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Adénocarcinome à cellules claires


Les tumeurs à cellules claires (1-4)  :
Définition  : cellules claires d’aspect végétal contenant du glycogène et/ou de cellules en forme de « clou de tapissier » ou de « cheville » bordant de petits kystes et des tubules, possibilité également de cellules cuboïdes, plates, oxyphiles ou en bague à chaton.
Les adénocarcinomes à cellules claires AJCP 1989 ;91:511 représentent environ 7,4 % des tumeurs malignes et 2,4 % de toutes les tumeurs de l’ovaire. Ils s’observent généralement entre 40 et 70 ans (âge moyen 57 ans).
Histogenèse : elles sont d’origine mullérienne comme les autres tumeurs épithéliales et se développent à partir du revêtement cœlomique de surface. Les arguments en faveur de cette origine sont l’association fréquente à une endométriose pelvienne ou ovarienne ( 24% à 30% des cas, 44 à 91% dans une autre série (5 ;6) (surtout les formes kystiques (5), parfois avec un adénofibrome à cellules claires (5) ou à un adénocarcinome endométrioïde et l’existence d’adénocarcinomes à cellules claires dans l’endomètre ou le vagin (après DES). La plupart (87%) survient après 50 ans. La forme développée dans un kyste d’endométriose touche généralement des patientes plus jeunes.
Clinique  : non spécifique, syndrome de masse, association possible à une hypercalcémie
Imagerie :
Macroscopie : tumeur volumineuse (moyenne de 15 cm), parfois solide en rayon de miel comme dans les formes bénignes ou frontière, l’aspect le plus fréquent est celui d’un kyste uniloculaire dont la lumière est presque totalement comblée par un ou plusieurs nodules tumoraux, plus rarement de type multiloculaire (ce kyste peut être endométriosique). De couleur jaune pâle ou chamois, ils sont bilatéraux dans environ 3 % des cas.
Histologie  : Les cellules claires sont disposées en cordons, papilles (surtout les formes kystiques (5), en tubules, kystes ou en plages solides, à noyau excentré, sont de forme polyédrique à membrane cellulaire bien visible, à cytoplasme abondant, riche en glycogène et parfois en lipides ou mucine. Les noyaux sont variables, petits, ronds ou angulaires ou pléomorphes nucléolés.
Les cellules en « clou de tapissier » présentent un gros noyau faisant saillie dans la lumière de petits kystes ou de tubules. Des papilles, nombreuses et ramifiées, sont souvent observées, parfois pseudoglomérulaires. Possibilité de cellules en bague à chaton ; (rares) dont le cytoplasme renferme une vacuole de mucus (alors que les formes classiques n’en possèdent pas), projetant le noyau en périphérie
Parfois le cytoplasme est abondant granulaire, éosinophile (variante oxyphile) (7).
Les cellules tumorales s’organisent en 4 types architecturaux. On distingue par ordre de fréquence décroissante :
architecture papillaire : les papilles sont complexes et multiples, et présentent de façon caractéristique un axe fibro-hyalin, correspondant à une accumulation de composants de membrane basale. Cette forme peut imiter une tumeur séreuse borderline, les critères en faveur du diagnostic sont : unilatéralité, arborisation non hiérarchique, population cellulaire monomorphe, aspect focalement typique, association à endométriose (8)
architecture tubulo-kystique caractérisée par des glandes de taille variable plus ou moins kystisées contenant un matériel éosinophile ou du mucus
architecture solide composée d’amas et de massifs pleins formés de cellules claires ou éosinophiles
Certains kystes peuvent être encombrés de mucus. D’autres sont dilatés et pourvus d’une bordure épithéliale aplatie d’aspect endothéliforme rappelant les structures multivésiculaires de certaines tumeurs du sinus endodermique ou certains polypes fibromuqueux de l’endomètre. La majorité des tumeurs contient des globules hyalins éosinophiles, PAS+, mitoses ++.
NB  : les globules hyalins se voient surtout dans les tumeurs mixtes mullériennes (jusqu’à 100%), adénocarcinomes à cellules claires (jusqu’à 70%), tumeurs du sinus endodermique, anecdotique dans les autres formes (9)
Remaniements nécrotico-hémorragiques variables, environ 1/3 surviennent dans un kyste endométriosique.
Possibilité de contingent d’adénofibrome à cellules claires au sein du carcinome ou à son voisinage. Images histologiques  : #1, #2, #3, cas clinique,
Immunohistochimie  : CK+, EMA+, LeuM1+, Ber EP4+, B72.3 +, ACE+ 2/3 des cas, OC125 + 72 % (dans une autre étude, dans la majorité des cas, hormis 20% des cellules claires de l’endomètre Hum Pathol. 2015 Jul ;46(7):957-62), TTF1 – dans tous les carcinomes à cellules claires de l’ovaire vs + dans 7% de ceux de l’endomètre, 23 % des endométrioïdes ovariens et 4.5 % de ceux de l’endomètre et 5% des carcinomes séreux de haut grade Hum Pathol. 2015 Jul ;46(7):957-62, AFP- (sauf exception (10)), RE alpha – contrairement aux autres adénocarcinomes (11 ;12), mésothéline + (négatif dans tumeur du sinus endodermique) (13), WT1 - (14) Am J Surg Pathol.2008 Oct ;32(10):1566-71, Pax 8 + (100%) [(Le Pax 8 est supérieur au WT1 pour le diagnostic des carcinomes non mucineux ovariens (surtout endométrioïdes et à cellules claires et séreux Hum Pathol. 2015 Jul ;46(7):957-62), vimentine - (15). Napsine A + sensible (100% dans série de 33 cas, alors que négatif si séreux de haut grade ou borderline et 90% négatif si carcinome endométrioïdeou autre type histologique Am J Clin Pathol. 2014 Dec ;142(6):830-6, vs 83% Mod Pathol. 2015 Jan ;28(1):111-7, Hum Pathol. 2015 Jul ;46(7):957-62.
Pas de mutations de l’exon 3 du gène de la bêta caténine, vs mutations de PIK3CA dans 35.7 % Am J Clin Pathol. 2015 Sep ;144(3):452-63.
Diagnostic différentiel  : la présence de globules PAS + n’est pas discriminante car se voit dans le Yolk sac, les carcinomes sarcomes, et une minorité de carcinomes endométrioïdes, séreux ou mucineux.
-  Tumeurs endométrioïdes sécrétoires avec vacuoles supra ou infranucléaires imite un carcinome à cellules claires de même, la composante squameuse d’un carcinome endométrioïde peut être à cellules claires si riche en glycogène.
- Les dysgerminomes (sujets jeunes, EMA -, CK -, PLAP +). L’aspect excentré des noyaux et l’absence d’infiltrat lymphocytaire (présence de plasmocytes), de granulomes voire de cellules syncitiotrophoblastiques permettent d’éliminer un dysgerminome.
- les métastases ovariennes de tumeurs de Grawitz lorsque la tumeur est exclusivement constituée de cellules d’aspect végétal. La bilatéralité et l’aspect multinodulaire (nodules tumoraux séparés par le parenchyme ovarien normal) sont en faveur de la métastase. La coexistence d’endométriose ovarienne plaide en faveur d’une lésion primitive.
A l’inverse des carcinomes intestinaux et rénaux, les carcinomes à cellules claires ovariens sont CK 7 +, CK 20 - et CA125 +.
Le carcinome rénal présente un stroma vasculaire abondant d’architecture sinusoïdale composé de vaisseaux dilatés. Les tubes et structures kystiques contiennent une sécrétion éosinophile et souvent des hématies. D’après une étude récente, les cellules carcinomateuses rénales n’expriment pas le CA 125, et expriment rarement les récepteurs hormonaux (œstrogène et progestérone) et la kératine 903 (< 10%), alors que 80% des cellules des carcinomes ovariens à cellules claires sont marquées par le CA125, presque toutes expriment la kératine 903 et 60 à 70% sont récepteurs hormonaux positifs.
- Les tumeurs de Krükenberg dans les rares cas de tumeurs à cellules claires riches en vacuoles de mucus.
- Les tumeurs du sinus endodermique, car architecture papillaire ou réticulaire, de cellules claires et de globules hyalins dans les carcinomes à cellules claires. (sujets jeunes, AFP +, CD 15 -, nombreux aspects morphologiques dans yolk sac) (12). A l’inverse des papilles du carcinome à cellules claires qui sont d’architecture complexe, d’aspect ramifié et à axe fibro-hyalin, les corps de Schiller-Duval sont formés d’une papille unique centrée par un vaisseau et un stroma oedémateux.
Extension et pronostic  : Les adénocarcinomes à cellules claires ont tendance à rester initialement localisés aux ovaires et au pelvis. 40-70% (surtout les formes kystiques (5) sont au stade I, 20% au stade II, 30% au stade III et 10% au stade IV. Leurs taux de survie à 5 et 10 ans sont respectivement de 40 à 50 % et de 35 à 40 %. A stade égal le pronostic est similaire aux autres formes
Le pronostic est plus péjoratif que celui des autres types de carcinome ovarien et se rapproche de celui du carcinome indifférencié de l’ovaire.
Le traitement est identique à celui des autres carcinomes primitifs de l’ovaire. Cependant, les carcinomes à cellules claires ont une réponse plus ou moins complète au cisplatine, et progressent malgré la polychimiothérapie, ce qui pourrait expliquer leur pronostic plus péjoratif que celui des autres types histologiques.
http://www.pathologyoutlines.com/topic/ovarytumorclearcell.html

Il existe une variante ( cystadénome borderline mullérien mixte ) (16), ou la composante mullérienne, endométrioïde, séreuse ou squameuse est > 10 %. Mêmes caractéristiques cliniques (âge jeune : moyenne de 35 ans, bilatéralité de 22 %, infiltrat inflammatoire dans 86 % et endométriose dans 53 %). Certains cas présentent une proportion squameuse très importante formant des excroissances papillaires (moyenne de 56 ans) (17). Pronostic  : excellent (pas de décès).

(1) Scully RE, Sobin LH. Histological typing of ovarian tumours. second ed. Berlin : Springer verlag, 1999.

(2) Seidman JD, Russell P, Kurman RJ. Surface epithelium tumors of the ovary. In : Kurman RJ, editor. Blausteins’s Pathology of the female genital tract. New-York : Springer Verlag, 2001 : 781-904.

(3) Roth LM, LANGLEY FA, Fox H, Wheeler JE, Czernobilsky B. Ovarian clear cell adenofibromatous tumors. Benign, of low malignant potential, and associated with invasive clear cell carcinoma. Cancer 1984 ; 53(5):1156-1163.

(4) Pathology and Genetics of Tumor of the Breast and Female Genital Organs. International Agency for Research on Cancer (IARC) - Lyon, 13-112. 2003. IARC Press. WHO Classification of Tumors. Tavassoli, FA and Devilee, P.

Ref Type : Serial (Book,Monograph)

(5) Veras E, Mao TL, Ayhan A, Ueda S, Lai H, Hayran M et al. Cystic and adenofibromatous clear cell carcinomas of the ovary : distinctive tumors that differ in their pathogenesis and behavior : a clinicopathologic analysis of 122 cases. Am J Surg Pathol 2009 ; 33(6):844-853.

(6) Fukunaga M, Nomura K, Ishikawa E, Ushigome S. Ovarian atypical endometriosis : its close association with malignant epithelial tumours. Histopathology 1997 ; 30(3):249-255.

(7) Young RH, Scully RE. Oxyphilic clear cell carcinoma of the ovary. A report of nine cases. Am J Surg Pathol 1987 ; 11(9):661-667.

(8) Sangoi AR, Soslow RA, Teng NN, Longacre TA. Ovarian clear cell carcinoma with papillary features : a potential mimic of serous tumor of low malignant potential. Am J Surg Pathol 2008 ; 32(2):269-274.

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(16) Rutgers JL, Scully RE. Ovarian mixed-epithelial papillary cystadenomas of borderline malignancy of mullerian type. A clinicopathologic analysis. Cancer 1988 ; 61(3):546-554.

(17) Nagai Y, Kishimoto T, Nikaido T, Nishihara K, Matsumoto T, Suzuki C et al. Squamous predominance in mixed-epithelial papillary cystadenomas of borderline malignancy of mullerian type arising in endometriotic cysts : a study of four cases. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(2):242-247.



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