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Choriocarcinome


choriocarcinome
Les maladies trophoblastiques gestationnelles (1-3)
On parle de maladie trophoblastique persistante (suite à une hyperplasie des cellules trophoblastiques) si les signes cliniques et le taux des HCG persiste (à ne pas confondre avec potentiel malin).
Epidémiologie et facteurs de risque des tumeurs trophoblastiques  :
Age : période de reproduction mais surtout après quarante ans (risque multiplié par 7), cependant la môle est plus fréquente chez les adultes jeunes et adolescents, le risque de transformation maligne croît avec l’âge.
Localisation et incidence : surtout Asie, Afrique, Amérique du sud avec un pic d’incidence en Indonésie (11,5°/°° pour 0,5°/°° aux USA).
La fréquence des môles varie de 1 à 0,5°/°° naissances dans les pays développés et la fréquence du choriocarcinome de 0,05 à 0,025°/°°. Le risque semble accru après avortement spontané alors que la multiparité semble avoir un effet protecteur. Le risque est très augmenté après antécédents de môle (2à 3 % des môles se compliquent de choriocarcinome). Un déficit en carotène a été avancé pour expliquer les différences d’incidence (4).
Morphologie et immunocytochimie du trophoblaste :
Le cytotrophoblaste (CT) : Cellule épithéliale ovale polygonale, bien limitée à cytoplasme peu abondant clair ou granuleux, noyau central. Mitoses ++.
Le syncitiotrophoblaste (ST) : Cellules de grande taille, multinucléées à cytoplasme dense éosinophile à nombreuses vacuoles de taille variable, pas de mitoses.
Trophoblaste intermédiaire (IT) : Le plus souvent mono, parfois multinucléé, de forme variable, parfois fusocellulaire, à cytoplasme abondant éosinophile ou amphophile, rares petites vacuoles, noyaux irréguliers hyperchromatiques à chromatine grossière.
Dans la môle et choriocarcinome, on a une association de 3 types cellulaires qui forment des amas séparés de la circulation par les ST.
Dans les maladies trophoblastiques, on peut avoir des atypies cellulaires considérables avec noyaux volumineux, polymorphes, hyperchromatiques, mitoses atypiques.
N.B : L’IT est la population prédominante dans T du site d’implantation où elle infiltre de façon diffuse le myomètre, le déciduale et les vx.
Immunocytochimie : On utilise essentiellement HPL et HCG. Le CT est toujours négatif à HCG et HPL, alors que l’IT a une faible positivité à l’HCG qui descend et disparaît avec âge de la grossesse, et une expression modérée de l’HPL à peu près constante, alors que ST a une positivité nette pour l’HCG qui diminue avec la grossesse et un marquage de l’HPL qui augmente avec la grossesse ;
On utilise donc l’HPL pour marquer les IT en particulier dans les T du site d’implantation.
Choriocarcinome (2-6)
Elle représente 12.8% des maladies trophoblastiques gestationnelles, près de 50 % surviennent après môle, 25 % après avortement, 22,5 % après grossesse normale et 2,5 % suite à une GEU (AJSP 1981 ;5:267),(50% après grossesse à terme, 25% après môle hydatiforme (Obstet Gynecol 2006 ;108:176)), (incidence de 1/160000 grossesses normales (1/2500 au Nigéria), 1/15000 avortements, 1/5000 GEU, 1/40 môles), le délai est parfois long (plusieurs années) (Am J Obstet Gynecol 2010 ;203:531). Une môle complète peut évoluer vers un choriocarcinome dans 2 à 3% et une môle partielle dans < 0.5% des cas. L’incidence est la plus élevée chez les très jeunes, mais augmente après 40 ans (rares cas après la ménopause), incidence plus forte si groupe sanguin A vs groupe O. Il s’observe parfois dans un placenta à terme avec enfant vivant, associé dans un cas à un taux élevé d’AFP. Malgré les antécédents fréquents d’expulsion molaire, il ne semble pas lié à une dégénérescence molaire mais au développement sur nouvelle conception (fragilité des haploïdes maternels). Décrite rarement dans ovaire, poumon, foie, médiastin, surrénale, SNC, oesophage, trompes, estomac, testicule
Clinique : hémorragies, écoulement brun, malodorant quelques mois, voire plus de 10 ans après une grossesse ou d’emblée par des métastases (pulmonaires avec hémoptysie dans 90 % sinon dans le SNC, foie, tube digestif, tractus urinaire, vagin, reins), possibilité de thyrotoxicose en raison de l’activité thyréotrope des Beta hCG. Pathologie asymptomatique quand les lésions restent cantonnées au myomètre. Parfois on ne retrouve plus rien au niveau de l’utérus (régression tumorale), toute la pathologie étant métastatique. De rares cas ont été décrits avec des métastases à la fois chez la mère et chez un enfant à terme (qui est cependant le plus souvent indemne Archives 1990 ;114:1079). Au décours d’une môle, il se manifeste par une maladie trophoblastique persistante. L’hypersécrétion d’hCG, peut comporter une hyperplasie endocervicale, une réaction déciduale (endométriale et ectopique), Arias-¬Stella, gros ovaires bilatéraux par lutéinisation (‘hyperreactio luteinalis’) et hyperplasie mammaire.
Biologie  : augmentation de beta hCG qui provoque une hyperplasie endocervicale, une réaction déciduale, Arias-Stella, une hyperplasie bilatérale ovarienne (hyperreactio luteinalis), hyperplasie galactophorique, NFS, tests hépatiques, ionogramme, créatininémie. Le dosage de l’hCG dans le LCR peut être indiqué pour diagnostiquer une métastase cérébrale, avec rapport LCR/sang > 1/10.
Imagerie : Radiographie du thorax + scanner, échographie abdomino-pelvienne (recherche de métastases utérines, pelviennes et hépatiques), scanner cérébral si signes neurologiques.
Macroscopie : le plus souvent lésions hémorragiques, +/- nécrosées, irrégulières, plus rarement sous forme de masse charnue, la taille est très variable de microscopique à volumineux.
Histologie : Le choriocarcinome est l’une des rares tumeurs pour laquelle l’histologie n’est pas nécessaire, car l’association d’une pathologie métastatique pelvienne ou pulmonaire, avec un taux élevé de l’hCG et un antécédent obstétrical, chez une femme en période d’activité génitale, suffit à poser le diagnostic de choriocarcinome placentaire. Tumeur invasive constituée de trophoblaste avec un aspect dimorphique, dépourvue de villosités chorioniques. Le choriocarcinome se caractérise par une invasion des tissus adjacents et des espaces vasculaires. La croissance est expansive, centrifuge avec remaniements nécrotico-hémorragiques extensifs. La tumeur viable est limitée parfois à l’interface entre la tumeur et le myomètre formant un fin liséré au tour d’une zone nécrotico-hémorragique. L’invasion vasculaire peut être marquée. Tous les types de cellules trophoblastiques sont présents, dans la plupart des cas on retrouve des zones avec un aspect dimorphique net de cellules CT et ST ou de IT et ST. De façon caractéristique on a des amas, plages de CT, IT entourés par une coquille de ST, le % de IT est très variable de 1 à 90% de la population mononucléée (cellules plus grandes à cytoplasme plus abondant, amphophile, alors que le CT à un cytoplasme plus clair, Parfois, quand les ST sont rares avec une prolifération monomorphe le diagnostic différentiel est difficile. Les atypies peuvent être considérables avec des noyaux polymorphes volumineux, des mitoses anormales, la chromatine est grossière, irrégulière, les nucléoles sont multiples. Les cellules IT multinucléées se distinguent des cellules ST par un cytoplasme moins éosinophile et l’absence de vacuoles.
Le choriocarcinome est quasi toujours d’origine gestationnelle quelle que soit la localisation des symptômes, il peut cependant, rarement, en particulier dans les gonades (ovaires) être d’origine non gestationnelle dans le cadre d’une tumeur germinale pure ou mixte
Le choriocarcinome non gestationnel survient rarement à partir de cellules somatiques d’un carcinome. De telles tumeurs montrent habituellement des aspects mixtes avec des portions carcinomateuses typiques et d’autres de type choriocarcinome, de telles tumeurs ont été décrites dans le tube digestif, la vessie, le sein, le foie, le poumon et l’utérus. Images histologiques  : #0, #1, image1, image2, belles images
Immunohistochimie : HCG +, HLA G + (7), CD 10 + (8), PLAP -, CK fortement + dans le cyto- et syncitiotrophoblaste, le syncitiotrophoblaste est HCG +, glypican-3 +, inhibine +, le cytotrophoblaste est p63 +. Ki-67 à 69% ± 20% dans les cellules mononucléées, le trophoblaste intermédiaire est hPL, inhibine, Mel-CAM, (CD146) HLA-G +, MUC4 +. SALL4 + Hum Pathol. 2016 Aug ;54:121-6, négativité de PLAP.
Génétique  : alors que la mole complète est diploide androgénique dans 83% des cas, la mole partielle est triploide, la tumeur trophoblastique du site d’implantation est diploide, le choriocarcinome est surtout diploide, d’origine gestationnelle ou ou non-gestationnelle (cette dernière a des allèles maternaux exclusivement (Int J Gynecol Pathol 2012 ;31:364)), parfois dans contexte de mole partielle Caryotype complexe avec amplification récurrente de 7p et del 8p, souvent XX. 22 tumeurs Am J Surg Pathol. 2017 Dec ;41(12):1593-1606avec génotypage comparant la tumeur aux tissus maternels ainsi que les grossesses antérieures ou concomitants pour distinguer la forme gestationnelle (19 cas dont 14 androgènes homozygotes XX, 5 biparentaux) de la non gestationnelle (3 cas) (avec ou sans chromosome paternel). Dans la forme gestationnelle, 6 avec môle complète concomitante ou antérieure, 4 sans villosités, 2 avec placenta intra-utérin, 3 sont intraplacentaires et 2 surviennent après acouchement (à 4 semaines et 1 an).
Diagnostic différentiel  :
- La présence de trophoblaste avillositaire est difficile à interpréter, en effet du fait des importants remaniements, le diagnostic peut-être difficile, de même, le trophoblaste d’une grossesse précoce peut prendre un aspect inquiétant (coupe tangentielle de coquille trophoblastique) et faire évoquer un choriocarcinome. Pour porter le diagnostic sur curetage les critères de diagnostic doivent être présents avec invasion, nécrose et absence de villosités. La présence de villosités placentaires évoque une môle invasive, si la prolifération n’est pas biphasique, évoquer une môle persistante. Très rarement le choriocarcinome est associé à des produits d’avortement avec des villosités immatures ou un placenta mature.
- carcinome peu différencié quand les cellules syncitiotrophoblastiques sont rares (immunohistochimie négative pour hPL, alpha inhibine, HCG) (rares cas de carcinomes avec sécrétion de HCG, mais HLA-G, Mel-Cam -).
- Tumeur placentaire du site d’implantation
- Endométrite syncitiale  : = zone de nidation, les cellules trophoblastiques peuvent présenter des atypies marquées, sans mitoses
Tumeur épithéliale trophoblastique : population en nids uniformes de trophoblaste intermédiaire, nécrose ++, matrice hyaline de forme géographique, choriocarcinome non gestational, souvent associé à une tumeur germinale mixte (tératome, carcinome embryonnaire, tumeur du sinus endodermique) adénocarcinome endomérioïde, môle hydatidiforme : mais présence de villosités choriales
Tumeur du site trophoblastique placentaire : pas de population trimorphique de trophoblastes ; hCG bas, peu d’hémoragie et invasion musculaire interdigitée ; Ki67 bas (10% - 30%)
Evolution : fatal en l’absence de traitement, après chimiothérapie la survie dépasse 70 % en présence de métastases et proche de 100 % en l’absence métastases (9 ;10).
Critères de mauvais pronostic :
Pathologie évoluée avec métastases nombreuses (>8) dans le SNC ou foie, symptômes de plus de quatre mois, taille > 5 cm, échec de première chimiothérapie, âge > 39 ans, intervalle avec dernière grossesse > 1 an et HCG >100.000 mUI/ml, grossesse à terme, diagnostic tardif, groupes sanguins B/AB.
Mauvais pronostic en cas de forme secondaire à une grossesse à terme ou à une môle, du fait du retard fréquent dans le traitement et la présence de métastases en dehors du poumon et du vagin. Le décès est dû soit à une hémorragie dans les différentes localisations métastatiques, soit à une insuffisance respiratoire (séquelles de RTE-CT) ou secondairement à une pathologie trop évoluée.
Classification pronostique du Charing-Cross Hospital

Score0126
Age < 39 >= 39
Antécédents môle hydatiforme avortement spontané ou inconnu grossesse normale
Intervalle entre l’événement et le traitement (mois) < 4 4 - 7 7 - 12 > 12
Groupe ABO patiente x mari A x O - O x A inconnu - O ou A B x A ou O AB x A ou O
Valeur de l’hCG mUI/ml 103 - 104 < 103 104 - 105 > 105
Plus grande tumeur (cm) < 3 3 - 5 > 5
Site des métastases aucun

poumon

vagin

rate

rein

tube digestif

foie

cerveau
Nombre de métastases 0 1 - 3 4 - 8 > 8
Chimiothérapie antérieure 0 0 monoCT polyCT

CT = chimiothérapie : Faible risque = score < 6 ; Risque intermédiaire = score de 6 à 9 ; Haut risque = score > 9
Traitement : chimiothérapie (Méthotrexate, Étoposide, Actinomycine, Cisplatine, sont moins efficaces : Vincristine, Hydroxyurée, Adriamycine, Bléomycine, Vindésine). Chirurgie d’exérèse des lésions résiduelles actives résistantes à la chimiothérapie (métastases pulmonaires / hépatiques, hystérectomie). Radiothérapie si métastases cérébrales impossibles à extirper chirurgicalement.
Forme de bon pronostic : méthotrexate 1 mg/kg IM à J1-J3-J5-J7 et acide folinique (Lederfoline) 0,1 mg/kg IM à J2-J4-J6-J8. Le cycle est répété une fois après normalisation de l’hCG. Dans la majorité des cas, un cycle suffit pour obtenir une normalisation.
Forme de mauvais pronostic : protocole EMA/CO avec 2 cycles :
- Cycle 1 - J1 - Actinomycine D : 0,5 mg IV ; VP 16 : 100 mg/m2 ; Méthotrexate : 100 mg/m2 IV suivi de 200 mg/m2 en perfusion de 12 heures.
J2 : Actinomycine D : 0,5 mg IV ; VP 16 : 100 mg/m2 IV ; acide folinique : 15 mg IM, 2 fois par jour, débuté 12 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate.
- Cycle 2 - le même jour Vincristine (Oncovin) : 1 mg/m2 IV et Cyclophosphamide (Endoxan) : 600 mg/m2 IV. Les cycles sont répétés alternativement tous les 6 jours selon la tolérance. On peut utiliser une combinaison Étoposide, Actinomycine, cisplatine.
En cas de métastases pulmonaires résiduelles après normalisation des marqueurs avec la chimiothérapie, l’exérèse n’est pas la règle. En effet, on observe des régressions secondaires de ces lésions résiduelles. Dans ces tumeurs, la normalisation des marqueurs signifie guérison. La seule indication de chirurgie reste la chimiorésistance si une métastase est accessible. Ainsi, en cas de persistance d’un taux élevé d’hCG, après chimiothérapie comportant Méthotrexate, Actinomycine, Étoposide et Cisplatine, l’exérèse de localisations peu nombreuses (utérine, pulmonaire, pelvienne...) peut entraîner la guérison.
Au total, la majorité des malades guérissent, et plus de 80 % d’entre elles guérissent sans hystérectomie.
Il est nécessaire de poursuivre une contraception pendant les 12 mois qui suivent la maladie trophoblastique. La contraception est au mieux assurée, en l’absence de contre-indication, par des oestroprogestatifs normodosés. Ultérieurement les grossesses sont possibles et les études ont montré que de telles grossesses ne s’accompagnaient d’aucune augmentation du taux d’anomalies congénitales, de prématurité, de mortinatalité, ou de complications obstétricales. On observe cependant un taux légèrement accru d’avortements spontanés et de nouvelles maladies trophoblastiques

http://www.medespace.com/cancero/doc/chorio.html
http://www.pathologyoutlines.com/topic/placentachoriocarcinoma.html
(1) Philippe E. [Gestational trophoblastic diseases]. Ann Pathol 1994 ; 14(1):11-14.
(2) Philippe E. [Practical contribution of examination of the products of abortion]. Ann Pathol 1983 ; 3(1):73-78.
(3) Philippe E, Chadli-Debbiche A. [Trophoblastic diseases. Traps in the histologic diagnosis]. Ann Pathol 1994 ; 14(1):15-22.
(4) Philippe E, Boue J, Boue A. [Trophoblastic gestational diseases. Triploid syndrome, perivillous trophoblastic hyperplasia, trophoblastic pseudotumor, trophoblastic microcarcinoma and carcinoma]. Ann Anat Pathol (Paris) 1980 ; 25(1):13-38.
(5) Shih IM, Mazur MT, Kurman RJ. Gestational trophoblastic disease and related lesions. In : Kurman RJ, editor. Blausteins’s Pathology of the female genital tract. New-York : Springer Verlag, 2001 : 1193-1247.
(6) Pathology and Genetics of Tumor of the Breast and Female Genital Organs. International Agency for Research on Cancer (IARC) - Lyon, 13-112. 2003. IARC Press. WHO Classification of Tumors. Tavassoli, FA and Devilee, P.
(7) Singer G, Kurman RJ, McMaster MT, Shih I. HLA-G immunoreactivity is specific for intermediate trophoblast in gestational trophoblastic disease and can serve as a useful marker in differential diagnosis. Am J Surg Pathol 2002 ; 26(7):914-920.
(8) Ordi J, Romagosa C, Tavassoli FA, Nogales F, Palacin A, Condom E et al. CD10 Expression in Epithelial Tissues and Tumors of the Gynecologic Tract : A Useful Marker in the Diagnosis of Mesonephric, Trophoblastic, and Clear Cell Tumors. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(2):178-186.
(9) Goldstein DP. Gestational trophoblastic neoplasia in the 1990s. Yale J Biol Med 1991 ; 64(6):639-651.
(10) Schink JC, Singh DK, Rademaker AW, Miller DS, Lurain JR. Etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, and vincristine for the treatment of metastatic, high-risk gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 1992 ; 80(5):817-820.



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