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Carcinome lobulaire in situ


Cancer in situ lobulaire (LCIS) Le carcinome lobulaire in situ (CLIS) ou néoplasie intraépithéliale lobulaire 3, est une lésion microscopique de découverte fortuite. En effet, il ne se traduit pas par une tumeur palpable et n’est en règle pas détectable directement sur les mammographies. Multicentrique dans 70 % des cas et bilatéral dans environ 30 % à 40 %. Des foyers résiduels sont trouvés dans 60 % des seins enlevés après une diagnostic de LCIS fait sur biopsie. Cette lésion est découverte à un âge moyen d’environ 50 ans. Cette pathologie est rare (0,5 à 3,6 % des biopsies) (82) Son incidence a+ augmenté les 3 dernières décennies avec le CLI que celle des CCI (lien avec THS ?, screening, RMN dans l’évaluation du cancer, utilisation large de la Ecadhérine) Am J Surg Pathol. 2013 Jul ;37(7):e1-11 .
En mammographie = BI-RADS 3 / 4, Microcalcifications jusque dans 42% des cas, dans la forme classique elles sont ponctuées, dans la forme pléomorphe, elles sont grandes, en amass, pléomorphes (car comédonécrose) Am J Surg Pathol. 2013 Jul ;37(7):e1-11
Macroscopie : les lésions ne sont pas visibles macroscopiquement, elles sont découvertes fortuitement aux abords d’une lésion d’une lésion bien définie carcinomateuse ou au sein d’une tumeur bénigne ou simplement d’une mastose.
Histologie(83) : Les acini, qui sont dépourvus de lumière, sont distendus par une prolifération de cellules, peu cohésives, régulières à noyaux euchromatiques et à cytoplasme contenant parfois des vacuoles de mucus (84).Ces acini sont dépourvus de lumière.
Cette prolifération, dépourvue d’atypies, de mitoses ou de nécrose peut migrer et remplacer le revêtement des galactophores, donnant un aspect "pagetoïde". Il existe des exceptions à cette description (type A), avec possibilité de pléomorphisme nucléaire modéré, de nécrose focale (85), d’une taille nucléaire accrue, d’activité mitotique appréciable, de croissance cribriforme ou micropapillaire type B) et variations de la forme des lobules impliqués. Extension galactophorique possible, pas d’association à une maladie de Paget du mamelon. Association possible à une sphérulose collagène (86).
Il existe une forme avec comédonécrose (E cadhérine -), associé dans 2/3 des cas à une composante infiltrante le plus souvent de type CLI, calcifications dans la moitié des cas (114a).
LCIS peut se voir dans des fibroadénomes ou dans l’adénose sclérosante. Le diagnostic de LCIS n’est porté que si la prolifération cellulaire forme des nids pleins qui dilatent les lobules, tandis que la désignation d’hyperplasie lobulaire est réservée aux lésions avec des lobules de taille conservée avec persistance de la lumière.
Les seules colorations spéciales utiles dans le LCIS sont la mucine + en cellules dispersées (3/4 des cas).
Dans la vraie vie, la distinction peut parfois être impossible sur la seule morphologie entre CIC et CLIS. L'expression de l'E-cadhérine est perdue dans la plupart des CLI / CLIS mais présente dans les CCI et CIC, mais l’expression de l'E-cadhérine n'est pas synonyme de CIC : elle peut avoir marqué des cellules résiduelles normales, des cellules myoépithéliales et des CLIS peuvent être positifs. Les CK de haut PM (34bêtaE12) sont positives dans les CLIS et négatives dans les CIC, mais présence de cas hybrides. Si CIS histologiquement ambigus, nécessité d’exérèse complète. Une étude de CIC solides, montre que 13% sont en fait des lobulaires in situ de type pléomorphe / avec nécrose car E-cadhérine négative et parmi ceux-ci environ 25% présentent une composante infiltrante sur exérèse Arch Pathol Lab Med. 2010 Jul ;134(7):1024-8.
Le CLIS pléomorphe est à traiter comme un CIC. Si l'on trouve du CLIS sur une microbiopsie, il ne faut pas réaliser d'exérèse si la découverte est fortuite, sinon il faut une exérèse, notamment s'il existe une discordance anatomo­radiologique (cible non présente, anomalie architecturale) ou une autre lésion justifiant l'exérèse (HCA) ou des critères de chevauchement avec un CIC.
Actuellement on préfère le terme de néoplasie lobulaire à celui de carcinome qui incite au surtraitement (83) : Associé à des lesions cylindriques Am J Surg Pathol. 2013 Jul ;37(7):e1-11
LIN1 : prolifération intra acinaire (partielle ou complète) homogène, les lobules ne sont pas distendus par la prolifération
LIN2 : prolifération plus abondante, acini distendus, rares lumières résiduelles


LIN3 : les acini sont très déformés et distendus et peuvent apparaître confluents.


Difficultés diagnostiques si extension dans des lesions pré-existantes (adénose sclérosante, cicatrice radiaire, pouvant imiter un carcinoma infiltrante), sinon sur papillomes, fibro-adénomes, hyperplasie canalaire, sphérulose collagène Am J Surg Pathol. 2013 Jul ;37(7):e1-11.
Image cytologie : LCIS
Images histologiques : 0, 1, 2, 3,#0, #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, #9, + adénose sclérosante, vs CIC bas grade, #12, #1 ; #2 ; #3 ; extension pagetoïde (flèche) ; type A (central) et B (périphérie) ; extension pagétoïde ; vacuoles cytoplasmiques ; bague à chaton ; aspect en trèfle #1
Immunohistochimie : kératine haut PM (34bêta E12) + (87). E cadhérine - (85 ;88-90), (résultat inverse du CIC (parfois marquage d’intensité diminuée), certains cas sont difficiles à classer car - ou + aux 2 Ac (14), EMA +, HMFG 15 +, 100 + (60 % des cas). p63 + dans cellules myoépithéliales. Actine + dans les cellules myoépithéliales résiduelles, Laminine et collagène IV + dans la membrane basale, p120 caténine + Am J Surg Pathol. 2013 Jul ;37(7):e1-11. Une E-cadhérine + membranaire n’exclut pas une néoplasie lobulaire (jusque dans 15% des cas), mais elle est + discontinue, fragmentée, mais dans ces cas la bêta caténine est négative et la p120 caténine est +. Ne pas utiliser la Ecadhérine dans des lésions typiques Am J Surg Pathol. 2013 Jul ;37(7):e1-11
On peut utiliser l’immunohistochimie pour le diagnostic différentiel avec d’autres entités voir tableau ci-dessous (14).


Cytokératine


Hyperplasie simple


Hyperplasie atypique


CIC


CLIS (lobulaire in situ)


34β12


+++ (90-100%)


-/+ (80-100%)


-/+ (81-100%)


+++ (80-100%)


CK 5/6


+++ (88-100%)


- (80-92%)


- (96-100%)


- (83-100%)



Génétique : de nombreuses anomalies ont été décrites à noter une prévalence élevée de LOH en 11q voire en 11p (80 ;81), ainsi qu’une LOH en 16q (E cadhérine) (91) (mutations situées sur la séquence codant la partie extra-membranaire ou dérégulation épigénétique (méthylation ou blocage du promoteur) sont retrouvées dans 60% des carcinomes lobulaires infiltrants. L’Ac dirigé contre la partie extra-membranaire de la E-cadhérine, ne peut plus se fixer.
Diagnostic différentiel :
- hyperplasie des cellules myoépithéliales.
- desquamation artéfactuelle des cellules dans les lumières acinaires.
- hyperplasie lobulaire atypique.
- CLIS associé à d’autres lésions : fibroadénome, adénose sclérosante, hyperplasie papillaire, radial scar, sphérulose collagène.
- cancérisation par DCIS
- hyperplasie pseudolactante
- hyperplasie myoépithéliale (cellules glandulaires normales qui persistent, cytoplasme clair, petit noyau rond, hyperchromatique, image
Forme pléomorphe (80a ; 80b) Mod Path 2002 ;15:1044 Ces différentes variantes ont été diagnostiquées suite à la réalisation systématique de E-cadhérine sur des carcinomes in situ. Comme le LCIS classique, forme solide à cellules petites (type A) et/ou grandes (type B), expansion acinaire massive, cellules non-cohésives, noyaux avec atypies modérées ou marquées, parfois plamocytoïdes, nucléole net ; nécrose centrale dans 40%, microcalcifications dans 40%. La forme à grandes cellules ressemble au CIC de grade 2 avec de gros noyaux. NB ont été décrits également une différenciation apocrine, myoïde, à cellules claires, en bague à chaton. La forme pléomorphe apocrine montre des lumières dilatées avec prolifération de grandes cellules apocrines à noyaux ronds (pléomorphisme +/- marqué, avec foyers de nécrose souvent de type comédo, + calcifications évoquant un CIC (mais dyscohésion cellulaire et vacuoles intracytoplasmiques. Cette forme est, dans près de 60% des cas, associée à une composante infiltrante en très grande majorité de type CLI pléomorphe.
Description de perte de E-cadhérine dans des carcinomes triple négatifs et de phénotype basal (triple négatif : EGFR et/ou CK5/6 +), également quelques cas RE + ou grade 1
Images histologiques : #0, #1, #2,diverses images #1
Positivité de : GCDFP-15 (74%), Ki-67 > 20% (47%), négativité de E-cadhérine (100%), HER2 (96%), p53 (75%), p120 caténine membranaire +. Certains CIC de haut grade triple-négatifs DCIS ont 1 E-cadhérine faible. Si l’on veut être certain du CLIS il faut une absence de CK 5/6, 14, 17), souvent présents si CIC haut grade
Génétique  : en CGH array, gain du 1 q et perte du 16q.
Si ces lésions sont rencontrées sur biopsie, une exérèse chirurgicale doit être systématique, sur pièce d’exérèse, il est plus prudent de les prendre en charge comme des carcinomes in situ de type canalaire. Au minimum, il faut exiger une exérèse chirurgicale complète. La pertinence d’une radiothérapie est encore débattue.
Surveillance et pronostic : pour certains auteurs, risque de 20 à 30 % de carcinome infiltrant (multiplié par 8 ou 10 par rapport à la population générale le risque est plus important pour le LCIS versus l’hyperplasie lobulaire atypique ce risque accru est bilatéral, bien qu’il soit plus grand du côté de la biopsie ; (4) le carcinome infiltrant est surtout lobulaire (90%) parfois canalaire). Après un suivi de 5 ans, jusqu’à 17 % des patientes porteuses d’un carcinome in situ ont développé un carcinome infiltrant homolatéral (112), alors que dans une autre étude (113), 5% présentent un carcinome infiltrant homolatéral et 6% controlatéral, les 2/3 des récidives locales d’in situ étant lobulaires. Dans la littérature le risque varie de 3,3 à 35 % (114).
Le CLIS ne nécessite pas de traitement spécifique, en particulier pas de radiothérapie systématique, ni sa présence ou son extension ne sont des critères pertinents pour aller vers un traitement plus agressif (113 ;115-118), cette opinion n’est pas universellement partagée (119). La surveillance par contre, est annuelle par examen clinique et mammographie, une biopsie des lésions palpables, de toute anomalie suspecte en imagerie est effectuée. L’essai NSABP BCPT a randomisé des femmes à haut risque de carcinome (y compris CLIS) entre 5 ans de tamoxifène ou placebo. Le tamoxifène réduisait le risque de cancer invasif de 50% (25)<

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