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Rhabdomyosarcome


Rhabdomyosarcome.(1 ;2 ;14-22) : Pour rappel : chez les enfants, les tumeurs malignes les plus fréquentes sont dans l’ordre décroissant : les leucémies, les tumeurs du système nerveux central, les lymphomes et neuroblastomes, suivies ensuite des tumeurs des tissus mous.
Incidence : c’est le sarcome le plus fréquent chez les enfants de moins de 15 ans. Il peut se voir aussi chez les adolescents et les adultes jeunes. Dans une étude centrée sur des cas gynécologiques de l’adulte, l’âge moyen est de 48 ans (16 à 69 ans) (50), 59 ans dans une série de Bergonié (51).
Le pic d’incidence est de 2 à 6 ans (50% avant 9 ans) en ORL et génito-urinaire, de 14 à 18 ans en paratesticulaire, tronc, abdominal : c’est une tumeur rare après 45 ans avec une légère prédominance masculine. Sex ratio homme/femme de 1,3 à 1,5/1. Chez l’enfant avec les sarcomes embryonnaires, il représente 70 % des sarcomes.
Les formes embryonnaires et botryoïdes se voient surtout dans la tête et cou ainsi que dans le tractus uro-génital chez les enfants jeunes (moyenne de 8 ans). La forme embryonnaire para-testiculaire se voit plus fréquemment chez l’adolescent (au niveau paratesticulaire la forme à cellules fusiformes léiomyomatoïde ne représente que quelques %). La forme alvéolaire se voit essentiellement chez l’adolescent ’moyenne de 16 ans) et en intramusculaire et la forme pléomorphe surtout chez l’adulte en intramusculaire avec un âge moyen de 50 à 56 ans (27-84 ans).
Topographie : n’importe où (y compris squelette, SNC, cœur, environ ¼ sont intramusculaires). Les sites rares sont le rétropéritoine, le pelvis, le périnée, le canal biliaire et la cavité thoracique. Les deux sites les plus fréquents sont l’orbite et la région paratesticulaire. Chez l’adulte surtout membres <, tronc et membres > (28), de situation profonde avec taille moyenne de 8cm
Localisation :
- tête et cou : dans 44% (95% de type embryonnaire) surtout orbite (10 à 20 %), nasopharynx cavité nasale, puis oreille, sinus paranasaux, tissus mous de la face et du cou, les localisations paraméningées sont assez fréquentes ; en dernier, cavité buccale. Tumeur de croissance rapide, infiltrante, avec atteinte fréquente du SNC. Dans l’orbite, diplopie, conjonctivite, ptosis, ulcération cornée et exophtalmie vers le bas et le dehors. Dans la cavité nasale et nasopharynx : lésions vues tardivement, confondues avec des végétations adénoïdes, angiofibrome nasopharyngien voire infection chronique entraînant des troubles obstructifs, une gêne respiratoire, des troubles de la déglutition, de la parole. Ceux de l’oreille s’accompagnent de déficit auditif, otalgies, écoulement. nasopharynx, orbitaire, parotide, rétropharyngé, ORL, nasopharynx
- Génito-urinaire : (20 à 34%), forte prédominance de la localisation paratesticulaire (95% sont de type embryonnaire), sinon vessie, prostate, vagin, vulve, col utérin (50). La localisation para-testiculaire : se voit chez les adolescents (âge moyen 15 ans), elle ne doit pas être confondue avec un tératome malin avec une composante rhabdomyoblastique. Environ 8% sont dans le rétropéritoine, pelvis et 7% dans la paroi thoracique ou abdominale. paratesticulaire, prostatique, vaginal
Membres : environ 15% petite prédominance du rhabdomyosarcome alvéolaire sur l’embryonnaire (rapport 4/3). La forme pléomorphe est rare. Ce sont le plus souvent des masses profondes de croissance rapide. Images : thorax
Macroscopie : Les formes intracavitaires sont le plus souvent bien limitées, multinodulaires ou polypoïdes, à surface gélatineuse luisante et foyers d’hémorragie et /ou kystisation. Les formes intramusculaire profondes sont mal limitées, fermes, rugueuses, infiltrant les tissus adjacents, en moyenne 3-4 cm de diamètre. Présence fréquente de territoires de nécrose et kystisation.

Rhabdomyosarcome embryonnaire

Variante fusiforme. (environ 2 à 4%)

Rhabdomyosarcome alvéolaire.

Rhabdomyosarcome sclérosant : forme de l’adulte avec une importante production de matrice pouvant faire évoquer un chondro- ou ostéosarcome, voire un angiosarcome du fait du manque de cohésion cellulaire (29). Image virtuelle

Immunohistochimie : Desmine (90 % +), actine musculaire globale + (HHF135) de sensibilité équivalente, actine musculaire lisse de type alpha positive jusque dans 17% des cas (30 ;31), myoglobine peu sensible, MyoDI, serait spécifique, myogénine marqueur sensible et spécifique (15). Réactivité occasionnelle avec S100 et CK. FLI1 négatif (32), HCD (h caldesmone)- (33 ;34), parfois CD 99 +, CD 117 + dans ¾ des cas mais de façon faible dans les formes embryonnaires, + dans les formes différenciées, négatif dans la forme alvéolaire (35), PLAP + (36).
Génétique : Les RMS alvéolaires ont, eux, un profil cytogénétique particulier avec dans 75 %, t(2 ;13) (q35 ;q14) avec transcrit de fusion PAX3-FKHRou plus rarement (20%) une t(1 ;13)(p36 ;q14) PAX7-FKHR (FISH ou RTPCR), dans ces cas, patients plus jeunes, localisation surtout aux membres et meilleur pronostic, le type de translocation ne corrèle que peu avec l’histologie (42). Dans 1/3 des cas amplification de 2p24 (gène MycN) et 12q13-15 (gène Cdk4 et mdm2) Certains RMS restent difficiles à classer : RMS embryonnaire de type dense ou RMS alvéolaire de forme solide. La biologie moléculaire est alors essentielle.

Rhabdomyosarcome pléomorphe (1 ;2 ;37-39).
Diagnostic différentiel :
- Dans le cas des RMS lâches, de type botryoïde avec les pseudo-polypes inflammatoires.
La couche cambiale et la différenciation rhabdomyoblastique doivent être recherchées.
Quand rhabdomyosarcome peu différencié à cellules rondes ou fusiformes , le diagnostic se pose avec un neuroblastome (fond fibrillaire, rosettes, NSE+, CD99-) neuro-épithéliome (idem mais dans les membres), Ewing (PAS+, noyaux nucléolés, CD99+), lymphomes (lymphoblastiques ou à petites cellules non clivées, parfois PAS+, CLA+, absence de cohésion cellulaire, tableau clinique, souvent ciel étoilé) angiosarcome peu différencié, sarcome synovial, mélanome malin (HMB45 et PS100+, Whartin Starry et Fontana+), sarcome granulocytique.
· Léiomyosarcome versus rhabdomyosarcome embryonnaire à cellules fusiformes : souvent quand beaucoup d’immunomarquages sont communs, cependant le léiomyosarcome se présente rarement sous forme d’une masse intramusculaire ( myogénine -, h caldesmone +).
· Liposarcome plus fréquent que rhabdomyosarcome : le diagnostic différentiel est impossible sans coloration des graisses et immunomarquage car présence de cellules géantes bizarres et certains lipoblastes peuvent évoquer des cellules araignées. Dans le liposarcome myxoïde on peut avoir des foyers de cellules fusiformes.
· Nombreuses tumeurs hétérogènes avec composante rhabdomyoblastique (tumeurs mixtes mullériennes, carcinome anaplasique de la thyroïde, sein, carcinome indifférencié du poumon, mésenchymome malin, pneumoblastome, hépatoblastome, schwannome malin (triton malin), triton bénin, chondrosarcome ou liposarcome dédifférencié, tumeur de Wilms blastémateuse ou non (parfois rhabdomyogenèse marquée), tumeur de Sertoli Leydig, tératome immature ou malin non dermique, médulloblastome et médullo-épithéliome.
· Le triton malin atteint essentiellement des patients de plus de 80 ans avec neurofibromatose, alors que l’ectomésenchymome chez l’enfant ((2/3 avant l’âge de 5 ans), en paratesticulaire et organes génitaux externes, pelvis et abdomen, tête et cou) sans neurofibromatose (mélange d’éléments rhabdomyoblastiques, de cellules ganglionnaires matures et de structures neurinome-like avec LPS, chondrosarcome, HMF, composante neuro-épithéliale (PNET, ganglioneuroblastome, neuroblastome). L’ectomésenchymome ressemble au rhabdomyosarcome (même âge, sexe, localisation, et pronostic), après traitement certains rhabdomyosarcomes présentent une différenciation ganglioneuromateuse.
Macroscopie : de 3-18 cm (moyenne > 5 cm), multilobulaire, fine capsule, nécrose/hémorragie variable.
Histologie : composante rhabdomyosarcomateuse embryonnaire + cellules ganglionnaires éparpillées ou en amas, ganglioneurome/neuroblastome +/- MPNST. Possibilité de rhabdomyosarcome alvéolaire, de PNET, nécrose variable, mitoses ++.
Immunohistochimie : myogénine +, Myo-D1 +, desmine + dans la composante rhabdomyosarcomateuse, ; synaptophysine, chromogranine, NSE dnas les cellules ganglionnaires. Négativité de CD99, NF, CK.
· Tumeur rhabdoïde maligne du rein : ressemble à un rhabdomyosarcome d’incidence et d’âge spécifiques, présence de cellules rondes, polygonales à noyaux vésiculaires, nucléolés, cytoplasme abondant avec inclusions éosinophiles PAS+, CK et vimentine +, desmine +/-, actine +/- et myoglobine-.
· De nombreuses pathologies non néoplasiques imitent les tumeurs musculaires macroscopiquement ou histologiquement (fasciite nodulaire proliférative, myosite proliférative, fibromatose géante, myosite ossifiante, fibrodysplasie ossifiante progressive, myosite focale, infarctus ischémique musculaire, muscle aberrant, cysticercose ; polype fibro- épithélial.

Bon pronostic, 95% de survie à 5 ans pour les rhabdomyosarcomes botryoïdes (sauf si anaplasie (Cancer 2008 ;113:3242)) et la forme léiomyomatoïde. Les formes alvéolaires classiques ou solides ont le même pronostic, 54% de survie à 5 ans. Les rhabdomyosarcomes embryonnaires non botryoïdes ont un pronostic intermédiaire, 67% de survie à 5 ans. 35% des tumeurs paraméningées (sinus paranasal, nasopharynx, nez oreille moyenne, etc…) s’accompagnent d’une atteinte du système nerveux central avec extension méningée et décès dans l’année. Dans les formes alvéolaires / pléomorphes 70% décès à 20 mois Mod Path 2001 ;14:595
Ces sont des tumeurs très infiltrantes qui érodent l’os, récidivent fréquemment et métastasent. Les sites principaux de métastases sont les poumons (2/3 des cas), les ganglions (fréquence plus élevée dans les formes para-testiculaires et des membres) et souvent dans les formes alvéolaires (3/4 des cas ganglions), MO, cœur, SNC, pancréas, foie, reins.
Une forte positivité de la myogénine est de mauvais pronostic dans les rhabdomyosarcomes de l’enfant. Am J Surg Pathol. 2008 Oct ;32(10):1513-22. Les formes acrales sont de + mauvais pronostic car + d’extension et – de résection complète (Pediatr Hematol Oncol 2009 ;26:321).
Les rhabdomyosarcomes de l’adulte : (>18 ans, H/F = 2 / 1) avec un âge médian de 37 ans et une taille médiane au diagnostic de 8 cm : pléomorphe dans 44% (âge médian de 51 ans, le plus souvent dans les membres), alvéolaire dans 35% (âge médian de 26 ans) et embryonnaire dans 21% des cas (âge médian de 25 ans, rarement dans les membres pour ces formes pédiatriques). La survie à 5 ans des RMS localisés est de 43%, 52% pour les formes embryonnaires, 20% pour les formes alvéolaires et 46% pour les formes pléomorphes. En analyse multivariée pour les formes localisées, la forme alvéolaire, un âge élevé (J Clin Oncol 2009 ;27:3391), le sexe (masculin), la qualité de la résection, l’absence de radiothérapie et la non utilisation d’un protocole pédiatrique influencent négativement la survie des patients.
NB à noter que la présence d’une différenciation rhabdoïde dans les sarcomes pléomorphes des membres est de mauvais pronostic (ceci est cependant lié au grade (40). La ploïdie est un facteur pronostique, les tumeurs diploïdes et multiploïdes sont de mauvais pronostic ainsi que les lésions proliférantes (41).

Le pronostic dépend bien sûr du stade de la tumeur après examen clinique, RX, scanner, MRI.

- stade I : maladie localisée complètement réséquée
- stade II : exérèse tumorale macroscopique mais pathologie minime résiduelle avec ou sans extension ganglionnaire. Exérèse tumorale complète mais extension ganglionnaire ou extension de la tumeur aux organes adjacents.
- stade III : résection incomplète avec tumeur macroscopique résiduelle
- stade IV : métastases systémiques

De la localisation avec 3 groupes de gravité croissante : 1) orbite, paratesticulaire, vagin et vulve : 2) autres localisations dont tête et cou non paraméningées : 3) tête et cou paraméningées et intra-abdominales.
De l’âge, de mauvais pronostic si > 10 ans, la diploïdie serait à l’instar des neuroblastomes de mauvais pronostic.
Stades I et II : chimiothérapie combinée (vincristine, cyclophosphamide, adriamycine) + radiothérapie dans le stade II
stades III-IV : idem + radiothérapie sur primitif et métastases (radiothérapie se fait à 45-55 Gys) si extension méningée radiothérapie + chimiothérapie intra-thécale.
La chirurgie doit être la plus conservatrice possible sans résection ganglionnaire prophylactique. La chimiothérapie se fait pendant 1 ou 2 ans.

Pronostic .
Stade I : survie 83% à 5ans. Stade II : 20% à 5 ans. Stade III @ 50% à 5 ans) stade IV : 20% à 5 ans.
La forme alvéolaire a un plus mauvais pronostic.
Chez l’adulte les facteurs de bon pronostic sont l’âge < 20 ans, taille < 5 cm, , limites saines, stade peu évolué (42).

Tumeurs à cellules rondes pour lesquelles l’IHC est habituellement déterminante
Vimentine CK S100 CD45 Desmine CD99
Lymphome non hodgkinien + - - + - +
Carcinome + + + - - -
Mélanome + - + - - -
Rhabdomyosarcome + - - - + -
PNET + - + - - +
Synovialosarcome + + + - - +
T. desmoplastique à cell rondes + + + - + -

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Pronostic

Rhabdomyosarcome de l’enfant (SOR)
Le bilan initial comprend un examen clinique et des examens radiologiques. Le type de bilan radiologique locorégional est choisi en fonction du site primitif de la tumeur (standard). On réalise des clichés simples, une échographie et une imagerie par résonance magnétique (standard). Le scanner peut mettre en évidence une ostéolyse ; en cas d’atteinte de la base du crâne, l’imagerie par résonance magnétique est indiquée pour quantifier l’envahissement paraméningé et évaluer la réponse thérapeutique. Pour le bilan d’extension ganglionnaire, on réalise un scanner abdominal et médiastinal (standard). L’imagerie par résonance magnétique et l’échographie sont fonction de la localisation primitive (options).
Dans le bilan d’extension métastatique, le cliché pulmonaire et la tomodensitométrie thoracique sont systématiques (standard). En fonction de la localisation primitive (standard), on réalise une échographie hépatique, une imagerie par résonance magnétique encéphalique et une scintigraphie osseuse. Cette dernière est indiquée pour mettre en évidence une atteinte osseuse (standard). Des clichés radiologiques osseux sont faits devant toute atteinte suspecte à la scintigraphie (recommandation). Une imagerie par résonance magnétique cérébrale est indispensable pour les tumeurs alvéolaires et celles des extrémités ainsi que pour toutes les tumeurs métastatiques (standard). Les métastases hépatiques sont rares et leur recherche repose sur l’échographie. Il faut faire un myélogramme et une biopsie de moelle sauf pour les stades 1 pTl non alvéolaires (accord d’experts). La cytologie du liquide céphalorachidien n’est indiquée que pour les tumeurs paraméningées (accord d’experts). La cytoponction radioguidée peut suffire à confirmer un envahissement ganglionnaire ou une récidive (option).
Le diagnostic positif repose sur :
- l’examen histologique étayé par l’étude immunohistochimique (standards obligatoires) ;
- le fragment biopsique doit être de taille suffisante pour permettre, outre ces deux études, des techniques complémentaires, en particulier de cytogénétique standard et de biologie moléculaire sur matériel congelé, précieuses pour ce type de lésion (standards si techniquement possible) ;
La chirurgie est réalisée par un chirurgien familiarisé aux contraintes diagnostiques et aux différentes options thérapeutiques pour cette pathologie (accord d’experts). Dans 70 % à 80 % des cas, la chirurgie est limitée à une biopsie (standard) sauf pour de petites tumeurs localisées et de site accessible, Chirurgie première ou chirurgie différée ne sont réalisées que si elles sont non mutilantes (standard). La chirurgie radicale et ses séquelles ne peuvent être admises que dans les cas de tumeurs réfractaires primaires (recommandation) ou de récidives.
Les stratégies thérapeutiques dépendent de la localisation.

ORBITE
Standard : Chimiothérapie et irradiation.
Options : chimiothérapie type VAC (vincristine + adriamycine + cyclophosphamide), VA (vincristine + adriamycine), IVA (ifosfamide-vincristine-actinomycine D),
- chimiothérapie sans irradiation.
Recommandation : Protocoles de la Société internationale d’oncologie pédiatrique, de l’intergroup Rhabdomyosarcoma Study ou du CWS ou d’autre protocole évalué.

PARATESTICULAIRE
Pas de standard.
Options : - chirurgie locale + chimiothérapie,
- chirurgie locorégionale + chimiothérapie. La chimiothérapie est de type VAC (vincristine + adriamycine + cyclophosphamide), VA (vincristine + adriamycine), VAIA.
La lymphadénectomie lombo-aortique est recommandée par l’intergroup Rhabdomyosarcoma Study mais pas par la Société internationale d’oncologie pédiatrique à titre systématique en raison des séquelles.
Recommandation : Protocoles de la Société internationale d’oncologie pédiatrique, de l’intergroup Rhabdomyosarcoma Study, du CWS, de l’Itatian Cooperative Study.

MEMBRES (LE PLUS SOUVENT ALVEOLAIRE DONC DE PRONOSTIC GRAVE)
Pas de standard.
Options : chirurgie puis chimiothérapie pour les stades 1 pTl,
- chimiothérapie puis chirurgie + irradiation pour les autres stades.
La chimiothérapie est de type IVA (ifosfamide-vincristineactinomycine D), CEV CEV (vincristine-épiadriamycinecarboplatine), IVE (ifosfamide-vincristine-étoposide).
Recommandation : Protocoles de la Société internationale d’oncologie pédiatrique, de l’intergroup Rhabdomyosarcoma Study, du CWS, de l’italian Cooperative Study.

VAGIN : Pas de standard.
Options : - chirurgie + chimiothérapie et irradiation si résidu,
- chimiothérapie première ± chirurgie ± irradiation (si résidu).
Recommandation : Protocoles de la Société internationale d’oncologie pédiatrique, de l’intergroup Rhabdomyosarcoma Study, du CWS, de l’italian Cooperative Study.

VESSIE, PROSTATE : Pas de standard.
Options : - chirurgie première puis chimiothérapie irradiation (si résidu),
- chimiothérapie première + chirurgie ± irradiation (si résidu).
Recommandation : Protocoles de la Société internationale d’oncologie pédiatrique, de l’intergroup Rhabdomyosarcoma Study, du CWS, de l’italian Cooperative Study.

TETE ET COU NON PARAMENINGES
Standard : Chirurgie non mutilante + chimiothérapie.
Options : - chimiothérapie avec irradiation,
- chimiothérapie sans irradiation.
Recommandation : Protocoles de la Société internationale d’oncologie pédiatrique, de l’intergroup Rhabdomyosarcoma Study, du CWS, de l’itatian Cooperatîve Study.

TETE ET COU PARAMENINGES
Standard : Chimiothérapie et irradiation.
Option : Chimiothérapie à haute dose + cellules souches hématopoïétiques après chimiothérapie conventionnelle chez les enfants de moins de trois ans. Pas de radiothérapie.
Recommandation : Protocoles de la Société internationale d’oncologie pédiatrique, de l’intergroup Rhabdomyosarcoma Study, du CWS, de l’italian Cooperative Study.

TRONC, ABDOMEN, PELVIS, NON VESICO PROSTATIQUE : Pas de standard.
Options : - chimiothérapie + chirurgie + irradiation,
- chirurgie + irradiation et chimiothérapie.
Recommandation : Protocoles de la Société internationale d’oncologie pédiatrique, de l’intergroup Rhabdomyosarcoma Study, du CWS, de l’itatian Cooperatîve Study.

Le traitement d’une maladie métastatique comprend :
- une chimiothérapie intensive,
- une chirurgie au niveau du site primitif et des métastases (accord d’experts),
- et une discussion sur l’indication de la radiothérapie sur les localisations contrôlées par le traitement antérieur ou à titre symptomatique.
Il faut inclure les patients dans les essais évaluant le rôle de la chimiothérapie à très haute dose avec greffe (recommandation).
Il n’existe pas de standard dans la littérature pour les modalités et le rythme de la surveillance.
Il est recommandé (accord d’experts) de réaliser une surveillance selon les protocoles de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (ou l’intergroup Rhabdomyosarcoma Study ou d’autres grands groupes européens).
Surveillance tumorale
- clinique,
- imagerie : radiographie pulmonaire tomodensitométrie thoracique, évaluation locale par échographie ± imagerie par résonance magnétique.

Surveillance des séquelles
- clinique,
- biologique : bilan rénal, bilan endocrinien et bilan de Fertilité, surveillance post-transfusionnelle,
- imagerie : échographie cardiaque si le traitement a comporté des anthracyclines.

(40) Deyrup AT, Haydon RC, Huo D, Ishikawa A, Peabody TD, He TC et al. Myoid differentiation and prognosis in adult pleomorphic sarcomas of the extremity : an analysis of 92 cases. Cancer 2003 ; 98(4):805-813.

(41) Miguel-Fraile P, Carrillo-Gijon R, Rodriguez-Peralto JL, Badiola IA. Prognostic significance of DNA ploidy and proliferative index (MIB-1 index) in childhood rhabdomyosarcoma. Am J Clin Pathol 2004 ; 121(3):358-365.

(42) Hawkins WG, Hoos A, Antonescu CR, Urist MJ, Leung DH, Gold JS et al. Clinicopathologic analysis of patients with adult rhabdomyosarcoma. Cancer 2001 ; 91(4):794-803



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