qui s’observe surtout chez les patients de phototype clair (97.9%), en peau exposée au soleil, après 50 ans avec un pic entre 70 et 76 ans, la moitié en tête et cou sinon membres. Il n’y a pas de prédominance sexuelle. Son incidence marquée sur les peaux claires et exposées au soleil et sa coexistence fréquente avec des carcinomes basocellulaires et des kératoses solaires font de l’exposition solaire un facteur de risque épidémiologique important. Une irritation chronique cutanée (kératose actinique, psoriasis surtout si PUVAthérapie) et un déficit immunitaire (transplantation d’organes, hémopathie maligne et lupus érythémateux disséminé, SIDA) constituent également des facteurs de risque de CCM. Associé à un virus (Merkel cell polyomavirus dans près de 80% des cas), moins fréquent si Merkel CK 20 - Mod Pathol. 2015 Apr ;28(4):498-504. NB : le Merkel cell polyomavirus n’est pas spécifique du Merkel car décrit dans quelques épidermoïdes, basocellulaires, Kaposi et lymphomes cutanés, les formes liées à ce virus sont plus souvent localsés aux membres avec moins de N+ et une meilleure survie Arch Pathol Lab Med.2014 Jun ;138(6):759-87.Ce virus produit des antigènes T (petit et grand), le grand facilite le cycle de vie viral et désactive les voies d’activation Rb et p53.

Présentation clinique : Nodule cutané ou sous-cutané est le plus souvent unique, de 0,3 cm à 12 cm, en forme de dôme, indolore et non prurigineux de couleur bleuâtre, violacée ou rouge brun, parfois recouvert de télangiectasies ou se présentant comme un nodule angiomateux ou pigmenté, à surface plane, lisse et épiderme intact. Sujet âgé de 15 à 90 ans (moyenne de 70 ans), rare avant 40 ans, prédominance féminine (1.5/1), au niveau du visage (50%, surtout périorbitaire ou palpébrale)(respectant les muqueuses), sinon thorax ou membres (prédominance membres <), < 10 % en muqueuse orale / génitale. Elle s’ulcère rarement et peut alors saigner. Dans un premier temps, la tumeur évolue lentement sur plusieurs mois puis une phase d’accélération tumorale se produit, amenant le plus souvent au diagnostic. Son siège est, par ordre de fréquence : tête et cou (49 %), membre inférieur (30 %), membre supérieur (15 %) tronc (4 %). Acronyme AEIOU : (1) A = asymptomatique / absence de sensibilité ; (2) E = expansion rapide (3 mis) ; (3) I = immunosuppression ; (4) O = older than 50 ; (5) U = UV-exposed sites

Des syndromes endocriniens cliniques associés ont été rapportés : hypersécrétion d’ACTH ou hypersécrétion de calcitonine.

Macroscopie    : La lésion est une masse unique polylobée, circonscrite, non ulcérée, de consistance molle et de couleur rouge-violacé, dont la taille varie entre 1 et 5 cm en moyenne. Images  : #2, #3

Histologie  : tumeur dermique, respectant l’épiderme (rares cas d’extension intraépidermique pagetoïde), pouvant envahir profondément le tissu sous-cutané pour atteindre le fascia et le muscle. Elle envahit rarement les structures pilo-sébacées et l’épiderme.

Association fréquente à une autre tumeur intra-épithéliale (kératose actinique, Bowen) ou à un carcinome squameux ou basocellulaire, possibilité également de différenciation squameuse ou annexielle rarement mélanocytaire dans la composante dermique de la tumeur Hum Pathol. 2011 Aug ;42(8):1063-77
Les différentes formes de carcinomes neuroendocrines de la peau sont : (2-5)
Carcinome neuroendocrine de type trabéculaire  : forme la plus rare. Localisé surtout au niveau de la face, chez la personne âgée avec récidives fréquentes, métastases ganglionnaires et systémiques.
Les cellules sont agencées en amas, travées ou en rubans. Les amas montrent en périphérie des cellules aplaties avec parfois des structures pseudoglandulaires pouvant contenir des mucosubstances.
Les cellules sont rondes, polygonales, rarement fusiformes. Le cytoplasme est abondant et bien limité. Les noyaux sont ronds, centraux, vésiculaires et peu nucléolés.

Le polymorphisme et les mitoses sont minimes ou modérés.
Il existe une infiltration constante des tissus mous sous-jacents avec perméations lymphatiques.
Carcinome neuroendocrine à cellules intermédiaires Semble être la variété la plus fréquente.
Localisé surtout au niveau du visage, chez des personnes un peu moins âgées (age moyen 61 ans). La lésion est plus agressive que la forme trabéculaire avec des récidives fréquentes, des métastases ganglionnaires et systémiques précoces. Fort taux de mortalité.
La lésion présente la même topographie dans le derme que la forme trabéculaire, avec une croissance solide et diffuse, sans l’agencement organoïde de la forme trabéculaire. Il n’existe pas d’agencement palissadique en périphérie des cellules et les cellules sont peu cohésives, avec une taille intermédiaire., d’où diagnostic différentiel avec le lymphome lymphoblastique, voire avec une tumeur d’Ewing extra osseuse.
Il existe une nécrose focale constante, le plus souvent de petite taille et infiltrat lymphocytaire dans et autour de la tumeur. Les cellules présentent un cytoplasme moins abondant que dans la forme trabéculaire et moins bien limité. Les noyaux sont vésiculaires avec un petit nucléole et les mitoses sont nombreuses.
Carcinome neuroendocrine à petites cellules
Localisé également sur le visage, chez les personnes assez âgées (âge moyen de 64 ans).
Il existe des métastases ganglionnaires et systémiques dans tous les cas. Absence de syndrome hormonal. La lésion est localisée dans le derme.
La tumeur présente le même aspect histologique que le carcinome anaplasique à petites cellules du poumon ou des autres organes, rendant très difficile le diagnostic différentiel avec une métastase cutanée d’un carcinome anaplasique à petites cellules. Il s’agit de petites cellules hyperchromatiques, avec une chromatine poivre et sel, rondes ou fusiformes sans nucléoles ou de petite taille et peu de cytoplasme. Il existe de la nécrose et des mitoses nombreuses.
Le stroma peut être riche en lymphocytes. Des arrangements cellulaires en rosettes ou pseudorosettes sont observés dans quelques cas. Des zones de nécrose sont fréquentes. Les artéfacts d’écrasement sont importants. La coloration de PAS est négative. La coloration de Grimelius est positive (25 à 45%) sous forme d’un point polaire. Possibilité d’extension intra-épidermique pagetoïde (6).
Images   histologiques  : #0, #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, cas clinique, #0, cytologie : #0
Immunohistochimie  : positivité polaire ponctuée presque constante pour la cytokératine (AE1AE3, CAM5.2) et les neurofilaments, EMA +, BerEP4 +, NSE + (50%), synaptophysine +, PGP9.5 +, CD 56 +, chromogranine (30%) et la S100 (rare) sont inconstamment positifs, positivité de neuropeptides tels : bombésine, calcitonine, PP, VIP, somatostatine, CK 20 + dans 76 à 98% des cas ((sous membranaire avec un point juxtanucléaire), négatif dans grande majorité des métastases de carcinome neuroendocrine), TTF1 – (7-15), CD 99 parfois +, CK 7 – (CK 7 parfois + focal), ce qui est un élément diagnostique pour reconnaître les tumeurs à cellules de Merkel parmi les carcinomes neuroendocrines. En effet seuls les carcinomes neuroendocrines cutanés et salivaires montrent ce marquage avec des AC anti-cytokératine 20. CK 8, 18, et 19 +. Négativité de Melan-A, HMB45, CD 117 + dans 56%, parfois TdT +.
Granules neuro-sécrétoires rares.
Importance du rôle du Merkel cell polyomavirus (Ce virus produit des antigènes T (petit et grand), le grand facilite le cycle de vie viral et désactive les voies d’activation Rb et p53. Hum Pathol.2011 Aug ;42(8):1063-77, Hum Pathol.2012 Apr ;43(4):557-66, Science. 2008 Feb 22 ;319(5866):1096-100. Il existe 4 polyomavirus liés à la malignité : le Polyomavirus hominis 1 (BK) virus, John Cunningham virus (JCV), KI polyomavirus, et le virus des oreillons.
Diagnostic différentiel
- Ne se pose pas chez l’enfant.
Chez l’adulte fait discuter : un lymphome non hodgkinien / leucémie (positivité de CLA, CD34, TdT, CD10, CD3, CD20, myeloperoxidase, CD117, négativité de : AE1/AE3, CAM 5.2, CK7, CK20, marqueurs neuro-endocrines (NSE, synaptophysine, chromogranine). un mélanome malin à petites cellules (positivité de S100, HMB-45, Melan-A, tyrosinase, MiTF, négativité des cytokératines), une métastase cutanée d’un carcinome à petites cellules (TTF1 +, CK20-) et plus rarement une lésion de type PNET/ Ewing (sujet jeune, positivité de :CD99, vimentine, NSE, présence de t(11 ;22)(q24 ;q12), négativité de : CK20, chromogranine, CD45), sinon : carcinome annexiel anaplasique, carcinome basocellulaire, Hum Pathol. 2011 Aug ;42(8):1063-77.
Anomalies cytogénétiques dans 30-47% des cas : le plus souvent LOH par délétions du chromosome 1 ; en 1p36 (bras court), sinon del des chromosomes 3, 13, 22 trisomie partielle en 1, 11, 18, X.
TNM TX : Primitif non évaluable, T0 : pas de primitif, Tis : In situ, T1 : < 2 cm, T2 : entre et 5 cm, T3 : > 5 cm, T4 : invasion tissu adjacent (os, muscle, fascia, cartilage).
NX : N non évalué, N0, N1= N+ avec N1a = micrométastase et N1b = macrométastase
M1 : M+ au-delà du ganglion régional, M1a dans la peau ou N distants, M1b dans les poumons, M1c dans autres sites viscéraux
Stade 0 : Tis N0 M0, Stade IA : T1 pN0 M0, Stade IB : T1 cN0 M0, Stade IIA : T2-3 pN0 M0, Stade IIB : T2-3 cN0 M0, Stade IIC : T4 N0 M0, Stade IIIA : Tout T N1a M0, Stade IIIB : Tout T N1b/N2 M0, Stade IV : M1 (Tout T, Tout N)
http://www.pathologyoutlines.com/topic/skintumornonmelanocyticmerkelstaging.html

Pronostic  : Une récidive locale est observée dans 25 à 40% des cas (délai moyen de 4,3 mois), une métastase ganglionnaire dans 50 à 80% des cas (12% d’emblée et 50 à 66 % après un délai médian de 7 à 13 mois), et une métastase à distance dans 25 à 50 % des cas. De 30 à 40% des patients mourront de leur tumeur (environ 50% de survie à 5 ans), OS de 88 % à 1 an, 55 % à 3 ans, 30 à 64% à 5 ans (si décès délai moyen de 2,4 ans(seconde cause de mortalité cancéreuse cutanée après le mélanome)). Il s’agit donc d’une tumeur au pronostic vital sombre. Des cas de régression spontanée ont été signalés. Il existe un risque nettement augmenté de second cancer synchrone ou métachrone, surtout de carcinome malpighien cutané ou ORL, associé à un plus mauvais pronostic de la tumeur de Merkel (16). Les facteurs pronostiques péjoratifs sont ; jeune âge, sexe masculin, lésion de tête et cou ou tronc, T, N et M, activité mitotique. OS à 5 ans de 81 % au stade l (tumeur < 2 cm), 67% au stade 2 (tumeur > 2 cm, localisée), 52% au stade III (N+ ; IIIa si micrométastase et IIIb si macrométastase (clinique)) et 11 % au stade IV (M+). Au diagnostic, 70% sont au stade 1-2.
L’expression en immunohistochimie de matrix métalloprotéinase (MMP) 7, MMP10/2, inhibiteur tissulaire de métalloprotéinase 3, VEGF, P38, stromal NF-kappaB, et synaptophysine sont de mauvais pronostic (17), ainsi que la p63 dans les tumeurs de Merkel de stade I-II Mod Pathol. 2011 Nov ;24(11):1451-61.
Traitement des stades locorégionaux  : L’exérèse chirurgicale isolée du primitif est grevée d’un taux de rechute locale de 30 % à 77 % dans un délai médian de 4 mois et d’un taux de métastases ganglionnaires de 46 à 65 % qui est de signification indéterminée (47 à 67 % des patients au stade 1 sont décédés). Il est habituellement préconisé une large exérèse de la lésion primitive en zone saine, mais les avis divergent quant à la marge à respecter. Une exérèse large n’est pas toujours réalisable notamment au niveau de la face où l’on note un taux de rechute double, on associe alors une irradiation adjuvante, que certains proposent pour toutes les tumeurs, en effet l’absence de radiothérapie aggrave significativement le pronostic (18). La radiosensibilité du carcinome à cellules de Merkel a été établie en 1984 et confirmée depuis. Le curage ganglionnaire en l’absence d’adénopathie palpable n’est réalisé qu’en cas de primitif > 2 cm. Le curage ganglionnaire montre une amélioration du contrôle local. Il semble admis actuellement que le premier relais ganglionnaire doit être traité. Certains auteurs préconisent une irradiation systématique, d’autres défendent une irradiation en cas d’envahissement ganglionnaire après curage de stadification
Le traitement des stades II paraît plus univoque, il nécessite l’exérèse du primitif, le curage du premier relais ganglionnaire et l’irradiation du lit tumoral (50 à 60 Gy) et pour certains des aires ganglionnaires. Une alternative thérapeutique pour les aires ganglionnaires cliniquement envahies pourrait être une irradiation première suivie d’un curage en cas de persistance d’un envahissement clinique de celles-ci. Le potentiel métastatique important de cette tumeur et sa chimiosensibilité récemment démontrée pourraient justifier une chimiothérapie adjuvante.
Traitement des formes disséminées.
Cette tumeur semble chimiosensible, les protocoles les plus utilisés son ceux des carcinomes neuroendocrines bronchiques avec un taux de réponse objective global de 60 % dont 38 % de réponse complète. Les protocoles donnant les meilleurs résultats associent : soit doxorubicine (ou adriamycine), cyclophosphamide et vincristine ou prednisone ou dacarbazine ou étoposide (VP 16), soit étoposide et cisplatine, soit vincristine et cisplatine, soit streptozotocine et 5-fluoro-uracile.

Il convient d’associer un traitement préventif du syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les malades ayant une maladie très étendue

La médiane de réponse est de 8 mois pour l’ensemble des patients, de 3 mois pour les patients en réponse partielle et supérieure à 20 mois chez les patients en réponse complète (survie supérieure). La principale toxicité est médullaire, des décès toxiques ont été rapportés, Elle est plus marquée chez les patients âgés de plus de 65 ans chez lesquels la chimiothérapie doit être administrée avec prudence.

http://emedicine.medscape.com/article/1100917-overview

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http://www.emedicine.com/derm/topic262.htm
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Science. 2008 Feb 22 ;319(5866):1096-100

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