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Néoplasie in situ (VIN3)


Néoplasies intraépithéliales (1 ;5a ;13) Ann Pathol. 1996 ;16(5):334-42 (AIP 2009) : Le spectre des anomalies vues dans les proliférations atypiques de la vulve est un peu plus étendu que dans celles observées au niveau du col. La nouvelle classification de l’OMS regroupe toutes les entités suivantes en une seule le VIN (12). L’HPV est impliqué dans plusieurs pathologies vulvaires telles que le condylome acuminé plan, la néoplasie intraépithéliale vulvaire (12 ;13), les carcinomes squameux et verruqueux. Le rôle transformateur des HPV 16, 18, 31, 33, 35, et 51 est bien connu.
VIN : l’incidence est croissante (X4 en 30 ans, 57% des néoplasies vulvaires), association dans 50% à une lésion similaire du tractus génital (surtout le col), le plus souvent asymptomatique ou prurit. Lié à l’HPV (12a, 13a), risque accru si HIV +. Il a été estimé que les risque de transformation de VIN en carcinome infiltrant est de 6% (5) avec 1 délai de 2 à 13 ans.
Clinique : le symptôme le plus fréquent est l’irritation ou la démangeaison, 20% des patientes sont asymptomatiques.
Macroscopie : lésions planes ou légèrement surélevées ou verruqueuses, ¼ est pigmenté brune, la moitié est blanche (couche de kératine épaissie (leucoplasie) ou aspect de dystrophie hyperplasique), surtout après acide acétique, en cas de rougeur on parle d’érythroplasie de Queyrat, 2/3 sont multiples.
Histologie  : Comme dans toutes les dysplasies, perte de maturation, activité mitotique accrue, N/C augmenté. Dans la VIN I, lésions limitées au 1/3 < de l’épithélium, dans VIN II atteinte des 2/3 internes de l’épithélium, dans la VIN III atteinte > 2/3 internes de l’épithélium. Dans le carcinome in situ (classé comme VIN III) toute l’épaisseur de l’épithélium est anormal.
on distingue 3 formes
- verruqueuse : les cellules sont plus grandes et pléomorphes avec dyskératose, hyperkératose, parakératose, koïlocytose
- basaloïde : noyaux plus petits, uniformes, hyperchromatiques, ni nucléole, ni maturation

- pagétoïde : très rare, amas et nids de cellules néoplasiques intra-épithéliales, dans un épithélium d’aspect normal, les cellules clarifiées peuvent évoquer des cellules de Paget, ces cellules sont CK7 +, CK 20 -
- différenciée (5% des VIN, patientes post-ménopausées, sur fond de lichen scléreux et d’inflammation chronique, en zone non pilaire des petites lèvres). Plage de décoloration grise / blanche ou plaque blanche, nodules blancs élevés, lésion rouge ulcéreuse ou lésion rouge érythémateuse. Hyperkératose (ortho/parakératosique), revêtement épaissi avec crêtes allongées irrégulières, anastomosées, hypergranulose, grands kératinocytes à cytoplasme éosinophile abondant, possibilité de perles de kératine, chromatine vésiculaire, nucléole net, les cellules des couches basales, petites hyperchromatiques sont +/- désorientées et pléomorphes. Pas de HPV, p16 – (+ dans les autres VIN). La p53 nucléaire est au moins focale dans 60% des cas avec souvent des mutations Mod Pathol. 2010 Mar ;23(3):404-12. Les altérations dysplasiques sont cantonnées aux couches basales, elles se développent sur lichen scléreux voire plan. Elles se présentent comme des lésions leucoplasiques de 0.5 à 3.5 cm ou sous forme de plaques/macules roses, les risque de transformation semble > à celui des formes classiques. Ce diagnostic est difficile souvent confondu avec une dermatose Mod Pathol. 2011 Feb ;24(2):297-305. L’étude a comparé des lichens stables vs des lichens qui ont évolué vers un carcinome malpighien, dans ce dernier groupe 42% sont des VIN différenciés qui évoluent rapidement vers le carcinome (28 mois vs 84 mois pour lichen classique), les lichen qui dégénèrent sans être des VIN différenciés présentent + souvent une parakératose, dyskératose, hyperplasie et atypies basales. Images histologiques  : #0, #1, #2, #3, Diagnostic différentiel  : VIN classique, hyperplasie pseudo-épithéliomateuse, lichen scléreux

A noter : possibilité de mucine intracytoplasmique (cellules benoîtes à petits noyaux excentrés, ACE +, EMA +, CK 7 +)(comme dans le Paget), p16 + avec HPV 16 (17).

Plusieurs types peuvent être associés en particulier les 2 premières formes. Images : VIN-II : #0, #1, #2, VIN-III : #0, #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7
Des critiques ont été formulées, la progression de VIN 1 puis 2 puis 3 n’est pas prouvée, contrairement au col seuls 10% des VIN 3 (vs 30% des CIN 3) progresse an carcinome malpighien, HPV moins prégnant qu’au niveau du col utérin. L’évolution n’est pas différente selon le sous-type histologique mais selon le caractère unifocal (moyenne de 55 ans = Bowen, transformation en infiltrant dans 10 à 20%, HPV rare) ou multifocal (moyenne de 31.2 ans = papulose bowenoïde, transformation en infiltrant < 1%, HPV fréquent )
Immunohistochimie : p16 + surtout dans les formes basaloïdes et verruqueuses, par contre les formes de bas grade sont p16 -, ACE -, S100 -, MelanA -
Diagnostic différentiel : difficile avec hyperplasie épithéliale(pas d’atypies des couches basales), dans le VIN la taille des noyaux est significativement augmentée (5), lichen scléreux hyperplasique mais fibrose hyaline +/- nette dans les papilles ou formant une épaisse bande sous-épithéliale, la lichénification secondaire au grattage se traduit par une hyperplasie irrégulière sans atypie.. Le condylome comporte des koïlocytes, groupés sous la couche granuleuse, les couches basales sont actives et mitotiques. Maladie de Paget si éléments nombreux, mais CK7 +, le carcinome basocellulaire superficiel se différencie par les bordures pallisadiques
Traitement : conservateur par excision locale en zone saine (ce qui peut être difficile du fait de la nature multifocale de la lésion) ou ablation laser après avoir vérifié l’absence de composante infiltrante. Application topique de 5FU
 
La maladie de Bowen (3 ;12 ;13) qui atteint des femmes assez jeunes (moyenne 45 ans), se caractérise par une lésion en plaques légèrement surélevées présentant un aspect rouge velouteux, centrée habituellement par les grandes lèvres ou n’importe où sur la vulve, pouvant s’étendre au périnée, à l’anus.
Histologie : hyperkératose et parakératose avec acanthose, N/C augmenté, nombre variable de cellules dyskératosiques multinucléées et de mitoses anormales occupant parfois toute l’épaisseur de l’épiderme, maturation désorganisée. Ce processus s’étend habituellement à l’acrotrichium qui correspond à la portion intraépidermique du follicule pilaire mais épargne l’acrosynringium. Alors que la plupart des ces lésions présentent une aneuploïdie, seules certaines montreront de l’HPV en immunohistochimie. On note cependant en PCR une forte association avec l’HPV16. En l’absence de traitement un carcinome invasif se développera dans près de 10% des cas.
 
La papulose bowénoïde (3 ;5 ;14 ;15) se présente sous forme de multiples papules (isolées dans 35% des cas) souvent pigmentées dans ou près de la vulve de jeunes patients (moyenne de 31 ans ; de 6 à 70 ans) et ressemble cliniquement à des papules, maculopapules, verrues, petits condylomes et nævi (2 à 10-mm), lésions généralement multiples, dispersées parfois confluentes, surtout sur la fourchette et face interne des grandes lèvres. De couleur chair ou sombre, la distinction se fait essentiellement sur des bases cliniques. Régression spontanée possible, rares cas d’évolution vers un Bowen
Histologie : la kératose bowenoïde se caractérise par la présence irrégulière de cellules dysplasiques sur un fond de maturation épithéliale conservée et de préservation de l’acrotrichium, mitoses bizarres si application topique de podophylline. Degré variable d’hyperkératose, parakératose, hypergranulose, acanthose irrégulière et papillomatose. Une régression spontanée est possible. Vacuolisations kératinocytaires en rapport à une infection virale par HPV constante (14) (HPV types 16 (le plus souvent), 18, 31, 32, 34, 35, 39, 42, 48, et 51 à 54), ne pas confondre avec condylome remanié par des dystrophies, la coloration brune est liée à l’accumulation de pigment dans la couche basale et dans les macrophages dermiques (14).
 
Une réponse à la thérapeutique conservatoire (azote liquide, 5FU topique) est la règle bien qu’il existe des récidives assez fréquentes. Ces deux formes de néoplasies intraépithéliales semblent reliées du fait du même aspect en ploïdie, de l’expression de p53 et de la coexistence occasionnelle de ces deux pathologies qui sont toutes les deux associées à l’HPV16.
 
Une classification simplifiée (ISSVD 2004)
VIN 1 (dysplasie légère)
VIN 2, dysplasie modérée et VIN 3, dysplasie sévère, CIS différencié
VIN de type habituel, (VIN2 et 3 de type verruqueux, basaloïde et mixte), plus souvent associé à des virus HPV
VIN de type différencié, (VIN3 de type différencié), plus souvent chez les femmes âgées porteuses de LS/A ou d'hyperplasie épithéliale.
VIN : Moyens thérapeutiques
Excision : biopsie excisionnelle, excision laser, Anse diathermique, vulvectomie partielle superficielle, superficielle (± greffe), totale simple
Destruction : chimique : Interféron, Bléomycine, 5FU ou physique par vaporisation laser, cryothérapie, électro destruction
VIN : Recommandations thérapeutiques
Toujours privilégier un résultat fonctionnel et esthétique favorable.
Préférence aux méthodes d'excision avec examen histologique à la recherche d'une invasion occulte. Sur la fourchette et fossette naviculaire, le recouvrement du défect cutanéo-muqueux nécessite un abaissement de la paroi vaginale postérieure (vulvo-périnéoplastie), celles du clitoris peuvent être enlevées par shaving si situées sur le gland du clitoris, ou par posthectomie en cas d'atteinte du capuchon clitoridien, celles des petites lèvres nécessitent, si elles sont étendues, une nymphectomie.
En cas de lésion étendue ou plurifocale, approche pluridisciplinaire afin d'éviter des séquelles importantes. (Exérèse chirurgicale de l'épicentre des lésions, sans chercher des limites saines, + vaporisation laser des lésions résiduelles, en 1 ou + séances). La profondeur de la vaporisation dépend du siège de la NIE : 1 mm sur la muqueuse, 3 mm sur le versant cutané de la vulve car la NIE est retrouvée dans les annexes pilo-sébacées. Peu de praticiens disposent d'un laser CO2 à leur cabinet (coût). Les suites opératoires sont longues et douloureuses si les lésions sont étendues (plusieurs semaines), une vaporisation sur 3 mm d'épaisseur peut provoquer une cicatrice dyschromique et alopécique. La vaporisation de lésions de la fourchette, du frein du préuce, du méat urétral et de l'anneau préputial peut induire des synéchies, source de dyspareunie ou de troubles mictionnels. Electrocoagulation : méthode beaucoup + accessible, peu coûteuse, comme pour le laser, son utilisation est limitée par le caractère douloureux des suites opératoires en cas de lésions étendues.
Cryothérapie : méthode beaucoup + accessible, peu coûteuse.La survenue d'un œdème, d'ulcérations ou d'un suintement peuvent rendre les suites opératoires inconfortables plusieurs semaines.
Acide trichloracétique à 70 % : nombre très restreint d'indications : NIE planes, peu étendues et siégeant en zone muqueuse.
Le 5FU (Efudix®) en 1 ou 2 applications / J en couche mince, pendant 3 ou 4 semaines, applicable par la patiente, mais il est impossible de limiter les applications aux surfaces atteintes, risque d'ulcérations, douloureuses.
Imiquimod utilisable sur condylomes associés. Pas d'AMM sur les VIN.
Dans tous les cas, quelle que soit la méthode choisie et l'état des limites d'exérèse, la patiente doit être prévenue du caractère récidivant et multifocal des lésions et de la nécessité d'une surveillance prolongée.
 
(1) Rosai J. Ackerman’s surgical pathology. 8th ed. St Louis : Mosby ; 1996.

(3) Hewitt J, Pelisse M, Paniel B. Maladies de la vulve. second ed. Paris : McGraw-Hill ; 1987.

(5) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
(5a) Kurman RJ, Ronnett BM, Sherman ME, Wilkinson EJ. Tumors of the cervix, vagina and vulva. Fourth series ed. Washington, DC : American registry of pathology, 2010.

(12) Pathology and Genetics of Tumor of the Breast and Female Genital Organs. International Agency for Research on Cancer (IARC) - Lyon, 13-112. 2003. IARC Press. WHO Classification of Tumors. Tavassoli, FA and Devilee, P.

(12a) Gupta J, Pilotti S, Shah KV, De Palo G, Rilke F. Human papillomavirus-associated early vulvar neoplasia investigated by in situ hybridization. Am J Surg Pathol 1987 ; 11(6):430-434.

(13a) Gupta J, Pilotti S, Rilke F, Shah K. Association of human papillomavirus type 16 with neoplastic lesions of the vulva and other genital sites by in situ hybridization. Am J Pathol 1987 ; 127(2):206-215.
 
(13) Wilkinson EJ. Premalignant and malignant tumors of the vulva. In : Kurman RJ, editor. Blausteins’s Pathology of the female genital tract. New-York : Springer Verlag, 2001 : 99-149.

(14) Petit T, Cavelier-Balloy B, Vilmer C, Rivet J, Verola O, Janin A. Pigmented vulvar lesions : histological diagnosis. Ann Pathol 2002 ; 22(3):183-193.

(15) Patterson JW, Kao GF, Graham JH, Helwig EB. Bowenoid papulosis. A clinicopathologic study with ultrastructural observations. Cancer 1986 ; 57(4):823-836.
 
(17) McCluggage WG, Jamison J, Boyde A, Ganesan R. Vulval intraepithelial neoplasia with mucinous differentiation : report of 2 cases of a hitherto undescribed phenomenon. Am J Surg Pathol 2009 ; 33(6):945-949.


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