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Adénocarcinome in situ


Adénocarcinome in situ
En ce qui concerne le diagnostic d’adénocarcinome in situ, la cytologie est peu sensible et manque près de la moitié des diagnostics y compris après révision des lames, confondu avec hyperplasie réactionnelle ou dans certains cas avec des cellules endométriales (1). Les critères sont des amas denses (contrairement aux nids d’abeille des cellules endocervicales normales), avec pseudostratification, palissades, rosettes des noyaux agrandis, ovales, hyperchromatiques avec chromatine fine ou grossière, qui peuvent faire protrusion donnant un aspect effiloché (2 ;3).

Images :http://screening.iarc.fr/atlascyto_...http://screening.iarc.fr/atlascyto_...#0 ; #1, #2 ; #3 ; #5, ThinPrep #1, #2, #3, #4, #18, p16

http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyAIS.html

L’évolution des lésions glandulaires intra-épithéliales n’est pas bien connue. Bien que certains critères soient établis pour porter le diagnostic de lésions endocervicales en faveur d’une origine néoplasique, il est souvent très difficile de différencier les adénocarcinomes in situ de la métaplasie tubaire, d’un processus réactionnel floride ou d’un adénocarcinome infiltrant.

Images :http://screening.iarc.fr/atlascyto_... AGUS favor adenocarcinoma in situ ; AGUS favor endometrial cells

http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyagc.html
Les adénocarcinomes
Adénocarcinome endocervical (Cancer 2002 ;96:5)
Les lésions d’adénocarcinome endocervical in situ étant classées dans les atypies endocervicales probablement d’origine néoplasique, cette catégorie comporte par définition les adénocarcinomes endocervicaux infiltrants.
Les critères diagnostiques sont :
à critères cytologiques des lésions endocervicales atypiques néoplasiques, voire glandes ou acini avec noyaux périphériques, ou morules
à cellules isolées, en nappe bi-dimensionnelle ou en amas
à des noyaux élargis avec une chromatine de distribution irrégulière et une clarification parachromatinienne
à de gros nucléoles parfois présents
à une nécrose tumorale parfois présente
à des cellules de forme cylindrique gardant leur cytoplasme éosinophile ou cyanophile, parfois vacuolisé
à des cellules malpighiennes anormales peuvent s’associer à la lésion endocervicale, correspondant soit à une lésion malpighienne associée, soit à l’inflexion malpighienne d’un adénocarcinome.
Images : pseudo réparation
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyadenocarcinoma.html

La distinction entre adénocarcinome in situ et infiltrant est souvent impossible en cytologie du fait de l’absence de gros nucléoles et de nécrose tumorale et un prélèvement histologique est alors nécessaire.

Adénocarcinome endométrial
Son apparence varie selon le degré de différenciation.
Les critères diagnostiques sont :
des cellules typiquement isolées ou en petits amas peu cohésifs
dans les tumeurs bien différenciées, les noyaux sont légèrement augmentés de taille et deviennent de plus en plus grands avec l’augmentation du grade de la tumeur
l’irrégularité nucléaire et la perte de polarité sont évidentes
dans les tumeurs de haut grade les noyaux montrent un hyperchromasie modéré, une chromatine de distribution irrégulière et une clarification parachromatinienne
cytoplasmes typiquement peu abondants, cyanophiles et souvent vacuolisés
une diathèse tumorale d’aspect granuleux, « aqueux ».
Images : ;
Immunohistochimie  : un Ac anti p16 semble prometteur car + alors que focal si dysplasie et – si atypies réactionnelles (4 ;5). NB ce marqueur peut être + dans 6 % de muqueuse exocervicale et 1/3 endocol normal ou œufs de Naboth, + dans métaplasie tubaire et est + de façon similaire dans les CIN 2 ou 3 et les carcinomes infiltrants glandulaires ou squameux (6).
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyendometrialadenocarcinoma.html

Adénocarcinomes extra-utérins
Lorsque que des cellules d’aspect adénocarcinomateux sont associées à un fond propre ou qu’elles présentent une morphologie inhabituelle pour un adénocarcinome cervical ou utérin, le diagnostic de tumeur extra-utérine doit être envisagé.

L’adénocarcinome in situ(AIS) (1-5) AJSP 2003 ;27:452, Mod Path 2000 ;13:261, AJSP 1998 ;22:434, Mod Path 2000 ;13:261, Arch Pathol Lab Med.2014 Apr ;138(4):453-83 : Pathologie rare, de 1 à 2 % des in situ du col, associé à 1 carcinome in situ malpighien dans ¼ à ¾ des cas (6), plus rare que l’adénocarcinome infiltrant, quelle que soit la catégorie d’âge, Les facteurs de risque sont identiques à ceux du carcinome malpighien avec une proportion importante de HPV 18 ou 16, Seule la moitié s’accompagne de frottis anormaux (7).
Macroscopie -> : souvent non visible
Histologie faible grossissement ; architecture glandulaire normale avec glandes + sombres à la jonction squamocylindrique
Il se caractérise par des glandes à contours complexes avec replis papillaires avec des anomalies retrouvées sur une partie ou toute la hauteur du revêtement glandulaire. Présence de noyaux atypiques de taille augmentée, à chromatine grossière, un ou plusieurs nucléoles, des mitoses, stratification de degré variable des noyaux, possibilité d’architecture cribriforme. Apoptose fréquente ; transition abrupte possible avec l’épithélium normal.
Différents sous-types d’adénocarcinome in situ du col ont été décrits, sans qu’il n’ait été mis en évidence de différences pronostiques ou dans l’évolution de ces lésions. Le type endocervical reproduit le revêtement endocervical normal (le + fréquent, pur ou mêlé aux autres formes). Le type intestinal rarement pur, chez des patientes + âgées (45 vs 32 ans), risque + élevé de transformation en infiltrant, il est lié à HPV 18, sauf un sous-groupe HPV 18 – chez des patientes âgées (moyenne de 62 ans), il présente des cytoplasmes distendus par de la mucine, ressemblant aux cellules en gobelet intestinales +/- des cellules neuroendocrines de Paneth et moins de mitoses, d’atypies de pseudostratification à cause de la mucine. Le type endométrioïde comporte des cellules à cytoplasme intensément éosinophile, sans mucosécrétion nette pseudostratification, rappelant le revêtement endométrial. Le type tubaire avec des cellules ciliées et intercalaires avec stratification nucléaire et absence de mucosécrétion, souvent associé à une métaplasie tubaire.
Le type mixte adénosquameux qui se compose soit d’une association de deux populations cellulaires malpighienne et glandulaire, soit d’une population cellulaire uniforme présentant des caractéristiques intermédiaires entre les cellules malpighiennes et glandulaires, avec un cytoplasme éosinophile, polyédrique.
NB dans la forme intestinale la p16 peut être focale / faible vs toujours forte dans la forme endocervicale, HPV de haut risque dans 67% vs 100% dans la forme endocervicale et seule la moitié à un Ki67 élevé, CDX2 + (100%), p53 - Am J Surg Pathol. 2013 May ;37(5):625-33.
La forme superficielle est confinée en surface ou aux ouvertures de cryptes, dans des prélèvements de papilles ou de polypes (hyperchromasie nette et mitoses, peu d’apoptose, atypies modérées), Ki-67 augmenté et p16 + intense, diffus, nucléaire et cytoplasmique (8), mais qui ne distingue pas de l’extension d’un carcinome séreux papillaire, négativité de : RE, vimentine. Images histologiques  : #0, #1 ; #2 ; #3, + HSIL : #0, biopsie, endocervical #1 ; #4 ; #5 ; #6 ; endométrioïde #1 ; #2 ; intestinal ; adenosquamous type #1 ; #2 ; + HSIL-#1 ; #2 ; #3

Aucun consensus n’existe encore sur les critères diagnostiques des dysplasies glandulaires du col, ni sur leur classement. Images : #1 ; #2

http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixendocervglandatypia.html

Cytologie  : En ce qui concerne le diagnostic d’adénocarcinome in situ , la cytologie est peu sensible et manque près de la moitié des diagnostics y compris après révision des lames, confondu avec hyperplasie réactionnelle ou dans certains cas avec des cellules endométriales (9). Les critères sont des amas denses (contrairement aux nids d’abeille des cellules endocervicales normales), avec pseudostratification, palissades, rosettes des noyaux agrandis, ovales, hyperchromatiques avec chromatine fine ou grossière, qui peuvent faire protrusion donnant un aspect effiloché (10 ;11).

Images : #1, #5, ThinPrep #1, #2, #3, #4, p16

http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyAIS.html
Immunohistochimie  : un Ac anti p16 semble prometteur car + nucléaire diffuse et forte dans ¾ des cas (12), alors que focal si dysplasie et – si atypies réactionnelles (13). NB ce marqueur peut être + dans 6 % de muqueuse exocervicale et 1/3 endocol normal ou œufs de Naboth, + dans métaplasie tubaire et est + de façon similaire dans les CIN 2 ou 3 et les carcinomes infiltrants glandulaires ou squameux (14). Ki-67 augmenté, RE/RP -, ACE + (très variable selon les séries), p53 (> 10% des cellules), CD44 + (- si hyperplasie endocervicale (15)), bcl 2 -, vimentine -, PAX 2 -
Diagnostic différentiel  :
Atypies réactionnelles : noyaux augmentés, nucléolés, peu de mitoses, replis papillaires dans la lumière avec des cellules inflammatoires (endocervicite papillaire), peu de stratification, pas d’aspect cribriforme, ni chevauchement, préservation du N/C, noyaux arrondis à chromatine régulière, pas d’apoptose, cellules squamoïdes / en clou de charpentier, érosion avec fibrine, stroma remaniée, fibreux hyalinisé
En post RTE on note un polymorphisme net avec des noyaux augmentés de taille avec perte de polarité de gros nucléoles éosinophiles et un cytoplasme granulaire ou vacuolé. Les critères diagnostiques sont : dénudation de l’endocol, raréfaction des glandes endocervicales qui sont dilatées, complexes, absence de : stratification nucléiare, N/C augmenté, mitoses, apoptoses, persistance de glandes normale, stroma très remanié fibrohyalin à vaisseaux épaissis et cellules stromales dystrophiques.
N’est pas un précurseur de l’adénocarcinome in situ (Hum Path 2000 ;31:656, AJCP 1998 ;110:200).
Dans la métaplasie tuboendométriale, possibilité de diagnostic d’AGUS au frottis, atteint + souvent les glandes que le revêtement de surface, préservation de l’architecture, noyaux réguliers (absence d’atypies marquées ou de mitose / apoptose), mais parfois glandes arborisées, dilatées, de répartition irrégulière, atteinte segmentaire à transition brutale, pseudostratification, N/C augmenté, absence de bord cilié. Positivité focale de p16 vs diffuse et forte si AIS, ACE - (très variable selon les séries), bcl 2 +, vimentine +, PAX 2 +
Dans la métaplasie atypique oxyphile, les glandes sont bordées de grandes cellules cubiques/polygonales à cytoplasme dense, éosinophile, focalement vacuolé, noyaux de taille variable avec hyperchromasie, multiple lobes ou multinucléation ; ni mitose ni stratification (Int J Gynecol Pathol 1997 ;16:99) Image

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- restes mésonéphriques :
Dans l’Arias-Stella, grands noyaux hyperchromatiques, qui font saillie dans la lumière, cytoplasme peu abondant, atteinte très focale des glandes, dans les viroses l’atteinte est également très focale, dans la métaplasie tubaire, peu d’atypies, plusieurs types cellulaires dont des cellules ciliées, les restes mésonéphriques sont profonds, dans tous ces diagnostic différentiels, négativité de p13 et Ki-67 (5).
- hyperplasie microglandulaire : pas d’atypies ni pseudostratification, peu de mitoses, petites glandes entassées, bcl-2 -.
- hyperplasie tubaire ou tubo-endométriale (atteinte de partie de glande, pas d’atypies nucléaires significatives, Ki-67 < 10%, bcl-2 +), restes mésonéphriques (profonds, noyaux réguliers, sécrétions intraluminales).
- endométriose (stroma endométrial CD10+ / CD34 – avec fin réseau péricellulaire de réticuline, glandes endométriales, stroma riche en artérioles, hémorragie, sidérophages), imite l’AIS au faible grossissement car basophile au faible grossissement car absence de mucine, noyaux pseudostratifiés, vésiculaires, nucléolés parfois hyperchromatiques, mitoses ++, possibilité de métaplasie ciliée ou autre (claire, clou de charpentier, arias-stella), rechercher le chorion cytogène. Positivité focale de p16 vs diffuse et forte si AIS, ACE -, bcl 2 +, vimentine +, PAX 2 +, Ki-67 < 10%,
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Traitement  : a noter le taux important de conisation non in sano, moins si bistouri froid, élevé si anse diathermique, à noter également le taux important de lésions résiduelles sur hystérectomie après conisation in sano (20% dans une méta-analyse), comme cette pathologie touche des femmes jeunes (moyenne de 36 ans), l’hystérectomie qui est le meilleur traitement n’est pas toujours adéquat (nulligeste ou désir de grossesse), le Traitement conservateur est justifié par le taux flagrant de discordance entre taux élevé de lésions résiduelles après conisation et un taux + faible de récidives si conisation exclusive, l’hystérectomie ne donne pas une sécurité absolue, car possibilité de récidives sur le vagin.
Si AIS sur biopsie alors conisation au bistouri froid puis hystérectomie si pas de désir de grossesse, si désir de grossesse et conisation in sano = OK, si non in sano alors reconisation.
Si AIS sur conisation alors hystérectomie si pas de désir de grossesse, si désir de grossesse et conisation in sano il existe un retentissement obstétrical, si non in sano alors reconisation (cylindrectomie de 25mm)

Reference List

(1) Zaino RJ. Glandular lesions of the uterine cervix. Mod Pathol 2000 ; 13(3):261-274.

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(3) Pathology and Genetics of Tumor of the Breast and Female Genital Organs. International Agency for Research on Cancer (IARC) - Lyon, 13-112. 2003. IARC Press. WHO Classification of Tumors. Tavassoli, FA and Devilee, P.

Ref Type : Serial (Book,Monograph)

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(5) Kurman RJ, Ronnett BM, Sherman ME, Wilkinson EJ. Tumors of the cervix, vagina and vulva. Fourth series ed. Washington, DC : American registry of pathology, 2010.

(6) Saurel J. [Adenocarcinoma in situ of the cervix uteri. Cytologic and histologic aspects]. Ann Pathol 1996 ; 16(5):374-380.

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(8) Witkiewicz A, Lee KR, Brodsky G, Cviko A, Brodsky J, Crum CP. Superficial (early) endocervical adenocarcinoma in situ : a study of 12 cases and comparison to conventional AIS. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(12):1609-1614.

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(11) Saurel J. [Adenocarcinoma in situ of the cervix uteri. Cytologic and histologic aspects]. Ann Pathol 1996 ; 16(5):374-380.

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