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Dysplasie sévère (CIN3)(Carcinome in situ)


Dysplasie sévère (CIN3)(Carcinome in situ)

Les critères diagnostiques des lésions de haut grade :
cellules isolées ou agencées en amas ou en aggrégats pseudo-syncytiaux.
des anomalies nucléaires touchant essentiellement les cellules malpighiennes avec un cytoplasme immature, délicat ou d’apparence métaplasique. Parfois les cytoplasmes apparaissent matures, densément kératinisés.
un élargissement nucléaire de la même dimension que dans les néoplasies de bas grade, mais avec un cytoplasme moins abondant donc un rapport N/C nettement augmenté
des cellules néoplasique plutôt plus petites que dans les néoplasies de bas grade
un hyperchromatisme évident, avec une chromatine granuleuse
des nucléoles généralement non visibles
des contours nucléaires irréguliers
Certaines formes à petites cellules sont constitués d’une prolifération monomorphe de petites cellules isolées ou en amas tridimensionnels, qui peuvent prendre une configuration cylindrique et ressembler à des cellules endocervicales. Le rapport N/C est élevé, cytoplasme peu abondant, contours nucléaires irréguliers, chromatine grossière, pas de nucléole (8)
Certaines formes métaplasiques ne sont que peu diagnostiquées car ressemblent à de petites cellules métaplasiques, rondes, ovales à contours nucléaires irréguliers, hyperchromasie et N/C élevé (9) Lésion malpighienne intraépithéliale de haut grade (HSIL), HSIL, HSIL avec élements faisant suspecter un processus invasif
HSIL/CIN2, HSIL/CIN3
Le terme de lésion intra-épithéliale est préférable à celui de néoplasie du fait du comportement incertain de ces lésions. En général les dysplasies légères régressent, environ la moitié des dysplasies modérées n’évoluent pas et les dysplasies sévères ou les carcinomes in situ n’évoluent pas obligatoirement vers le carcinome infiltrant.
Dans certains cas de lésions intra-épithéliales de haut grade les cellules présentent un cytoplasme assez abondant et anormalement kératinisé, rendant impossible la distinction avec un carcinome malpighien infiltrant. Le compte-rendu doit préciser ce diagnostic différentiel.
L’application de solution de Lugol lors de la colposcopie peut être à l’origine d’anomalies artéfactuelles des cellules épithéliales sur les biopsies. Elle peut être à l’origine de rétrécissements cellulaires, d’éosinophilie cytoplasmique, d’une vacuolisation, de développement d’espaces intercellulaires, de pycnoses nucléaires qui peuvent rendre l’interprétation de la biopsie difficile (10).
En histologie
Néoplasies intra-épithéliales (1 ;2)
A l’opposé des lésions condylomateuses pures, dans les néoplasies intra-épithéliales le revêtement présente une désorganisation architecturale, avec perte de la polarité nucléaire.
On note des anomalies cytologiques typiques avec noyaux hyperchromatiques, pléomorphisme nucléaire, augmentation du rapport nucléocytoplasmique et de l’activité mitotique, avec possibilité de mitoses anormales. La présence de mitoses est un critère important pour le diagnostic de néoplasie intra-épithéliale. A ces anomalies cellulaires néoplasiques peuvent s’associer des koïlocytes.
Les néoplasies intra-épithéliales sont classées selon l’importance de la hauteur du revêtement atteint et la persistance ou non d’un maturation en surface. Ils prédominent sur la lèvre antérieure, sont rares dans les angles, délimités nettement à la jonction exo-endocervicale mais pouvant s’étendre de façon importante dans l’endocol, isthme voire endomètre
Dans les CIN1, les anomalies décrites intéressent le tiers profond du revêtement et il persiste une maturation dans les 2/3 superficiels ; dans les CIN2 elles concernent les 2/3 profonds du revêtement et dans les CIN3 elles concernent tout le revêtement, réalisant un carcinome in situ. Les dysplasies et CIN s’accompagnent d’une augmentation d’expression de Ki-67 (3) dans les 2/3 > de l’épithélium (4), ce marqueur est peut être plus utile que la recherche de HPV dans le diagnostic différentiel CIN de faible grade versus muqueuse normale, on peut le considérer comme positif si plus de 2 noyaux marqués dans les 2/3 superficiels de la muqueuse (5). NB le Ki67 peut se voir dans les couches superficielles si épithélium immature inflammatoire, le p16 isolé peut être positif dans toute l’épaisseur de l’épithélium dans des pathologies non néoplasiques qui régresseront spontanément, on utilise donc conjointement Ki67 et p16.
Selon la American Society of Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), les CIN 2/3 en biopsie doivent être traitées (la majorité des CIN 1 involue) pour éviter l’évolution vers un carcinome infiltrant, mais ceci a un impact sur le pronostic des grossesses ultérieures en cas de conisation. Cette société savante demande donc aux pathologistes de ne jamais se tromper, sachant le haut degré de subjectivité de l’évaluation des dysplasies et l’évolution variable sur un laps de temps étendu des dysplasies cela laisse sceptique. En fait l’anatomopathologiste devient l’éventuel bouc émissaire en cas de litige juridique, puisqu’on aura beau jeu de faire révaluer secondairement, une fois l’évolution connue, les biopsies initiales. C’est pour ces raisons qui ne sont donc que très peu scientifiques que l’on recourt aux colorations complémentaires, voir ci-dessous dans diagnostic différentiel les imperfections de p16 et Ki67, ce que l’ASCCP ne reconnaît pas, car elle se réfère bien sûr aux articles anciens dithyrambiques concernant l’efficacité des colorations complémentaires en se référant à des marquages très intenses de p16 qui ne se verraient en pratique que dans des cas sans problèmes d’interprétation, affirmant qu’un marquage non intense est en faveur d’un bas grade ou d’une pathologie non HPV. Ils rappellent néanmoins que le marquage p16 doit être corrélé à l’histologie, sous entendu que c’est l’histologie qui prédomine. Contrairement à d’autres auteurs ou sociétés, ils ne recommandent pas le Ki67 qui peut être positif en cas de métaplasie immature ou de régénération

Actuellement, les néoplasies sont classées en néoplasie de bas grade (LSIL), équivalent du CIN1 et en néoplasie de haut grade qui regroupe les CIN2 et CIN3( HSIL), le HSIL peut s’accompagner d’oxyphilie AJSP 2004 ;28:1474
Les LSIL se voient durant la période d’activité sexuelle, surtout de 20 à 40 ans (80% des cas, 5% avant 20 ans), incidence globale évaluée à 31 10-5, les facteurs de risque sont identiques à ceux du cancer infiltrant. Association à Chlamydia, Neisseria, Gardnerella, Mycoplasma, Trichomonas, CMV, mais ce ne sont pas à proprement parler des pathogènes directs car liés à la pratique sexuelle.
Les LSIL sont associés à n’importe quel type de HPV (jusqu’à 40% de HPV 16 ou 18) alors que les HSIL sont associés à ceux de risque élevé (HPV 16 (>50%), 18 (rare <10%), 45, 56, 58, de façon moins fréquente 31,33, 35, 39, 51, 52, 59, 68 (tous 3 rares <10%)(6)). Les LSIL associés à des HPV de faible grade sont polyclonaux, alors que ceux qui sont associés à des HPV de grade élevé sont monoclonaux comme les HSIL (7), les LSIL sont rarement LOH+ contrairement aux HSIL. La plupart des LSIL est diploïde ou multiploïde alors que les HSIL sont aneuploïdes (8).
Le virus HSV2 joue un rôle de cofacteur, rôle de l’immnosuppression et de l’HIV (plus important pour les SIL que pour le carcinome infiltrant)
Cytologie  : CIN I : taille des noyaux X 3 celui d’1 cellule intermédiaire, N/C <1/3 car cellules très grandes ; hyperchromasie, pas de nucléoles ; binucléation plus fréquente que la multinucléation ; +/- koïlocytes.
CIN II : N/C de 1/3 to 1/2 ; taille des cellules = cellules parabasales ; forme polygonale ; cytoplasme dense ; noyaux agrandis, hyperchromatiques ; à contours parfois irréguliers ; pas de nucléoles.
CIN III : cellules isolées, petites, rondes/ovales, cytoplasme peu abondant ; N/C > ½, variations marquées des contours nucléaires, chromatine grossière ; pas de macronucléoles, pas de diathèse tumorale
Haut grade : Colposcopie  : #1 ; #2, : Images histologiques  : #3 ; #4 ; #5 ; #6 ; #7, #10 ; CIS cas clinique ; atteinte endocervicale ; lame virtuelle #1 ; #2, cytologie : Images  : #1 ; #7 ; HSIL et LSIL ; HSIL vs. LSIL ; HSIL, suspicious for invasion,
Lames virtuelles : #1 ; #2 ; #3 ; #4 ;
CIN 2 : various images ; #4,
Diagnostic différentiel du HSIL  :
- métaplasie immature Hum Path 1998 ;29:641, Mod Path 2000 ;13:252 : lésion exophytique de l’endocol et zone de transformation proximale, papilles filiformes avec prolifération de cellules squameuses immatures avec atypies minimes, cellules parabasales à N/C élevé occupant toute l’épaisseur de la muqueuse, absence de polymorphisme nucléaire et/ou d’hyperchromasie, pas de mitose atypique, polarité nucléaire conservée, persistance d’épithélium mucineux en surface. Dans ce cadre on peut utiliser le p16ink4 qui en cas de positivité forte, diffuse semble plus sensible que l’hybridation in situ à la recherche de HPV à risque (9). La p16 accrue n’exclut pas le diagnostic de métaplasie immature voir http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixatypicalimmaturemetaplasia.html.
-  pathologie réactionnelle  : cellules parabasales atypiques dans moins de la moitié de l’épaisseur de la muqueuse, noyaux nucléolés à contours réguliers, association à une inflammation.
- atrophie  : augmentation des cellules parabasales et basales, en plages et amas pseudosyncytiaux ou amas hyperchromatiques, parfois noyaux nus. Cellules pseudokératinisées (cytoplasme rose à orangeophile). Si atrophie sévère, fond sale, inflammatoire avec débris, sang, tâches bleues et cellules géantes Pseudokoïlocytose, peut évoquer une métaplasie urothéliale ; noyaux régulièrement espacés, parfois fendus, cellules parabasales et N/C élevé, hyperchromasie, mais absence de polymorphisme, d’atypies, mitoses, polarité maintenue, Ki-67 faible ou nul (élevé dans HSIL), (J Pathol 2000 ;190:545), cycline E -, p16 –

l’atrophie disparaît après traitement d’épreuve.

http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyatrophy.html

-  métaplasie immature  : goutelettes de mucine, infiltrat neutrophile, souvent épithélium mucineux sus-jacent, peu de variation de taille nucléaire, pas d’hyperchromasie
-  Remaniements postradiques
-  carcinome adénoïde kystique
-  nodule du site placentaire  : (kératine et PLAP +)
Evolution  : 44% des LSIL régressent, 46% persistent et 10-15 % évoluent alors que 22 à 72% des HSIL évoluent vers un carcinome infiltrant. Les CIN et HSIL avec p53 et Rb – ou faible ne régressent pas contrairement à ceux avec p53> 15 % et Rb > 40% (10).
A noter la mauvaise reproductibilité des lésions de faible grade retrouvée par la plupart des études (11-13), le diagnostic de CIN 1 étant porté en excès (14). L’immunohistochimie avec p16 serait utile (15 ;16) car fortement + dans les CIN 2/3 (+ cytoplasmique et nucléaire dans plus des 2/3 de l’épaisseur de la muqueuse) (17 ;18) ainsi que dans les CIN 1 associés à un carcinome ou à un HPV de haut risque, cette étude nécessite un complément d’étude car 12% de + dans muqueuse normale et dans 88% des CIN 1 (seuls 12% - ont eu une recherche de HPV de faible risque alors qu’on ne connaît pas le type d’HPV associé aux 88% cas positifs) à 100% (19) : ! ! NB ce marqueur peut être + dans 6 % de muqueuse exocervicale et 1/3 endocol normal ou œufs de Naboth, + dans métaplasie tubaire et est + de façon similaire dans les CIN 2 ou 3 et les carcinomes infiltrants glandulaires ou squameux (20). L’utilisation de p16 n’améliore pas la reproductibilité du diagnostic de CIN sur biopsies cervicales Am J Clin Pathol. 2014 Mar ;141(3):367-73.
Chez les patientes HSIL mais dont le curetage endocervical revient négatif des recoupes et p16 peuvent montrer dans 30% des cas des foyers de dysplasie de haut grade Am J Clin Pathol. 2014 Mar ;141(3):342-7 .
Le MiB1 (Ki-67) serait également utile car + dans les condylomes et CIN, mais pas dans les cervicites et métaplasies (21-24), dans les 2/3 > de l’épithélium (25), dans certains cas uniquement après analyse d’image (l’analyse par le pathologiste de la stratification des noyaux marqués dans l’épithélium n’étant pas reproductible) (26). p16 est fortement corrélé à CIN haut grade et HPV à haut risque avec si CIN haut grade et HPV à haut risque un Ki 67 augmenté Pathol Res Pract. 2014 Aug ;210(8):482-7, Pathol Res Pract. 2014 Dec ;210(12):916-21

Il a été décrit des néoplasies intra-épithéliales produisant de la mucine (27). Il s’agit de néoplasie intra-épithéliale présentant une morphologie ressemblant aux néoplasies intra-épithéliales malpighiennes mais avec présence de mucines intracytoplasmiques. Cette lésion co-existe souvent avec une CIN et/ou une néoplasie intra-épithéliale glandulaire. Il n’est pas évident que ces lésions soient liées à un pronostic ou à une évolution différente des autres lésions intra-épithéliales. Elles semblent dérivées d’une cellule de réserve de la zone jonctionnelle cervicale et semblent témoigner d’une instabilité phénotypique.
http://pathologyoutlines.com/topic/cervixHSILCINIII.html
Traitement  : En cas de HGSIL, colposcopie et biopsie, si présence de NIE 2/3 à la biopsie, de jonction pavimento-cylindrique non visible ou de micro-invasion, on fait une conisation. Pour la conisation, on peut utiliser le bistouri froid, le laser ou l’anse diathermique, sous anesthésie générale légère ou sous anesthésie locale. La pièce opératoire est traitée en coupes semi-sériées. La cryothérapie, malgré son faible coût et l’absence de complications, ne peut être proposée en l’absence de certitude concernant la présence ou non d’infiltrant (sur des lésions exocervicales pures de petite taille), le laser est encore moins indiqué du fait des mêmes problèmes d’indication que la cryothérapie et de son coût (28).
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