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Epidémiologie du cancer du sein


Epidémiologie (1-5) : Le carcinome de sein est la tumeur maligne la plus commune et la principale cause de la mort de carcinome chez les femmes. L'incidence est élevée en Amérique du Nord et l'Europe nordique (110 10-5), intermédiaire dans les pays européens et latino-américains méridionaux, et basse dans la plupart des pays les plus asiatiques et africains (20 10-5). En France (30 % des cancers) (33000 nouveaux cas par an), risque sur toute la vie de 10 % et incidence annuelle de 80/10000. Il représente la première cause de décès par cancer (19 %) chez la femme (10000 décès par an), devant les cancers colorectaux (14 %), les cancers de l'utérus (col et corps) (6 %) et de l'ovaire (6 %).

Le cancer du sein est rare avant 30 ans. L’âge moyen est de 54 ans (60 % entre 45 et 75 ans). Ensuite, son incidence croît rapidement pour atteindre un pic entre 60 et 64 ans, voisin de 300/105 femmes, décroît ensuite régulièrement, tout en conservant des taux supérieurs à 200/105.
Incidence accrue de la détection, par l'utilisation répandue de la mammographie (essentiellement localisés, < 2 cm et/ou dans situ, ceci est associé à un stade plus faible et à un traitement plus conservateur chez les femmes de plus de 40 ans (6). Absence de diminution significative de la mortalité du cancer de sein, sauf à la fin des années 90 aux USA (7).
60% des cas sont diagnostiqués au stade N0 (50% dans l’expérience du service)
Facteurs de risque : Certains sont établis, tandis que beaucoup restent incertains. Le dénominateur commun est la stimulation forte et/ou prolongée d'œstrogène, sur fond génétiquement sensible.
C’est une pathologie occidentale du régime hypercalorique trop riche en lipides, ainsi l’obésité est un facteur de risque dans les pays à incidence élevée (après la cessation d’activité des ovaires, la seule source endogène d’œstrogènes se situe au niveau du tissu graisseux du corps qui transforme l'androstènedione en oestradiol) (5). Le régime joue un rôle, ainsi les fruits et légumes et les fibres alimentaires jouent un rôle protecteur. Le bêta-carotène, une pro-vitamine A que l'on trouve en abondance dans les légumes et dans les fruits (vitamines anti-oxydantes), aurait un effet protecteur contre le cancer du sein. La consommation de produits alimentaires à base de soja pourrait réduire le risque de cancer du sein. Les graines de soja contiennent, en effet, de la génistéine-insoflavone (phytooestrogènes ), une substance naturelle qui aurait un effet protecteur.
La consommation d'alcool augmenterait le risque de cancer du sein chez la femme. Ce risque augmente de 9% pour chaque 10 g (environ un verre) de consommation quotidienne d'alcool. Le mécanisme d'action n'est pas bien élucidé, bien qu'on suspecte un effet sur le métabolisme des oestrogènes. Des études ont démontré que l'alcool augmente le taux d’œstrogènes chez les femmes pré-ménopausées et aussi chez les femmes ménopausées qui prennent des hormones de remplacement. Il existe un excès de carcinomes mammaires en cas d’alcoolisme qui pourrait être réduit par l’apport de folates (7).
Les études épidémiologiques montrent une réduction du risque de cancer du sein chez les femmes prenant régulièrement des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Une alimentation riche en acides gras désaturés ou riche en resveratrol réduit l’expression de Cox2 chez l’animal. Les cyclo-oxygénases (Cox) produisent des prostaglandines intervenant dans la carcinogenèse mammaire. Cox interagit avec des oncogènes (v-src, v-Hras, HER2\\neu, Wnt, p53 muté), des facteurs de transcription (cjun et cfos), des protéines proapoptotiques (Bax et BclxL) ou antiapoptotiques (Bcl2), le gène de l’aromatase, le récepteur NFκB (RANKL), l’angiogenèse (VEGF et TXA2, l’oxyde nitrique synthétase, le récepteur αVβ3 intégrine), avec le proliférateur de peroxisome γ (PPARγ).
L’allaitement prolongé réduit le risque de cancer du sein (8-11)
Un niveau socio-économique élevé est de mauvais pronostic (habitudes alimentaires, alcool, hormones, âge à la première naissance) (7)
Antécédents (5 ;7) : NB : l’ensemble des causes génétiques ne représente que 5-10% des carcinomes mammaires.
Si parent de premier degré porteur de carcinome mammaire, le risque est accru de 2 à 4 fois, risque supérieur si parent affecté à un âge jeune et/ou maladie bilatérale (dans une méta-analyse risque de 2,1, de 3,3 si parent atteint avant 50 ans et de 3,6 si la mère et une sœur sont atteints (5)). Les gènes responsables de la forme héréditaire ont été identifiés en 17q21 (BRCA1 qui répare l'ADN et intervient aux points de contrôle du cycle cellulaire, dans la séparation de la chaîne d'ADN et dans la régulation de la transcription) et 13q12-13 (BRCA2 qui répare l'ADN par recombinaison homologue). Ces 2 gènes expliquent de 2/3 à ¾ des carcinomes familiaux et près de 5 % de tous les cas. BRCA1 prédispose également au carcinome ovarien. Environ 0, 1l % des femmes sont porteuses d'une mutation de BRCAl. la mutation de BRCA2 est présente dans 0,12%.
Des cas de carcinomes sporadiques (non associés à des mutations de BRCA 1), présentent une expression intracellulaire de protéine BRCA 1 normale en plus (ou au lieu de) de son emplacement nucléaire normal.
BRCA1 : 56% des porteurs avec mutations germinales ont un cancer du sein à 70 ans, mutations germinales chez 2% des Ashkénazes ; risque accru de cancer médullaire,
BRCA2 : 60% des porteurs avec mutations germinales ont un cancer du sein à 70 ans, K mammaire chez l’homme, vessie, prostate et pancréas.
Les mutations de BRCAl et P53 sont à l'origine de cancers triples négatifs / de type basaloïde qui expriment la CK14 (61 %), la CK5/6 (58%) et l'EGFR (67%).
Les cancers BRCAI se caractérisent par une constellation de critères morphologiques et immunohistochimiques. Les cancers BRCA2 sont plus souvent ER+. lls ressemblent aux cancers sporadiques, mais sont de haut grade, ER+ / HER2-.
D'après le protocole défini à Amsterdam, la recherche de ces gènes n’est pratiquée que chez les patientes suivantes : soit un minimum de 3 antécédents familiaux de cancer du sein dont 1 avant 50 ans sur 1 ou 2 générations dans une même branche de la famille y compris du côté paternel, soit 1 antécédent familial avant 40 ans, soit un antécédent familial de cancer bilatéral dont 1 avant 50 ans.
D’autres anomalies génétiques ou syndromes de cancer familial (Li-Fraumeni) sont responsables de quelques cancers mammaires (7). Le cancer héréditaire représente 4 à 9 % des cas, se voient chez des sujets jeunes 43 ans versus 62 ans dans population générale, ils sont plus souvent médullaires, plus aneuploïdes et plus prolifératifs, de plus haut grade, avec augmentation de l’expression de l’alpha topo-isomérase II, de p53 et récepteurs négatifs (12 ;13), malgré ces facteurs péjoratifs, le pronostic est similaire aux autres cancers de même stade (7). Le risque cumulatif de cancer du sein, en cas de mutation du gène BRCAI, est compris entre 55 et 85 %.
- antécédent personnel de cancer du sein (risque relatif : 4) ; un âge supérieur à 40 ans, (RR : 4.) ; cancer du sein bilatéral préménopausique (RR : 4), obésité posténopausique (RR : 2-4)
- risque accru de carcinome en cas de phacomatose (maladie de Cowden ou Bannayan-Zonana, syndrome de Muir-Torre) . Le gène de l'ataxie-télangiectasie prédispose au cancer du sein (risque X 100 chez l'homozygote) ou dans le cadre d’un carcinome de la thyroïde (14).
Cancers mammaires héréditaires liés à des gènes à risque modéré : RR X 1,5 à 5. Ces gènes sont CHEK2, ATM et PALB2, ils interagissent avec BRCAl et BRCA2.
CHEK2 : kinase localisée en 22q12.1 qui intervient sur un point de contrôle du cycle cellulaire et qui est un médiateur clef dans la réparation de l'ADN. Près de 2% des femmes présentant un cancer mammaire sont porteuses de l'anomalie. Les femmes avec une mutation tronquée de CHEK2 et des antécédents familiaux de cancer du sein ont un risque de cancer supérieur à 25%. Les cancers sont de phénotype luminal et peuvent avoir une évolution défavorable.
ATM : en llq22-q23, cette kinase sérine-thréonine joue un rôle dans la réparation de l'ADN. Des mutations bi-alléliques sont à l'origine de l'ataxie télangiectasique (autosomique récessive). En cas de mutation hétérozygote, le risque de cancer mammaire est multiplié par 1,5 à 5. Il n'y a pas de critères histopathologiques distinctifs. La tumeur ne ressemble pas aux tumeurs BRCA1
PALB2:en 16pI2.2 = partenaire de BRCA2. Des mutations bi-alléliques sont à l'origine de rares anémies de Fanconi. Les mutations hétérozygotes entraînent un risque de cancer mammaire multiplié par 2,3 avant 55 ans. Les cancers du sein liés au gène PALB2 sont de grade 3 (50% des cas) et 40% sont triples négatifs en analyse moléculaire.
Cancers mammaires héréditaires liés à des gènes à haut risque autres que BRCAl et BRCA2 : RR X > 5. Les gènes impliqués sont TP53, LKBl/STKll, PTEN et CDH l.
Syndrome de Li-Fraumeni (TP53) : localisé en 17p13.1. La protéine p53 régule des gènes cibles qui induisent l'arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose, la sénescence et la réparation de l'ADN. Le risque de cancer du sein est très élevé. La mutation est germinale. Ce syndrome se traduit par des sarcomes de l'enfant et des cancers cortico-surrénaliens avant 45 ans. C'est une cause très rare de cancer mammaire précoce dans les cas sans antécédents familiaux. Les cancers mammaires sont de grade 3 (63%), ER+/PR+/HER2+ (67%). L'amplification de HER2 est fréquente.
Syndrome de Peutz-Jeghers : gène impliqué (STKll/LKB1) = gène suppresseur de tumeur en 19p13.3 = kinase sérine-­thréonine qui régule la polarité cellulaire et la voie mTOR. Il existe un risque accru de cancers du sein, du testicule, du pancréas et du col utérin. Chez la femme, le risque de cancer du sein est de 35% avant 60 ans. Les lésions seraient volontiers papillaires.
Syndrome de Cowden : gène impliqué (PTEN) = gène suppresseur de tumeur en 10q23. C'est une phosphatase des lipides et des protéines qui régule négativement la voie P13K-AKT. En cas de mutation germinale de PTEN, le risque cumulatif de cancer du sein est > 50% avant 70 ans. Les mutations somatiques de PTEN (microdélétions) peuvent être importantes dans les cancers liés à BRCAl. Moins de 10% des cancers du sein liés à PTEN sont de grade 3, 79% sont ER+, moins de 5% sont HER2+ et seraient souvent apocrines.
Syndrome du cancer gastrique diffus héréditaire ; gène impliqué (CDHl) qui code l'E-cadhérine (molécule d'adhérence). Or > 95% des carcinomes lobulaires invasifs du sein ont une inactivation de L'E-cadhérine. Les femmes avec un cancer gastrique diffus ont un risque de développer un cancer mammaire (lobulaire) de 40 à 50%.
- Histoire reproductrice et menstruelle : rare chez les femmes castrées (risque divisé par 3 si ovariectomie avant 35 ans) ou si premier enfant avant 18 ans (versus 30 ans), risque accru si puberté précoce et/ou ménopause tardive (RR : 1-2). L’activité physique : pratiquée à raison de 4 heures ou plus par semaine, réduirait le risque du cancer du sein de 20% comparativement à une absence d'activité. Dans l'enfance, l'activité physique est associée à une apparition plus tardive des premières règles, et à l'âge adulte avec l'absence d'obésité, une réduction de la production d'œstrogènes et une plus grande fréquence d'aménorrhée ; tous ces facteurs sont associés à une diminution du risque du cancer du sein (7). Le bénéfice est observé entre 25 et44 ans (surtout pour les cancers RE-, RP-), mais pas entre 45 et 54 ans ni chez les patientes avec un BMI > 25 (15).
- Oestrogènes exogènes(16) : Augmentation faible du risque (1,35/1) (7) y compris après la ménopause, voire de 2 à 9 fois (antécédents de maladie fibrokystique). On ne peut cependant prédire de façon fiable le risque chez un individu. Des marqueurs cliniques d’exposition hormonale tels que taux circulants d’œstrogène densité mammaire à la mammographie et densité minérale osseuse pourraient être utiles pour évaluer ce risque(17).
L’historique du THS (traitement substitutif de la ménopause) est mouvementée, du fait de l’augmentation importante de la durée de vie, un femme passe en moyenne près d’un tiers de sa vie après la ménopause avec les risques liés à la chute des hormones (climatère, ostéoporose, coronarite, démence), d’où le traitement substitutif depuis plusieurs décennies.
La ménopause s’installe progressivement en 5 à 7 ans avant la dernière menstruation, l’âge de la ménopause varie de 47 à 55 ans (médiane de 51 ans), + tôt si tabagisme ou exposition à des toxiques (dont la chimiothérapie).Après la dernière menstruation, l’ovaire ne sécrète plus d’oestradiol, mais persistance de faible sécrétion d’oestrone, dans la corticosurrénale et cellules de Leydig, dont une partie est transformée en oestradiol dans le tissu adipeux, d’où un hypo-oestrogénisme plus net chez les patientes de faible poids.
Le climatère : se manifeste dans ¾ des cas, surtout nocturne et ménopause déclenchée
Atrophie du tractus génito-urinaire avec sècheresse vaginale +/- dyspareunie +/- diminution de la libido, atrophie vulvaire qui s’aplatit par perte de collagène et graisse, troubles de la miction
L’ostéoporose est prévenue par le THS
Les femmes au moment de la ménopause ont une espérance de vie de 30 ans, près d’un tiers des THS prescrites ne sont pas effectuées et pour les autres seules 40% continuent le traitement plus d’un an.
En 1975 (18) le risque de carcinome endométrial est décrit, qu’on cherche à éviter par l’association à un progestatif. Dans les années 1980/1990 le THS est prescrit à tour de bras après des publications montrant l’effet préventif du THS sur les maladies coronariennes, l’ostéoporose et la démence avec un risque accru de cancer du sein et de thrombose, mais qui ne compense pas les bénéfices. En 1998 l’étude randomisée HERS (heart estrogen/progestin replacement study) (19) chez des patientes avec antécédents coronariens ne montre aucun bénéfice coronarien du THS, résultats confirmés après suivi plus long (20) !
La publication en 2002 d’un essai randomisé (21) chez des patientes tout venant de 50 à 79 ans, interrompu précocement (5 ans de suivi au lieu de 8,5 ans) du fait des résultats inattendus, a montré que l’augmentation des risques de cancer du sein, coronaropathie, AVC, embolies pulmonaires et thromboses (30% pour les accidents cardiovasculaires) étaient supérieurs aux bénéfices (réduction des risques de fracture du col et de cancer du colon). Cette absence d’effet cardioprotecteur a depuis été confirmée par plusieurs études, de même absence d’effets protecteur sur la détérioration cognitive. L’étude britannique de 2003 (22) sur 1000000 de femmes confirme le risque mammaire, quelle que soit la voie d’administration percutanée ou orale, par contre les œstrogènes percutanés ne semblent pas associés aux accidents thrombo-emboliques (23).
La méta-analyse d’Oxford (52000 femmes avec cancer du sein comparées à 108000 témoins a montré que la ménopause protégeait du risque de cancer du sein ( à âge, parité et âge à la première grossesse égal), et ce d’autant plus qu’il n’y pas de THS, que la ménopause est ancienne et chez les femmes minces (24). Le THS augmente le risque de cancer du sein surtout après plus de 5 ans, ce risque revient à la normale au bout de 5 ans d’arrêt.
Le THS apporterait une protection relative par rapport au carcinome colique.
Il semblerait que la mortalité du carcinome mammaire soit moindre chez les utilisatrices de THS (tumeurs moins évoluées, du fait d’un meilleur dépistage).
Des études récentes remettent en cause l’étude de 2002, en effet la progestérone naturelle micronisée et la dihydrogestérone n’augmentent pas le risque de cancer du sein, avec diminution du risque thromboembolique et des AVC si vois transdermique, le THS avant 60 ans réduit la mortalité par infarctus / insuffisance cardiaque sans augmenter le risque d’AVC, cancer ou maladie thromboembolique. Il est donc probable que le THS reviendra bientôt à la mode.
Un THS ne doit être prescrit que si le climatère est gênant, après information complète sur les risques encourus, en prescrivant la dose minimale efficace permettant la régression des symptômes avec oestrogènes seuls si antécédents d’hystérectomie et nécessité de surveillance mammaire avec des mammographies (24). En 2017 il n’y a plus de contre indication à la THS, à faible dose, sur une période restreinte de 5 ans. JAMA. 2017 Sep 12 ;318(10):927-938. On a dans cette publication repris après un suivi plus long et une analyse de la mortalité globale les 2 essais randomisés chez des femmes post ménopausées de THS (oestrogène + progestérone ou oestrogène seuls si hystérectomie), avec + de 27000 patientes dont un groupe placebo. Pas de différence significative de mortalité globale THS vs placebo (27.1% vs 27.6% ; TR, 0.99 [95% CI, 0.94-1.03]), avec un suivi > 18 ans et une THS pendant 5 à 7 ans. Les études précédentes montraient un léger excès de carcinome mammaire et de cardiopathie sous THS. Actuellement la société nord américaine de ménopause propose une THS à doseminimale sur une période brève pour lutter contre les symptômes de la ménopause, mais pas en prévention de l’ostéoporose, cardiopathie ou cancer, comme auparavant. Les femmes jeunes présentent un risque réduit jusqu’à 30% de mortalité tout venant mais ce bénéfice disparaît avec la durée, donc pas de prise de longue durée.
- La pilule anticonceptionnelle : il existerait un très faible risque de cancer du sein en cas de début très précoce de la contraception ou de traitement prolongé de plus de 10-20 ans (7).
RTE ou autre source d’irradiation : risque accru si antécédents de RTE, à noter ainsi le risque accru après RTE pour maladie de Hodgkin (5 ;25) qui existe surtout après 30 Gy et qui est réduit si association à une chimiothérapie (réduction assez difficile à comprendre !!) (26).
Les Rayons-X et la mammographie : les appareillages modernes de mammographie ne délivrent que très peu de radiations. Toutefois, le risque de cancer du sein existe pour les femmes de moins de 30 ans en raison d'une part de la susceptibilité glandulaire et d'autre part de la plus grande quantité de radiation nécessaire pour imager leurs seins qui sont habituellement très denses à cet âge. Théoriquement les mammographies répétées augmentent le risque de cancer du sein. Mais l'avantage est nettement aux vies épargnées : soit un cancer du sein provoqué pour 1 million d'examens contre 50 vies épargnées.
à noter que les rayons Ultraviolets ne provoquent pas le cancer du sein car ils sont totalement absorbés par la peau.
Association possible avec le méningiome (parfois le carcinome de sein métastase dans le méningiome).
Lésions parenchymateuses pré existantes(27-33) :
- pas de risque : adénose, ectasie canalaire, Fibroadénome, fibrose, mastite, hyperplasie canalaire légère, kystes, métaplasie apocrine ou squameuse.
- risque faible (1.5 à 2X) : hyperplasie canalaire modérée ou floride non atypique, adénose sclérosante, fibroadénome complexe, papillome isolé, a été décrit aussi dans hyperplasie sécrétoire kystique ou pseudolactante (34).
- risque modéré (4 à 5 X) : hyperplasie canalaire ou lobulaire atypique qui dépend du statut ménopausique (nettement accru avant la ménopause) (28 ;35)
- risque élevé (8 à 10 X) : CCIS ou CLIS. Si CCIS risque de cancer invasif homolatéral et controlatéral de 5.4/1000 et 4.5/1000 personne/année ; et de 7.3/1000 et 5.2/1000 personne/année si LCIS (36).
Pour le risque faible à modéré, celui-ci diminue nettement après 10 ans de suivi (28).
Le virus HPV pourrait jouer un rôle, mais alors que la plupart des études ne montrent pas d’infection HPV dans les tumeurs mammaires, une étude (37) montre des HPV surtout de type 6/11 dans 86% des cancers du sein
Localisation : QSE : 50 %, QSI : 15 %, QIE : 10 %, QII : 5 %, central : 17 %, diffus 3 % ; ce qui correspond à la quantité de parenchyme présent dans chaque quadrant.
Multicentricité : dans 13 %, plus commun dans CLI que dans CCI. Les études de clonalité suggèrent que ces tumeurs ne surgissent pas indépendamment mais plutôt qu'un foyer qui s’étend dans tout le sein. NB : une étude sur des mastectomies prophylactiques controlatérales après cancer mammaire montre en multivariée 2 facteurs de risque de pathologie controlatérale , le CLI et le caractère multicentrique (38).
Bilatéralité (5) (cancer part 2) : Incidence accrue si antécédents familiaux (mais discuté dans la littérature) et surtout personnels (risque cumulatif de 5 % à 10 ans et de 10 % à 15 ans pour les patientes antérieurement traitées (5). Le risque est de 1 % pour les formes synchrones, ce qui a été retrouvé dans l’étude du service (cancer part 2) Il est élevé dans le lobulaire in situ (jusqu’à 25 ou 40 %). Les tumeurs peuvent être synchrones ou métachrones, mono- ou multiclonales, il semble que la plupart des tumeurs bilatérales soient des primitifs différents (39). L'utilisation de la chimiothérapie adjuvante diminue de manière significative le risque de carcinome controlatéral métachrone. Il n’existe pas d’accord dans la littérature sur la signification pronostique (5). Une étude centrée sur les formes synchrones montre que ces tumeurs sont plus petites, de plus faible grade, plus souvent de type lobulaire infiltrant, plus RE/RP +, moins proliférantes (Ki-67 <) avec moins de perméations lymphatiques, la présence fréquente de CIS étendu exclut l’origine métastatique (40).
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