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Maladie de Paget


La maladie de Paget (1-8, 14)(AIP 2009) : pathologie glandulaire maligne de la vulve considérée soit comme un carcinome annexiel des glandes sudoripares originaire de l’acrosyringium ou comme un carcinome de cellules multipotentielles ou non de la couche basale différenciant le long d’une ligne glandulaire (voir peau). Elle peut être secondaire à un adénocarcinome primitif anal, rectal ou autre (col utérin, prostate, ovaires, vagin, endomètre, rein), voire à l'extension pagétoïde d'un carcinome urothélial. NB : la forme vulvaire représente 65% des Paget extra-mammaires, sinon 20% de la marge anale, 14% du pénis, scrotum, aîne et 1% pour aisselle, paupière, conduit auditif. Les localisations muqueuses sont anecdotiques : langue, muqueuse orale, oesophage, bronches, urètre prostatique. Contrairement à la maladie de Paget mammaire, la maladie de Paget extramammaire n’est associée à un carcinome annexiel sous-jacent que dans 24 à 33 % des cas, et à un cancer viscéral à distance dans 12 à 15 % des cas ; elle est rarement mortelle.
Les carcinomes annexiels intéressent surtout les glandes sudorales apocrines (adénocarcinomes annexiels) et, très rarement, les glandes de Bartholin, même en cas de localisation vulvaire.
Clinique  : pathologie de la femme post ménopausée (moyenne de 63-65 ans), rash érythémateux prurigineux avec croûtes et squames au niveau des grandes et petites lèvres ainsi que la peau périnéale ou de la partie médiane des cuisses avec brûlures ou prurit chronique. Le diagnostic différentiel clinique comprend un carcinome malpighien in situ, une leucoplasie, un eczéma, un psoriasis et une tinéa. Lorsque la lésion est pigmentée, elle fera discuter un mélanome.
Macroscopie : lésion eczématoïde, rouge, parfois bien limitée, épaissie avec foyers d’excoriations et induration. La peau vulvaire est épaissie avec un aspect de leucoplasie
Histologie   : l’épiderme contient de grandes cellules pâles ou parfois vacuolaire et des noyaux vésiculeux fortement nucléolés, isolées ou formant de petits nids, des espaces glandulaires, voire une couche continue le long de la membrane basale en comprimant les kératinocytes de la basale avec possibilité d’extension le long des structures pilosébacées et des glandes sudoripares. Des mitoses typiques et atypiques sont présentes. Les noyaux peuvent être excentrés responsables d'un aspect en bague à chaton.
Parfois l’on note une fente qui se développe entre les cellules malignes et les kératinocytes sus-jacents pouvant donner un aspect au faible grossissement d’une bulle suprabasale acantholytique. Il ne faut pas la confondre avec une forme intra-épidermique de mélanome malin. Association fréquente à une hyperplasie épithéliale classique ou papillomateuse, rarement de type fibroépithéliome (9). Il faut rechercher un carcinome sous-jacent (22% avec carcinome annexiel et 9% avec carcinome in situ annexiel). Du fait de l’extension latérale souvent occulte, nécessité de s’assurer de limites saines en extemporanée, l’exérèse enlève la peau jusqu’au tissu sous-cutané pour s’assurer que les annexes cutanées sont dans la pièce d’exérèse. En l’absence de néoplasme sous-jacent, une exérèse suffit. Images histologiques  : #1, #2, #3, #4, #5, #6, Mélanome nodulaire + paget
Histochimie  : présence de mucines acides.
Immunohistochimie (10)  : positivité pour les anticorps suivants : kératine de faible poids moléculaire, EMA, ACE, B72.3, GCDFP-15 (66 à 100 %) qui est un marqueur apocrine, la S100 est rarement positive, l’HMB45 est négatif, CK 7 + (11) qui est le marqueur le plus fiable, RE/RP -, RA souvent +
Les formes secondaires à un carcinome anorectal sont CK 20 +, CK7 -, GCDFP15 -, ACE + (12)
Les formes secondaires à un cancer urothélial sont (PAS -, ACE -, GCDFP15 -, CK 7 +, CK 20 +) (13), uroplakine III et p63 +.
 A la différence de la maladie de Paget mammaire qui montre une amplification de HER2 dans pratiquement tous les cas, la maladie de Paget extra-mammaire ne la montrerait que dans 0 à 46% des cas. (l'amplification serait plus fréquente dans les récidives).
Diagnostic différentiel :
- Bowen (atypies plus sévères, figures de dyskératose, ponts, mitoses atypiques et p63+), dans le Paget les cellules malpighiennes ne sont pas tumorales, fentes intraépithéliales, mucine +, pas de dyskératose
- Mélanome SSM mais CK -, ACE -, S100 +, HMB45 +.
- Woringer-Kolopp mais CLA +
- dyskératose pagetoïde de découverte histologique sans signification clinique, kératinocytes pycnotiques entourés d’un halo clair
- papulose à cellules claires ; très rare
- parocarcinome eccrine
- granulomatose langerhansienne : PSl00+, CDla+ et hématies dans le derme ++
- dyskératose pagétoïde : artéfact avec un halo clair autour de noyaux pycnotiques.
Contrairement à la forme mammaire de la maladie de Paget, la plupart des cas de Paget vulvaires ne sont pas associés à un carcinome sous jacent infiltrant et sont presque toujours positifs pour la mucine. En effet, l’incidence d’une pathologie infiltrante sous jacente varie selon les séries, de 0 à 30% des cas. En cas d’absence d’un composant infiltrat dans la pièce d’exérèse, le pronostic est bon avec absence de métastase mais la possibilité cependant de récidive locale sous forme de carcinome infiltrant. L’exérèse doit donc être large avec une marge de tissu sain.
Bilan d’extension : bilan de dépistage avec mammographie, frottis cervicovaginal, cystoscopie, rectocoloscopie, échographie ou scanner abdominopelvien selon la localisation.
Même en cas de bilan négatif, il faut continuer à surveiller ces patients.
Traitement : dépend de la présence ou non d’un adénocarcinome infiltrant. Le traitement de choix est chirurgical avec exérèse large des lésions avec marges à 2 cm y compris en profondeur car envahissement fréquent des annexes pilosébacées et glandulaires et de la possibilité de carcinome annexiel sous-jacent.
Le recours à une greffe cutanée est souvent nécessaire. Les traitements mutilants (vulvectomie radicale par exemple) ne diminuent pas la fréquence des récidives.
Les maladies de Paget du scrotum et du pénis sont contrôlées par exérèse et greffe cutanée.
Quand les lésions sont inopérables, soit en raison de leur extension, soit pour des motifs généraux, la radiothérapie est le traitement de choix.
La chimiothérapie locale (5-fluorouracile, bléomycine, podophylline) n’a pas apporté la preuve de sa supériorité et entraîne souvent des douleurs.
Traitement photodynamique avec acide delta-aminolavulinique après chimiothérapie et radiothérapie bien toléré.
La maladie de Paget extra-mammaire in situ est de bon pronostic, malgré les récidives locales fréquentes (34% récidivent dans les 3 ans, elles surviennent parfois sur les greffes cutanées qui ont servi à recouvrir la perte de substance). Les formes invasives et secondaires (liées à un adénocarcinome sous-jacent) sont de mauvais pronostic avec un taux de mortalité de 50%.
 
 
Reference List
 
 (1) Wilkinson EJ. Premalignant and malignant tumors of the vulva. In : Kurman RJ, editor. Blausteins's Pathology of the female genital tract. New-York : Springer Verlag, 2001 : 99-149.
 (2) Kohler S, Rouse RV, Smoller BR. The differential diagnosis of pagetoid cells in the epidermis. Mod Pathol 1998 ; 11(1):79-92.
 (3) Hewitt J, Pelisse M, Paniel B. Maladies de la vulve. second ed. Paris : McGraw-Hill, 1987.
 (4) Ordonez NG, Awalt H, Mackay B. Mammary and extramammary Paget's disease. An immunocytochemical and ultrastructural study. Cancer 1987 ; 59(6):1173-1183.
 (5) Urabe A, Matsukuma A, Shimizu N, Nishimura M, Wada H, Hori Y. Extramammary Paget's disease : comparative histopathologic studies of intraductal carcinoma of the breast and apocrine adenocarcinoma. J Cutan Pathol 1990 ; 17(5):257-265.
 (6) Watanabe S, Ohnishi T, Takahashi H, Ishibashi Y. A comparative study of cytokeratin expression in Paget cells located at various sites. Cancer 1993 ; 72(11):3323-3330.
 (7) Pathology and Genetics of Tumor of the Breast and Female Genital Organs. International Agency for Research on Cancer (IARC) - Lyon, 13-112. 2003. IARC Press. WHO Classification of Tumors. Tavassoli, FA and Devilee, P.
Ref Type : Serial (Book,Monograph)
 (8) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
 (9) Brainard JA, Hart WR. Proliferative epidermal lesions associated with anogenital Paget's disease. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(4):543-552.
 (10) Brown HM, Wilkinson EJ. Uroplakin-III to distinguish primary vulvar Paget disease from Paget disease secondary to urothelial carcinoma. Hum Pathol 2002 ; 33(5):545-548.
 (11) Brainard JA, Hart WR. Proliferative epidermal lesions associated with anogenital Paget's disease. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(4):543-552.
 (12) Brown HM, Wilkinson EJ. Uroplakin-III to distinguish primary vulvar Paget disease from Paget disease secondary to urothelial carcinoma. Hum Pathol 2002 ; 33(5):545-548.
 (13) Brown HM, Wilkinson EJ. Uroplakin-III to distinguish primary vulvar Paget disease from Paget disease secondary to urothelial carcinoma. Hum Pathol 2002 ; 33(5):545-548.
(14)  Kurman RJ, Ronnett BM, Sherman ME, Wilkinson EJ. Tumors of the cervix, vagina and vulva. Fourth series ed. Washington, DC : American registry of pathology, 2010.


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