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Lésion lymphoépithéliale bénigne (Mickulicz, Sjögren)


Lésion lymphoépithéliale bénigne (Mickulicz, Sjögren)
Lésion lympho-épithéliale bénigne (1-4) Ann Pathol. 2009 Sep ;29(4):323-34 : Prédomine dans la parotide (85%), appelé Mickulicz, dans le cadre d’un syndrome de Sjögren (kératoconjonctivite par xérophtalmie et xérostomie), définissant le syndrome sec (sicca syndrome), associé ou non à une pathologie auto immune = Sjögren secondaire (50% des cas) (lupus, PR, PAN, dermatomyosite, hypergammaglobulinémie, sclérodermie, Hashimoto, cirrhose biliaire primitive, connectivite mixte (Sharp), polymyosite, vascularite, hépatite chronique active, cryoglobulinémie mixte). Nette prédominance féminine (3 à 9/1), prévalence de 0.2 à 0.5 %, se voit à tout âge, surtout entre 40 et 60 ans, se traduit par un gonflement ferme, récidivant +/- douleur ou inconfort. Dans le Gougerot-Sjögren, il existe un infiltrat lymphocytaire des parenchymes glandulaires avec pathologie polyviscérale et activation du système B lymphocytaire avec hypergammaglobulinémie polyclonale.

Critères d’inclusion : 1) signes oculaires : sécheresse avec prurit oculaire, sensation de sable ou de voile devant les yeux, nécessité de larmes artificielles, conjonctivites récidivantes 2) positivité au Schirmer = Papier filtre dans Cul de sac conjonctival < (humidification < 5 mm en 5 mn), rose Bengale (Coloration des zones de cellules mortes sur la conjonctive / cornée) ou au vert de lissamine
 3) signes salivaires : bouche sèche avec nécessité de boire souvent, sensation de brûlure à un stade avancé, muqueuse sèche, langue dépapillée, fissurée, caries dentaires, mycoses récidivantes, gonflement des parotides, dysphagie 4) signes histologiques = grade 3-4 de Chisholm et Mason 5) scintigraphie salivaire ou sialographie parotidienne ou flux salivaire < 1, 5 ml/15 mn 6) Auto-Ac anti-Ro (SSA), anti La (SSB), antinucléaires (>1/160) ou facteur rhumatoïde (>1/160)

Critères d’exclusion : lymphome pré-existant, SIDA, sarcoïdose, GVH
Pour porter le diagnostic il faut 4 des 6 critères, dont l’histologie positive des glandes salivaires accessoires et les auto-Ac
Clinique  : Ce sont les parotides qui sont atteintes d’abord et le plus intensément, suivies des glandes sous-mandibulaires et sublinguales.
Il s’agit plus fréquemment d’une pathologie de la femme à partir de 45 ans (90 % des cas), mais plusieurs cas ont été décrits chez les jeunes. La diminution des sécrétions exocrines domine le tableau clinique. Elle est responsable de l’asialie, de la xérophtalmie, de la sécheresse des autres muqueuses, de troubles digestifs. L’asialie ou l’hyposialie globale et chronique détermine une sécheresse buccale qui peut constituer une véritable infirmité. La tuméfaction des glandes salivaires, de consistance dure et élastique mais pas toujours homogène, est inconstante (3 à 50 %) et résulte de l’envahissement des glandes par des lymphocytes. L’atteinte des glandes parotides, sous-mandibulaires et des glandes lacrymales réalise le « syndrome de Mikulicz ».
En l’absence de connectivite associée, parfois signes cliniques extraglandulaires au 1er plan voire révélatrices = maladie de système : signes articulaires (arthral­gies ou arthrites non érosives) (40 %), syndrome de Raynaud (20 %), signes neurologiques (30 %), périphériques ou centraux, musculaires, bronchopulmonaires (pneumopathie interstitielle lymphoïde), hépatiques proches de la CBP, rénales (néphropathie tubulo-interstitielle), ganglionnaires (adénomégalies pseudo-lymphomateuses pouvant évoluer en lymphome immunocytique). La diffusion et l’intensité de ces manifestations générales doivent faire rechercher de parti pris une vascularite ou une cryoglobulinémie. Risque X 40 de gammapathie monoclonale bénigne ou maligne (Waldenström, myélome) ou de lymphome ganglionnaire ou salivaire.

On décrit
Le Gougerot-Sjögren primitif avec double atteinte (clinique et/ou anatomique) des glandes lacrymales (kératoconjonctivite sèche) et salivaires (xérostomie) sans affection causale ; mais signes cliniques extraglandulaires ou anomalies biologiques communes à d’autres connectivites.
Le Gougerot-Sjögren classique secondaire, avec connectivite, soit bien individualisée et unique (55 % des cas) : maladie rhumatoïde (50 %), Lupus ou sclérodermie (15 % chacune) ; autre connectivite (5 %), soit à une connectivite mixte (overlap [10 %] ou à un syndrome de Sharp [5 %]).
Le Gougerot-Sjögren avec maladie auto-immune, autre que les connectivites (myasthénie ; Hashimoto, Biermer).
Les Gougerot-Sjögren-like au cours de la GVH /prises médicamenteuses / VIH / hépatite C :
Imagerie  : la sialographie montre des lésions différentes de celles des sialadénites,
les canaux excréteurs principaux sont de taille normale alors qu’on objective des collections intraglandulaires diffuses persistantes après le temps d’évacuation.

Biologie  : Le facteur rhumatoïde, les anticorps anti-mitochondries et anti-muscles lisses sont presque toujours mis en évidence, les facteurs antinucléaires sont signalés dans 30 à 75 % des cas (Ac anti-SSA, SSB, SSC). Les anticorps spécifiques d’organes sont en revanche très inconstants : anticorps anti-canaux salivaires, anti-microsome thyroïdien, anti-thyroglobuline et anti-estomac. Le taux des Ig (IgA, IgG, IgM) dans la salive est fortement corrélé aux signes cliniques du syndrome sec. Parfois maladie autonome, associée aux groupes HLA B8 et DW3
Etiologie : inconnue ont été impliqués l’EBV, rétrovirus (VIH, HTLV), et celui de l’hépatite C qui déclencheraient une réaction auto-immune

Histologie  : infiltrat lymphocytaire, atrophie acineuse et îlots lympho-épithéliaux appelés antérieurement épimyoépithéliaux, finissant par occuper la totalité de la glande avec persistance de l’architecture lobulaire, l’infiltrat est +/- riche en CG, les îlots lympho-épithéliaux sont formés par des nids irréguliers de cellules polygonales et fusiformes (rétraction éosinophile du cytoplasme, perte de la lumière) avec dépôts de matériel hyalin intercellulaire et perméation par des lymphocytes, il ne semble pas exister de véritable participation de cellules myoépithéliales (5). Le terme de sialadénite lymphoépithéliale (LESA) est préféré au terme sialadénite myoépithéliale (MESA). Les cellules lymphoïdes sont surtout petites, à noyaux clivés, rares grandes cellules, présence de follicules réactionnels et plasmocytes. Présence de cellules monocytoïdes pâles, qui peuvent rester confinées aux îlots épithéliaux ou en couronne autour de ceux-ci, ou en nappes confluentes (en faveur de la malignité). Le phénotype des cellules centrocytique-like ou monocytoide, qu’elles soient malignes ou bénignes est identiques : CD20+, CD5-, CDl0-, bcl6-, IgD-, bcl2+.

Présence de : histiocytes, plasmocytes volontiers à IgG, contrairement à ce qui est observé dans les sialadénites chroniques non spécifiques où prédominent les plasmocytes à IgA .

Des altérations épithéliales variées, inconstantes, peuvent être présentes : une dilatation des canaux intra- ou extra­lobulaires peut être observée, sans moules muqueux ni inflammation intraluminale contrairement aux sialadénites chroniques non spécifiques. Atrophie avec dédifférenciation des acini séreux ou muqueux +/- hyperplasie néoductulaire.

Une fibrose collagène +/- inflammatoire, caractérise les lésions évoluées ou séquellaires avec des manchons péricanalaires, entourant concentriquement des canaux de taille normale, réduite ou augmentée, ou des tractus disso­ciant les lobules et englobant des acini atrophiques ou de petits canaux dilatés.

Sur biopsie des glandes salivaires accessoires (au moins 4 acini), l’évaluation semi-quantitative selon Chisholm et Mason est la plus utilisée depuis 1968 : grade 0 pas d’infiltrat lymphocytaire, grade 1 discret infiltrat lymphocytique, grade 2 infiltrat modéré ou moins d’un foyer > 50 lymphocytes/4mm² de glande salivaire, grade 3 1 foyer/4mm², grade 4 > 1 foyer/4mm². Le foyer peut siéger au sein des lobules ou entourer un canal excréteur, une exocytose lymphocytaire canalaire avec altérations épithéliales évoque un Sjögren primitif. Seuls les grade 3-4 sont significatifs du Sjögren (sensibilité de 96%, spécificité de 100%).
Le score de Chomette proposé en 1982 est moins utilisé
Degré 1 : lymphocytes péricanalaires et ectasies canalaires
Degré 2 : infiltrats lymphoïdes abondants diffus ou nodulaires péricanalaires et intralobulaires, début de raréfaction des acini
Degré 3 sclérose intralobulaire, raréfaction des acini, réduction de l’infiltrat lymphocytaire, persistance d’ectasies canalaires
D’après un travail de 1994 (6), sont significatifs le degré 2 de Chomette et le 3-4 de Chisholm ainsi que des lésions canalaires quel que soit le degré d’atteinte de la glande
A été proposé l’évaluation en IHC le % de plasmocytes IgA < 70 % étant en faveur du diagnostic
Image
Cytologie  : petits lymphocytes et lymphocytes activés, plasmocytes, histiocytes, absence d’acini, les éléments des canaux excréteurs sont rares.

Diagnostic différentiel  : lymphome du MALT de faible grade (7) (canaux entourés de couronnes larges de cellules monocytoïdes, et plasmocytes atypiques contenant des corps de Dutcher, la présence d’une population monoclonale ne suffit pas car cela peut se voir dans les lésions bénignes (8))
- sialadénite chronique (dilatations canalaires avec moule muqueux et cellules inflammatoires polymorphes, atrophie des acini, fibrose collagène). Infiltrats au contact de canaux rompus avec mucorragies
- Autres : post-médicamenteux (Atropine, morphine, antihistaminiques, antiparkinsoniens, diurétiques), RTE, vieillissement, ménopause, causes psychologique:s (stress,anxiété,dépression), infections virales : VIH, VHC, maladies systémiques (sarcoïdose, amylose, diabète décompensé)
 
Pronostic  : L’évolution est généralement lente. La survenue d’une hémopathie lymphoïde est possible au bout de 10 à 15 ans : lymphome malin ou pseudolymphome avec infiltration lymphomateuse extra glandulaire bénigne.
La prise en charge est symptomatique (muscariniques tels pilocarpine, cevimeline)

Histopathologie bucco-dentaire et maxillo-faciale
Le Charpentier Y, Auriol Michelle. Masson

Autres pathologies non néoplasiques   : Les proliférations lymphoïdes réactionnelles peuvent occuper des ganglions intra-parotidiens et être confondues cliniquement avec une tumeur primitive de glande salivaire, cela inclut l’hyperplasie folliculaire non spécifique, les abcès guéris et les inflammations granulomateuses telles que celles dues à la maladie des griffes du chat.

 (1) Ellis GL, Auclair PL. Tumors of the salivary glands. Third series ed. Washington : Armed Forces Institute of Pathology, 1995.

 (2) Moutsopoulos HM, Chused TM, Mann DL, Klippel JH, Fauci AS, Frank MM et al. Sjogren’s syndrome (Sicca syndrome) : current issues. Ann Intern Med 1980 ; 92(2 Pt 1):212-226.

 (3) Duflo S, Zanaret M. Salivary gland pathology. Rev Prat 55[11], 1261-1267. 2005.

Ref Type : Magazine Article

 (4) Ellis GL, Auclair PL. Tumors of the salivary glands. Fourth series ed. Washington : American registry of pathology, 2008.

 (5) Ihrler S, Zietz C, Sendelhofert A, Riederer A, Lohrs U. Lymphoepithelial duct lesions in Sjogren-type sialadenitis. Virchows Arch 1999 ; 434(4):315-323.

 (6) Voisin MC. [An update on primary Gougerot-Sjogren’s syndrome in 1995]. Ann Pathol 1996 ; 16(1):11-19.

 (7) Quintana PG, Kapadia SB, Bahler DW, Johnson JT, Swerdlow SH. Salivary gland lymphoid infiltrates associated with lymphoepithelial lesions : a clinicopathologic, immunophenotypic, and genotypic study. Hum Pathol 1997 ; 28(7):850-861.

 (8) Fishleder A, Tubbs R, Hesse B, Levine H. Uniform detection of immunoglobulin-gene rearrangement in benign lymphoepithelial lesions. N Engl J Med 1987 ; 316(18):1118-1121.

 

 



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