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DYSPLASIE MODEREE (CIN1)


2 - Les lésions néoplasiques malpighiennes
a - Les lésions malpighiennes intraépithéliales
Il s’agit de lésions malpighiennes intraépithéliales englobant un spectre lésionnel comprenant le condylome plan, les dysplasies et les carcinomes in situ.
Les lésions de bas grade comportent les anomalies cellulaires liées à une infestation à HPV ou atypies koïlocytaires et les dysplasies légères ou CIN1.
Les lésions de haut grade comportent les dysplasies modérées, les dysplasies sévères et les carcinomes in situ ou CIN2 et CIN3.
Les critères diagnostiques des lésions de bas grade
 cellules isolées ou en amas
 anomalies nucléaires généralement confinées aux cellules malpighiennes avec un cytoplasme mature, de type superficiel
 un élargissement nucléaire inférieur à trois fois la taille d’un noyau intermédiaire normal avec une augmentation du rapport N/C.
 des irrégularités modérées en taille et en forme des noyaux mais évidentes
 des bi ou multinucléations souvent présentes
 une hyperchromasie, avec une chromatine régulièrement répartie. La chromatine peut apparaïtre dégénérative ou irrégulière en cas d’infestation à HPV associée.
 les nucléoles sont rarement visibles ou de petite taille
 la membrane nucléaire est soit nettement visible avec de légères irrégularités, soit non visible quand la chromatine est d’aspect dégénératif
 les bords cellulaires sont distincts
 les cellules qui comportent un anneau clair périnucléaire et un anneau dense cytoplasmique peuvent montrer en plus des anomalies nucléaires faisant porter le diagnostic de néoplasie de bas grade. La présence d’un anneau périnucléaire ne permet pas à lui seul de faire ce diagnostic. LSIL, LSIL ou HSIL ?
 
Le terme de lésion intra-épithéliale est préférable à celui de néoplasie du fait du comportement incertain de ces lésions. En général les dysplasies légères régressent, environ la moitié des dysplasies modérées n’évoluent pas et les dysplasies sévères ou les carcinomes in situ n’évoluent pas obligatoirement vers le carcinome infiltrant.
Les lésions intra-épithéliales de bas grade nécessitent une surveillance cytologique rapprochée ou un contrôle histologique par biopsie. Les lésions intra-épithéliales de haut grade doivent être explorées par colposcopie et biopsies dirigées.
Les cellules avec stigmates d’infestation à HPV (koïlocytes) sont classées en lésions intra-épithéliales de bas grade car la distinction entre infestation à HPV et néoplasie intra-épithéliale de bas grade est subjective et ces deux lésions ont la même évolution.
Dans quelques cas, des lésions intra-épithéliales sont difficiles à classer en bas ou haut grade, elles doivent être appelées "lésions intra-épithéliales dont le grade ne peut être déterminé"
En histologie
Néoplasies intra-épithéliales (4 ;5)
A l’opposé des lésions condylomateuses pures, dans les néoplasies intra-épithéliales le revêtement présente une désorganisation architecturale, avec perte de la polarité nucléaire.
On note des anomalies cytologiques typiques avec noyaux hyperchromatiques, pléomorphisme nucléaire, augmentation du rapport nucléocytoplasmique et de l’activité mitotique, avec possibilité de mitoses anormales. La présence de mitoses est un critère important pour le diagnostic de néoplasie intra-épithéliale. A ces anomalies cellulaires néoplasiques peuvent s’associer des koïlocytes.
 
Les néoplasies intra-épithéliales sont classées selon l’importance de la hauteur du revêtement atteint et la persistance ou non d’un maturation en surface. Ils prédominent sur la lèvre antérieure, sont rares dans les angles, délimités nettement à la jonction exo-endocervicale mais pouvant s’étendre de façon importante dans l’endocol, isthme voire endomètre
Dans les CIN1, les anomalies décrites intéressent le tiers profond du revêtement et il persiste une maturation dans les 2/3 superficiels ; dans les CIN2 elles concernent les 2/3 profonds du revêtement et dans les CIN3 elles concernent tout le revêtement, réalisant un carcinome in situ. Les dysplasies et CIN s’accompagnent d’une augmentation d’expression de Ki-67 (63), ce marqueur est peut être plus utile que la recherche de HPV dans le diagnostic différentiel CIN de faible grade versus muqueuse normale, on peut le considérer comme positif si plus de 2 noyaux marqués dans les 2/3 superficiels de la muqueuse (64).
Actuellement, les néoplasies sont classées en néoplasie de bas grade (LSIL), équivalent du CIN1 et en néoplasie de haut grade qui regroupe les CIN2 et CIN3( HSIL), le HSIL peut s’accompagner d’oxyphilie AJSP 2004 ;28:1474
Les LSIL se voient durant la période d’activité sexuelle, surtout de 20 à 40 ans (80% des cas, 5% avant 20 ans), incidence globale évaluée à 31 10-5, les facteurs de risque sont identiques à ceux du cancer infiltrant. Association à Chlamydia, Neisseria, Gardnerella, Mycoplasma, Trichomonas, CMV, mais ce ne sont pas à proprement parler des pathogènes directs car liés à la pratique sexuelle.
Les LSIL sont associés à n’importe quel type de HPV (jusqu’à 40% de HPV 16 ou 18) alors que les HSIL sont associés à ceux de risque élevé (HPV 16 (>50%), 18 (rare <10%), 45, 56, 58, de façon moins fréquente 31,33, 35, 39, 51, 52, 59, 68(tous 3 rares <10%)(82)). Les LSIL associés à des HPV de faible grade sont polyclonaux, alors que ceux qui sont associés à des HPV de grade élevé sont monoclonaux comme les HSIL (65), les LSIL sont rarement LOH+ contrairement aux HSIL. La plupart des LSIL est diploïde ou multiploïde alors que les HSIL sont aneuploïdes (66).
Le virus HSV2 joue un rôle de cofacteur, rôle de l’immnosuppression et de l’HIV (plus important pour les SIL que pour le carcinome infiltrant)
Cytologie : CIN I : taille des noyaux X 3 celui d’1 cellule intermédiaire, N/C <1/3 car cellules très grandes ; hyperchromasie, pas de nucléoles ; binucléation plus fréquente que la multinucléation ; +/- koïlocytes.
CIN II : N/C de 1/3 to 1/2 ; taille des cellules = cellules parabasales ; forme polygonale ; cytoplasme dense ; noyaux agrandis, hyperchromatiques ; à contores parfois irréguliers ; pas de nucléoles.
CIN III : cellules isolées, petites, rondes/ovales, cytoplasme peu abondant ; N/C > Age, variations marquées des contours nucléaires, chromatine grossière ; pas de macronucléoles, pas de diathèse tumorale
Bas grade : Macroscopie, histologie (voir condylome) Images : #0, koilocytose #1 ; #2 ; #3 ; #4,cytologie : Images : #0 ; #2 ; #12 ; #13
Lames virtuelles : #1 ; #2 ; #3 ; #4
Diagnostic différentiel du LSIL : le diagnostic de condylome est porté en excès, une vacuolisation périnucléaire peut se voir dans la métaplasie et les infections à Gardenrella, candidose, persistance de maturation normale, les noyaux sont normaux, pas de multinucléation. Le diagnostic de LSIL est peu reproductible, confusion avec une muqueuse normale , la faible reproductibilité du CIN 2 a été une raison de la nouvelle classification.
- papillomatose vaginale : le vagin normal comporte des replis muqueux ; parfois halos cytoplasmiques ; peu d’acanthose, pas d’atypies nucléaires, ni parakératose atypique
- modification réactionnelles épithéliales : halos cytoplasmiques associés à des cellules glycogénées, minimes atypies et inflammation, pas de pléomorphisme ; petites cellules binucléées sur fond de métaplasie
- atypies squameuses postménopausiques : pseudokoïlocytose avec halos uniformes/ronds halos, noyaux centraux, normochromatiques, rares fentes ou binucléations ; associé à métaplasie urothéliale et atrophie ; non associé à HPV (Mod Path 1995 ;8:408

Evolution : 44% des LSIL régressent, 46% persistent et 10-15 % évoluent alors que 22 à 72% des HSIL évoluent vers un carcinome infiltrant.
A noter la mauvaise reproductibilité des lésions de faible grade retrouvée par la plupart des études (67-69), le diagnostic de CIN 1 étant porté en excès (70). L’immunohistochimie avec p16 serait utile (71) car fortement + dans les CIN 2/3 (+ cytoplasmique et nucléaire) ainsi que dans les CIN 1 associés à un carcinome ou à un HPV de haut risque, cette étude nécessite un complément d’étude car 12% de + dans muqueuse normale et dans 88% des CIN 1 (seuls 12% - ont eu une recherche de HPV de faible risque alors qu’on ne connaït pas le type d’HPV associé aux 88% cas positifs : ! ! Le MiB1 serait également utile car + dans les condylomes et CIN, mais pas dans les cervicites et métaplasies (70 ;72 ;73), dans certains cas uniquement après analyse d’image (l’analyse par le pathologiste de la stratification des noyaux marqués dans l’épithélium n’étant pas reproductible) (74)
Il a été décrit des néoplasies intra-épithéliales produisant de la mucine (75). Il s’agit de néoplasie intra-épithéliale présentant une morphologie ressemblant aux néoplasies intra-épithéliales malpighiennes mais avec présence de mucines intracytoplasmiques. Cette lésion co-existe souvent avec une CIN et/ou une néoplasie intra-épithéliale glandulaire. Il n’est pas évident que ces lésions soient liées à un pronostic ou à une évolution différente des autres lésions intra-épithéliales. Elles semblent dérivées d’une cellule de réserve de la zone jonctionnelle cervicale et semblent témoigner d’une instabilité phénotypique.
Traitement : En cas de métaplasie immature sans atypie, de NIE 1 et/ou d’un condylome plan, on détruit les lésions. Le laser C02 est la meilleure des solutions, sinon cryothérapie ou excision électrochirurgicale. On peut également proposer une répétition des frottis (2 à 3/ an pendant 2 ans) avec ou sans colposcopie (19).

(4) Wright TC, Kurman RJ, Ferenczy A. Precancerous lesions of the cervix. In : Kurman RJ, ed. Blausteins’s Pathology of the female genital tract. 5th ed. New-York : Springer Verlag ; 2001. p. 253-324.

(5) Ferenczy A, Winkler B. Cervical intraepithelial neoplasia and condyloma. In : Kurman RJ, ed. Blaustein’s pathology of the female reproductive genital tract. Third ed. New-York : Springer Verlag ; 1987. p. 177-217.

(19) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
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