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CRYOGLOBULINEMIE MIXTE ESSENTIELLE


Cryoglobulinémie mixte essentielle : (36) Les cryoglobulinémies sont définies par la présence persistante dans le sérum d’immunoglobulines (Ig M ou G) qui précipitent au froid et se solubilisent à nouveau lors du réchauffement. Cette définition permet de distinguer les cryoglobulinémies des autres cryoprotéines (cryofibrinogènes et agglutinines froides). Leur diagnostic biologique impose un protocole rigoureux de recueil et de transport du prélèvement à 37°C pour permettre la décantation du sérum à 37°C par le laboratoire et la recherche d'une précipitation à froid (puis un typage du cryoprécipité éventuel).
Les cryoglobulinémies de type I (25%) sont composées d'une immunoglobuline monoclonale unique sans activité anticorps (IgM>>IgA>>IgG, kappa > lambda, taux sérique en général élevé, de l’ordre de plusieurs grammes par litre et facilement détectable). Les cryoglobulinémies de type II (25%) et III (50%) représentent les cryoglobulinémies mixtes car elles sont composées d'immunoglobulines polyclonales, associées (type II, le composant monoclonal à une activité anticorps contre 1 IgG polyclonale (activité de facteur rhumatoïde) ou non (type III, Ig anti-Ig activité de complexes immuns, pas de composant monoclonal) à un ou plusieurs constituants monoclonaux. L’immunoglobuline peut se comporter comme une antiglobuline avec une activité facteur rhumatoïde anti-IgG. Cette classification immunochimique permet en partie de guider les recherches étiologiques.
Dans le type II, les cryoglobulines IgM-IgG sont les plus fréquentes, le constituant monoclonal étant alors formé de l’IgM qui reconnaît en général un déterminant antigénique présent sur le fragment Fc de l’IgG polyclonale. La chaîne légère de l’IgM est pratiquement toujours de type kappa. Les complexes lgGIgG ou les IgA-IgG sont plus rares.
La concentration sérique des cryoglobulinémies de type II est en général de l’ordre du gramme.
Dans le type III : taux souvent faible, de l’ordre de la centaine de milligrammes, avec surtout des complexes IgM-IgG ou parfois IgM-IgG-IgA. Les complexes de cryoglobulinémie de type III sont souvent composites, pouvant contenir du complément, des antigènes variés, du fibrinogène (complexes immuns circulants). Ces cryoglobulinémies de type III sont le plus souvent vues lors de maladies auto-immunes, puis, par ordre de fréquence décroissante, au cours des hépatopathies chroniques, des maladies infectieuses (infections virales aiguës ou chroniques (MNI, hépatite C), infections bactériennes et parasitaires (glomérulonéphrite aiguë poststreptococcique, endocardites subaiguës, syphilis, lèpre)) et des hémopathies.
Aucune étiologie n’est retrouvée dans un quart des cryoglobulinémies de type III.
Les cryoglobulinémies de type I (25-35 %) sont associées à une hémopathie maligne lymphoïde B (lymphome (LLC), myélome, Waldenström, leucémie à tricholeucocytes, MGUS), également au cours d’hépatopathies : hépatites chroniques, hépatites auto -immunes, cirrhose biliaire primitive ou cirrhose post-hépatitique.
Les cryoglobulinémies mixtes (65-75 %) sont associées aux hémopathies lymphoïdes B, mais aussi aux maladies auto-immunes (LEAD, Sjögren, PCE, PAN, purpura de Henoch-Schönlein, maladie musculaire inflammatoire idiopathique), maladies infectieuses (EBV, MNI, HIV, adénovirus, CMV, parvovirus B19, virus des hépatites A et B, Endocardites, infections à streptocoques, syphilis, maladie de Lyme, lèpre, fièvre Q, coccidioïdomycose, paludisme, toxoplasmose, échinococcose, schistosomiase, le kala-azar), en particulier celles au cours desquelles l'agent pathogène persiste longtemps dans l'organisme, avec une mention particulière pour levirus de l'hépatite C). NB : virus de l’hépatite C présent dans la moitié des cas de cryoglobulinémie de type mixte. Pour 15 % des cryoglobulinémies mixtes, aucune cause n'est retrouvée et la cryoglobulinémie est dite mixte essentielle ou maladie de dépôts d'immuns complexes circulants qui donnent des lésions tissulaires de la peau, articulations, reins et nerfs. Une cryoglobuline de type III est mise en évidence chez plus de 4 % des sujets de plus de 60 ans apparemment en bonne santé.
NB  : possibilité d’hypocomplémentémie en particulier de C4, facteur rhumatoïde souvent présent
Clinique : Liée à une hyperviscosité plasmatique (syndrome d’hyperviscosité rare, lors de cryoglobulinémies de type I et exceptionnellement de type II), aux dépôts de cryoglobuline dans les parois vasculaires. Parfois totalement asymptomatique, surtout dans les types III. Rarement : maladie multiviscérale rapidement mortelle.
Les cryoglobulinémies font partie des vascularites systématiques par complexes immuns : grande diffusion des lésions dans de nombreux organes. Il s'agit d'une maladie à prédominance féminine (2/1), dont les symptômes débutent entre la 4ème et 5ème décennie, sans caractéristique particulière en fonction des races. Prévalence estimée à 10-5
Le type I présente surtout une acrocyanose, hémorragies rétiniennes, phénomène de Raynaud marqué et thrombose artérielle et donc gangrène, livedo distal des membres souvent douloureux, parfois ecchymotique voire nécrosant sous forme de nécroses parcellaires étoilées avec cicatrices de type atrophie blanche. Ces anomalies cutanées précèdent ou accompagnent souvent des lésions viscérales, notamment rénales ou neurologiques. Parfois : ulcères de jambe torpides et douloureux, nécroses distales et des manifestations a frigore (urticaire au froid, phénomène de Raynaud). L’aggravation de la symptomatologie au froid n’est pas toujours évidente.
Les types II et III des arthralgies et arthrites des interphalangiennes proximales, métacarpo-phalangiennes, genoux et chevilles, une néphropathie à complexes immuns et du purpura, une vascularite cutanée, des myalgies et neuropathies périphériques. Si type II : signes cliniques entre 50 et 60 ans (14 à 85 ans), H/F = 1 / 2-3)
Manifestations cutanées : (purpura vasculaire, nécrose distale peu fréquente (régions sus-malléolaires +/- orteils, doigts, nez et oreilles), urticaire, ulcération (55-100%), manifestations articulaires (35-72%), Raynaud (28-50%), symptômes neurologiques (paresthésies et neuropathie périphérique (10-30%), douleur abdominale (2-22%), syndrome sec (10-15%), acrocyanose (9%), hémorragie (7%), thrombose artérielle (1%).
Examen clinique : manifestations cutanées : nécrose ischémique (40% si type I, 0-20% si types mixtes), purpura palpable (15% de type I, 60-70% de types mixtes), vascularite livedoïde (1% si type I, 14% si type III), urticaire au froid (15% si type I, 10% si type III)
spicules hyperkératosiques dans les zones exposées au froid, cicatrices de la pointe du nez, bout des doigts et orteils, acrocyanose.
Le purpura vasculaire(70 à 93 % des cas) survient volontiers au cours des périodes hivernales ; il est souvent révélateur, non prurigineux, intermittent et débute toujours aux membres inférieurs, pouvant s'étendre progressivement jusqu'à l'abdomen. Le tronc et les membres supérieurs sont plus rarement touchés et la face est respectée. Il s'agit d'un purpura vasculaire donc infiltré, d'aspect pétéchial ou papulaire, rarement nécrotique, sauf dans les cryoglobulinémies de type I. Ce purpura peut s'associer à des macules érythémateuses et à des nodules dermiques pour former le trisymptôme de Gougerot. Chaque poussée purpurique, volontiers précédée par une sensation de brûlure, persiste 3 à 10 j, les poussées successives laissant une hyperpigmentation brunâtre séquellaire, de livedo, et parfois d’ulcères. . Il peut être prurigineux et douloureux. Les poussées peuvent être déclenchées par l'orthostatisme, les efforts prolongés, l'exposition au froid, voire un traumatisme. Des ulcères supramalléolaires peuvent survenir, associés au purpura, notamment chez des patients ayant une insuffisance veineuse préexistante, et posent de difficiles problèmes thérapeutiques.
L'urticaire au froid une éruption urticarienne systémique, d'évolution chronique, dont les plaques restent fixéesau delà de 24 h, sans prurit, déclenchée par une baisse relative de la température extérieure (ou le test du glaçon sur l'avant-bras), spicules hyperkératosiques dans zones exposées au froid, cicatrices du bout du nez, bouts des doigts et orteils
Un syndrome de Raynaud et une acrocyanosese rencontrent chez 25 % des patients.
Ces manifestations cutanées sont significativement plus fréquentes au cours des cryoglobulinémies mixtes associées à une infection par le virus de l'hépatite C.
Nécrose ischémique (40% type I, 0-20% types mixtes)
Histologie : vascularite leucocytoclasique non spécifique +/- thrombi hyalins éosinophiles homogènes ou fibrineux moins homogènes, fixation des antisérums surtout IgM
Manifestations articulaires chez la moitié des malades, intermittentes et souvent inaugurales : arthralgies et arthrites symétriques et fixes des articulations interphalangiennes proximales, métacarpo-phalangiennes, genoux et chevilles, moins souvent les hanches et les coudes. Les articulations sont habituellement froides ou peu inflammatoires. Des destructions articulaires peuvent apparaître après plusieurs années d’évolution.
Une arthrite vraie apparaît beaucoup plus rarement, de même que l'atteinte rachidienne.
Manifestations rénales : Dans plus de la moitié des cas, l’atteinte rénale est révélée par une HTA , hématurie microscopique et protéinurie sans syndrome néphrotique. Dans 20 %, syndrome néphrotique impur, sinon syndrome néphritique plus souvent subaigu qu’aigu avec protéinurie, hypoalbuminémie, hématurie microscopique abondante ou macroscopique, HTA souvent mal tolérée avec œdème pulmonaire et insuffisance rénale. Une anurie est possible par glomérulonéphrite rapidement progressive. Les signes rénaux sont présents, lors de l’évaluation initiale des cryoglobulinémies, dans la moitié des cas, sinon, un délai de quelques mois à plus de 10 ans les sépare des manifestations extrarénales. Dans environ un quart des cas, l’évolution de la néphropathie est émaillée d’une ou plusieurs poussées sur plus de 15 ans avec syndrome néphritique avec risque de défaillance multiviscérale résistant à tous les traitements. Dans un tiers des cas, une rémission partielle ou complète survient spontanément ou après traitement. La néphropathie aboutit dans 10 à 15 %, à l’insuffisance rénale chronique, puis à l’hémodialyse après plusieurs années d’évolution. Les facteurs de risque de décès ou de dialyse sont l’âge > 50 ans, purpura, splénomégalie, cryocrite > 10 %, un taux de C3 <54 mg/dL et une créatinine sérique > 136 µmol/L. Le décès n’étant plus lié à l’insuffisance rénale, il est dû aux troubles hémodynamiques, vascularite multiviscérale, affection maligne, hépatopathie et aux infections.
Le pronostic vital et rénal est beaucoup plus grave chez les malades co-infectés par le VIH, avec une survie médiocre de 6,1 mois.
L’HTA souvent très élevée et difficile à maîtriser, favorise la survenue d’une cardiomyopathie hypertrophique ou dilatée et d’une athérosclérose. Inflation hydrosodée parfois majeure si syndrome néphritique / néphrotique, ou l’association des deux. La prise de poids peut alors dépasser 10 kg, avec œdèmes généralisés des membres et visage, comme lors d’une glomérulonéphrite aiguë post-infectieuse, des épanchements surtout pleuraux et une majoration de l’HTA mal tolérée, avec œdème aigu ou subaigu du poumon.
Les signes rénaux et troubles hémodynamiques peuvent être les seules manifestations d’une cryoglobulinémie de type II mais souvent ceux-ci surviennent en même temps que des manifestations extrarénales ou après celles-ci.
Histologie : il s'agit d'une glomérulonéphrite membranoproliférative avec infiltrat monocytaire important, volumineux thrombi intraluminaux amorphes et éosinophiles, membrane basale glomérulaire épaissie de façon diffuse avec aspect en double contour, et très rarement une prolifération extracapillaire. Il existe souvent une vascularite des vaisseaux de petit et moyen calibres, avec nécrose fibrinoïde de la paroi et infiltration périvasculaire monocytaire. En immunofluorescence, on note la présence de dépôts sous-endothéliaux et intraluminaux constitués d'immunoglobulines identiques à celles du cryoprécipité ; seuls les dépôts sous-endothéliaux contiennent du complément C3.
Manifestations neurologiques : peu fréquentes (5 à 30 % des cas), mais risque de lourdes Neuropathie périphérique, plus souvent sensitive que motrice, symétrique ou non, avec des paresthésies ou une anesthésie dans les territoires touchés et une altération des vitesses de conduction nerveuseséquelles . Atteinte distale prédominant aux membres inférieurs chez deux tiers des patients ou mononeuropathies multiples chez un tiers d'entre eux. L’atteinte du système nerveux central est exceptionnelle : convulsions, encéphalopathie avec coma, atteinte des nerfs crâniens, voire AVC.
L’ atteinte pulmonaire est d’incidence très variable : 3 à 43% selon les séries et les critères choisis, avec pneumopathie interstitielle fréquente à l’imagerie, anomalies aux épreuves fonctionnelles respiratoires et à l’analyse des gaz du sang. Elle est souvent asymptomatique, mais peut se traduire par une dyspnée d'effort modérée, une toux sèche, des épanchements pleuraux ou des hémoptysies, un syndrome interstitiel. Rare détresse respiratoire avec parfois décès, dans un tableau d’hémorragie pulmonaire incontrôlable.
L'atteinte digestive chez 2 à 20% des malades se manifeste par des douleurs abdominales (parfois pseudo chirurgicales) et troubles du transit, des hémorragies digestives peuvent révéler une vascularite mésentérique.
Signes généraux : altération de l’état général, quasi constante si néphropathie, asthénie fréquente et intense, anorexie habituelle, amaigrissement parfois masqué par les œdèmes dus à la néphropathie, fièvre
Autres manifestations : Elles sont beaucoup plus rares. L’atteinte clinique hépatique peut se traduire par une hépatomégalie, une splénomégalie, une circulation veineuse collatérale voire des angiomes stellaires liés à une infection par le virus de l'hépatite C (voir physiopathologie). Une atteinte cardiaque peut se manifester par une atteinte valvulaire mitrale, une vascularite coronaire avec infarctus du myocarde, une péricardite ou une insuffisance cardiaque congestive. L’ atteinte pulmonaire est souvent asymptomatique, mais peut se traduire par une dyspnée d'effort modérée, une toux sèche, des épanchements pleuraux ou des hémoptysies, un syndrome interstitiel. L'atteinte digestive se manifeste par des douleurs abdominales (parfois pseudo chirurgicales), et des hémorragies digestives peuvent révéler une vascularite mésentérique.Enfin. une fièvre inexpliquée, associé, ou non à une altération de l'état général s'associe fréquemment au tableau de la maladie.
Biologie : Le taux d’une cryoglobuline dans le sang est très variable entre 10 µg et 50 g/L. Avec les progrès des techniques d’isolement, la fréquence des détections positives s’est accrue. La présence d’une cryoglobulinémie à taux faible dans des sérums humains normaux est une situation clinique fréquente dont la signification pathologique en clinique n’est pas démontrée.
La température maximale de cryoprécipitation peut varier de 11°C à 37°C. Lorsque cette température est proche de celle de l’ organisme, le prélèvement sanguin doit être effectué avec de nombreuses précautions afin d’éviter la précipitation qui fausserait le résultat ultérieur. L’utilisation de matériel chauffé, dans une pièce réchauffée et en transportant le prélèvement dans un flacon hermétiquement protégé est indispensable pour la validité du résultat. Après centrifugation, le sérum du patient est déposé à 4 °C dans un tube fin pendant plusieurs jours afin de permettre la précipitation et la détection de la cryoglobuline. Le cryoprécipité est ensuite lavé et redissolu plusieurs fois.
On en précise la température de précipitation, puis la cryoglobulinémie est dosée (méthode approximative par mesure du cryocrite ou dosage pondéral des protéines).
Les cryoglobulines se redissolvent habituellement à 37 °C et récupèrent leur propriété de précipiter au froid après chauffage à 56 °C, les pyroglobulines, précipitent irréversiblement à cette température. Le taux de la cryoglobuline peut varier sensiblement chez un malade donné, sans aucune modification de la situation clinique.
L’hypocomplémentémie est habituelle dans les cryoglobulinémies de type II symptomatiques.
Elle porte essentiellement sur le C1q, le C4 et le CH50.
Une anémie modérée est commune. Une hypergammaglobulinémie et une élévation de la CRP sont fréquentes, malgré le syndrome inflammatoire, la VS est souvent voisine de zéro.
Le type I précipite dans les 24 h (concentration >5 mg/mL), le type III peut nécessiter 7 jours pour précipiter si < 1 mg/mL. Quand la recherche est positive à une concentration significative (supérieure ou égale à50mg/dL), le typage immunochimique de la cryoglobulinémie est indispensable. L’électrophorèse permet d’apprécier le nombre et la mobilité des diverses fractions du cryoprécipité. L’analyse par immunoélectrophorèse identifie le nombre, la classe des diverses immunoglobulines présentes, établit leur caractère monoclonal ou non, en en précisant le type de la chaîne légère. Des anomalies du complément relativement spécifique sont observées. Une activité facteur rhumatoïde est souvent liée à la présence, dans certaines cryoglobulinémies, d'une IgM avec activité anti-IgG. L'électrophorèse et l'immunoélectrophorèse retrouvent une hypergammaglobulinémie polyclonale et (ou) un pic monoclonal. Recherche d’hypocomplémentémie, augmentation de VS par formation de rouleaux
Les anomalies biologiques hépatiques sont extrêmement fréquentes au cours des cryoglobulinémies mixtes, avec une élévation des transaminases et des phosphatages alcalines chez 50 à 70 % des patients. Les lésions histologiques hépatiques sont fréquentes : hépatite chronique active ou cirrhose sont notées chez plus de la moitié des patients, il est apparu clairement que l'atteinte hépatique au cours des cryoglobulinémies est le plus souvent en rapport avec une hépatite chronique virale C, beaucoup plus rarement avec une hépatite chronique virale B et que la présence de la cryoglobulinémie est plus liée à la présence du virus qu'à l'importance des lésions histologiques hépatiques. Ainsi, 50 à 70 % des cryoglobulinémies mixtes dites « essentielles » sont liées à une infection par le virus C.
Une cryoglobulinémie peut perturber des examens de routine : variations inattendues de la protidémie ou des gammaglobulines, VS faussement normale (fluctuante d’un jour à l’autre, élevée à 37 °C du fait de l’hypergammaglobulinémie ou abaissée à 20 °C), auto-agglutination des GR sur lame, pseudo-leucocytose, pseudo-thrombocytose ou pseudo-macrocytose globulaire.
Diagnostic différentiel avec le purpura rhumatoïde est la présence d’une cryoglobulinémie, de facteur rhumatoïde et d’une complémentémie, il faut toujours rechercher une prolifération maligne lymphoïde sous-jacente.
Physiopathologie : Le substratum anatomique comporte d'une part, une précipitation intravasculaire des cryoglobulines avec diminution du complément et de ses composants (C3a, C5a), favorisée par le froid et d'autre part, une vascularite par complexes immuns atteignant préférentiellement la peau et le rein (glomérulonéphrite, vascularite chronique). Les cryoglobulinémies représentent donc un type particulier de vascularite à complexes immuns, mais les Antigènes promoteurs restent pour la plupart inconnus. Certaines infections chroniques sont à l’origine de la production de cryoglobulinémies, liées à des micro organismes qui persistent longtemps dans l'organisme hôte, permettant une stimulation importante et prolongée du système immunitaire notamment lymphocytaire B : EBV, CMV, virus de l'hépatite C, leishmaniose, Plasmodium, tréponèmes. Au cours des hémopathies lymphoïdes B, la production en excès de nombreuses substances par les plasmocytes dystrophiques inclut régulièrement les cryoglobulinémies. Au cours des maladies auto-immunes, le mécanisme semble moins évident et pourrait passer par une rupture de l'équilibre idiotype-anti-idiotype favorisant l'hyperproduction de cryoglobulines. Possibilité de cryoprécipitation in vivo, avec bouchons et thrombose de petites artères et capillaires des membres (gangrène) et glomérules (insuffisance rénale aiguë) ou de syndrome d’hyperviscosité.
Histologie : glomérulonéphrite le plus souvent membranoproliférative avec duplication de la membrane basale, parfois croissants épithéliaux, prolifération mésangiale modérée ou sclérose, thrombi dans les capillaires ou artérioles qui correspondent à des cryoglobulines. Ces dépôts intramembraneux sont PAS +, carminophiles. Vascularite leucocytoclasique si purpura. En immunofluorescence : Les dépôts fixent les Ac dirigés contre les constituants de la cryoglobuline, les sérums anti-IgM, anti-IgG, antichaînes légères beaucoup plus souvent qu’anti-C3, et parfois les sérums anti-C1q, anti-C4 et antifibrinogène.
Les dépôts peuvent prendre 3 aspects : dépôts volumineux remplissant la lumière des capillaires glomérulaires (thrombi), dépôts granuleux peu abondants et segmentaires dans la paroi des capillaires, en position sous-endothéliale, dépôts granuleux abondants et diffus de même topographie.
Evolution et traitement : Les cryoglobulinémies de type 1, en règle liées à une hémopathie maligne lymphoïde B, sont sévères par l'importance des lésions cutanées ou viscérales associées et du fait de la maladie hématologique sous-jacente. Le traitement de la cryoglobulinémie rejoint alors celui de l'hémopathie. Les cryoglobulinémies mixtes, de types II ou III, ont une évolution et un pronostic très variables d'un sujet à l'autre, qui dépendent de l'atteinte rénale (type II), de l'extension systémique de la maladie et de la sévérité de l'hypertension artérielle. Dans plusieurs grandes séries, la probabilité de survie à 5 ans après le début des symptômes est de 90 % en l'absence d'atteinte rénale et de 50 % en cas d'atteinte rénale. Les principales causes de décès sont les accidents cardiovasculaires (AVC, épilepsie ou coma, cécité, pericardite, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, détresse respiratoire, hémorragie digestive, insuffisance rénale aiguë, nécrose cutanée ou gangrène), les infections sévères, l'insuffisance hépatocellulaire voire l'émergence d'un lymphome MALT ou non (38 ;39). Cette forme est fréquemment associée à une hépatite C (40 ;41)
Dans les cryoglobulinémies mixtes essentielles, l'absence d'étude contrôlée et les fluctuations importantes des symptômes cliniques et de la concentration de la cryoglobuline ne permettent pas de donner une conduite standardisée. Dans les formes mineures, le traitement repose sur l'absence d'exposition au froid, l'éradication des foyers infectieux, le repos en cas de poussée purpurique, les antalgiques voire les AINS en cas d'arthralgie ou d'arthrite. Les thérapeutiques vasodilatatrices modernes, en particulier les analogues de la prostacycline, en association avec les antiagrégants plaquettaires et (ou) les anticoagulants, sont utilisés en cas de lésions ischémiques distales. L'interféron alfa à 4,5 à 6 MU trois fois par semaine pendant 6 mois puis, pour les répondeurs, de 3 MU pendant 6 autres mois, avec un arrêt très progressif sur les 6 mois suivants semble prometteur dans quelques études pilotes, par ses propriétés immunomodulatrices sur les cellules lymphoïdes B et ses effets antiviraux sur le virus de l'hépatite C. Dans les formes sévères ou récidivantes (neuropathie périphérique sévère, nécrose, gangrène distale des membres, glomérulonéphrite), les échanges plasmatiques peuvent se discuter associés aux immunosuppresseurs (corticoïdes et/ou cyclophosphamide ou azathioprine).
Si atteinte rénale grave (syndrome néphritique, insuffisance rénale rapidement évolutive, manifestations extrarénales menaçant le pronostic vital) : bolus IV de méthylprednisolone (ou des échanges plasmatiques), puis corticothérapie avec du cyclophosphamide ou chloraminophène per os, et de remettre à plus tard un éventuel traitement par interféron.
Complications : AVC, épilepsie, coma, cécité, infarctus myocarde, péricardite, insuffisance cardiaque congestive,
(36) Cacoub PML. Mixed cryoglobulinaemia. Rev Prat 2000 ; 50(3):276-280.
(37) Ascoli V, Lo CF, Artini M, Levrero M, Martelli M, Negro F. Extranodal lymphomas associated with hepatitis C virus infection. Am J Clin Pathol 1998 ; 109(5):600-609.
(38) Pozzato G, Mazzaro C, Crovatto M, Modolo ML, Ceselli S, Mazzi G et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood 1994 ; 84(9):3047-3053.
(39) Agnello V, Chung RT, Kaplan LM. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med 1992 ; %19 ;327(21):1490-1495.
(40) Pozzato G, Mazzaro C, Crovatto M, Modolo ML, Ceselli S, Mazzi G et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood 1994 ; 84(9):3047-3053.
 


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