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Tumeur à cellules de Leydig


Tumeur à cellules de Leydig (5) AJSP 2002 ;26:1424, AJSP 1985 ;9:177, Hum Path 1981 ;12:72, Hum Path 1977 ;8:621 :
Définition : originaire de cellules interstitielles de Leydig, avec des symptômes endocrines allant de la masculinisation chez l’enfant à la féminisation chez l’adulte. Pathologie rare avec une incidence estimée à 2-3 % des tumeurs du testicule.
On observe une hyperplasie diffuse ou focale ainsi que des tumeurs développées à partir de cellules de Leydig dans le syndrome de Klinefelter, la maladie de Cushing, le syndrome adrénogénital et lors de surrénalectomie, on observe une pseudo-hyperplasie par atrophie des tubules séminifères lors des cryptorchidies, à l’âge avancé, lors de phénomènes secondaires tels qu’une ischémie, infection, traumatisme, irradiation, cirrhose et malnutrition. L’hyperplasie des cellules de Leydig chez le nouveau-né se voit en cas de niveau élevé d’HCG ou d’oestrogène dans le sens maternel et foetal durant la grossesse, ainsi que lorsqu’il existe une hypersécrétion des HCG ou ICSH (interstitial cellular stimulation hormon)dans les tumeurs à cellules germinales(1 ;82 ;83).
Clinique : rare de 1 à 3% se voit à tout âge, 45%< 30 ans (pic entre 3 et 7 ans, aucun cas malin prépubertaire) (84), augmentation indolore du testicule
- chez les enfants on note une pseudopuberté précoce (environ 10% des garçons avec pseudopuberté sont porteurs d’une tumeur à cellules de Leydig) avec macrogénitosomie s’accompagnant d’une augmentation de volume du pénis, d’acné, de poils pubiens, d’hirsutisme et d’une mue de la voie, développement précoce du squelette et de la musculature. En absence de traitement soudure prématurée des épiphyses avec un sujet de petite taille voire nain
- adulte chez environ 30 % présence d’une gynécomastie qui peut être combinée avec une macrogénitosomie, dans d’autres cas note une répartition féminine des poils, une baisse de la libido ou une impuissance
La macrogénitosomie est expliquée par la sécrétion d’androgènes (testostérone) chez l’enfant alors que ceci ne joue pas de rôle significatif chez l’adulte. La gynécomastie est due à une production d’oestrogène ou à la synthèse d’androstènedione ou de DHEA qui est faiblement masculinisant et qui est métabolisé en oestrogène dans les organes cibles tels le sein.
Imagerie : bien limité, hypoéchogène,, petit, slode, parfois kystique
Macroscopie : Bien qu’habituellement unilatéral on note une bilatéralité dans 5 à 9 % des cas (synchrone ou métachrone). Le testicule peut être augmenté de façon diffuse ou nodulaire avec une taille qui varie de 1 à 10 cm (15% > 5 cm, surtout entre 3 et 5 cm), à la coupe aspect lobulé, le plus souvent mou parfois solide ou ferme, à la coupe jaune ou brun, les nodules faisant saillie étant homogène, en présence de nécrose et d’hémorragie il faut suspecter la malignité (25%). Extension dans le rete testis et annexes dans 10 à 15% des cas.
Le bilan biologique repose sur le dosage des stéroïdes :
oestradiol plasmatique élevé en cas de gynécomastie ;
oestrogènes urinaires (jusquà 10 fois la normale)
testostérone plasmatique, normale ou diminuée parfois élevée si tumeur maligne
précurseurs plasmatiques de testostérone et 17 cétostéroïdes urinaires sont normaux
FSH et LH variable
Histologie : variation surprenante de l’aspect histologique avec 4 types des cellules
- la plus commune (85) est constituée de cellules de taille moyenne hexagonales à limites indistinctes, à cytoplasme granulaire, vacuolé, éosinophile, parfois clair, le noyau étant rond central, ovale vésiculaire nucléolé, quand le cytoplasme est très vacuolé par accumulation de lipides on a un aspect pâle-clair, voire microkystique si les vacuoles deviennent volumineuses, ce qui peut faire évoquer un YST(86). Présence fréquente de lipochromes.
- possibilité de grandes cellules, mono, bi ou multinucléées. Agencement possible en cordons, faisceaux, ïlots, pseudotubules, nids le plus souvent avec un aspect vasculaire typiquement endocrine, parfois angiomateux. Le stroma est délicat, avec des degrés variés de calcification et d’hyalinisation. Suivant la quantité de stroma, l’architecture est diffuse ou nodulaire, voire trabéculaire, insulaire ou en rubans. Le stroma peut être proéminent hyalin, parfois oedémateux ou myxoïde ou fibreux, métaplasie adipeuse possible. Cette métaplasie peut correspondre à de véritables adipocytes (S100 +) ou à des cellules de Leydig accumulant des lipides (inhibine +, calrétinine+, Melan-A +, S100+) (87). La tumeur est habituellement encapsulée mais en histologie les cellules tumorales envahissent le parenchyme avoisinant.
- l’aspect le plus pathognomonique est le cristal de Reinke qui est une inclusion intracytoplasmique de taille variée en forme de cigare bien mis en évidence par le trichrome de Masson (25 à 40% des cas, le plus souvent en faible nombre). Ceux-ci se voient assez rarement dans le testicule normal et les tumeurs à cellules de Leydig, ceci est lié au fait qu’ils se dissolvent dans le formol, mais beaucoup moins dans l’alcool, ils sont positifs aux Ac anti -3 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase et négatifs pour les autres enzymes androgènes ainsi que la nestine Hum Pathol. 2015 Apr ;46(4):600-6.
Les autres types de cellules sont soit des petites cellules hyperchromatiques à noyaux clivés soit des cellules allongées fusiformes à cytoplasme éosinophile et granulaire, elles sont toujours associées aux cellules classiques.
Le stroma est fibreux ou oedémateux, richement vascularisé, avec possibilité d’ossification et de calcifications, voire de psammomes qui doivent faire éliminer la forme à grandes cellules calcifiante
Exceptionnels cas controlatéraux ou homolatéraux à une tumeur germinale (88).

Forme maligne (5) AJSP 1998 ;22:1361 : fréquemment l’on note des variations de forme, taille, coloration, des multinucléations or seules 10 % des tumeurs sont malignes, le critère le plus fiable est l’activité mitotique (>3/10 chps), l’extension à l’albuginée, aux annexes, la nécrose et et l’envahissement vasculaire, critères mineurs : Atypies cellulaires marquées, Taille > 5cm. Des métastases sont le meilleur critère mais il est à noter que des cellules ressemblant à des cellules de Leydig sont présentes le long du cordon spermatique, surtout en rapport avec des bouquets nerveux, la présence de cellules de Leydig dans les vaisseaux est rare et il faut d’abord éliminer la possibilité d’un carcinome métastatique à la recherche de structures glandulaires. Les métastases peuvent mettre des années à s’établir.
Ce sont des tumeurs souvent aneuploïdes, le pronostic est mauvais car peu de réponses à l’association RTE-chimiothérapie (5).
Des formes sarcomatoïdes ont été décrites.
Immunohistochimie : inhibine A + (100%), CD 99 (66%) (48), EMA - parfois +(3%), HMB45 -, cytokératine positivité faible, CK20 + 38%, AE1AE3 + 42%, CK7 + 47% , vimentine +, S100 + (35%), desmine + (23%), PLAP - (+ dans 25% (48)), ACE -(89), Calrétinine +, Melan A + (87), SF1 +, négativité de SALL4, PLAP, OCT3/4
Diagnostic différentiel :
- Hyperplasie : peut simuler une tumeur surtout si les foyers sont coalescents, l’hyperplasie est habituellement diffuse, bilatérale et non focale donnant une consistance accrue sans nodules bruns. Les cellules hyperplasiques remplissent et distendent les espaces intertubulaires sans détruire et déplacer les tubes séminifères qui sont atrophiques. image1, image2
Dans une tumeur la masse est distincte avec des cellules de Leydig sans tubes séminifères et une compression des tissus en périphérie, parfois cependant la partie infiltrante d’une tumeur peut prendre l’aspect d’une hyperplasie.
- Malacoplasie : masse isolée homogène, jaune-brun, les histiocytes éosinophiles ressemblent à des cellules de Leydig, mais présence de corps de Michaelis-Gutman, Perls +, CD 68 +, inhibineA -.
- Tumeur testiculaire du syndrome adrénogénital (déficit en 21 hydrolase), mais la lésion est multifocale, bilatérale, brun sombre avec des cellules plus grandes et riches en lipochromes (plus que les cellules de Leydig), pas de cristaux de Reinke.
- YST si vacuoles volumineuses mais AFP -, CK +faible, inhibineA +, PLAP -, inhibine + (86).
- reste surrénalien : la différenciation histologique peut-être difficile, les hétérotopies surrénaliennes surviennent le plus souvent sur le cordon spermatique le rete-testis mais rarement dans le testicule elles sont habituellement encapsulées avec différenciation en zones.
- Tumeur à cellules de Sertoli simulant des cellules lutéinisées, quand les cellules de Sertoli ont un cytoplasme éosinophile vitreux, la différenciation peut être difficile les cellules de Sertoli sont surtout intra tubulaires absence de cristaux de Reinke, les cellules sont plus grandes avec marquage intense et diffus pour les cytokératines.
- carcinome métastatique : surtout si les cellules sont éosinophiles, cependant dans ce cas elles sont plus pléomorphes avec formation de structures glandulaires et un aspect nucléaire différent, au retrouve ces cellules dans les espaces vasculaires, les annexes testiculaires, il faut pratiquer des immunohistochimies, PSA (prostate), inhibine, HMB45, la S100 est inutile car positive dans les cellules de leydig.
- le lymphome malin : il est beaucoup plus fréquemment bilatéral avec atteinte des annexes le diagnostic différentiel se fait facilement avec le CLA.
Pronostic et traitement : 17% sont malins (surtout après 55 ans), les critères sont classiques, âge élevé (63 vs 40 ans), la taille (6,9 vs 2,7 cm), perméations vasculaires, nécrose, mitoses >3/10 chps, atypies nucléaires. L’extension se fait surtout aux ganglions, poumon, foie et os (dans près de 7% des cas). Peu chimiosensible (OP’DDD). Les formes bénignes de petite taille peuvent être énucléées sinon orchidzectomie par voie haute.

(1) Damjanov I. tumors of the testis and epididymis. In : Murphy WM, ed. Urological pathology. 2nd ed. Philadelphia : Saunders ; 1997. p. 342-400.

(5) Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon : IARC press, 2004.

(48) Kommoss F, Oliva E, Bittinger F, Kirkpatrick CJ, Amin MB, Bhan AK et al. Inhibin-alpha CD99, HEA125, PLAP, and chromogranin immunoreactivity in testicular neoplasms and the androgen insensitivity syndrome. Hum Pathol 2000 ; 31(9):1055-1061.

(82) Mostofi FK, Price EB. Tumors of specialized gonadal stroma. In : ., editor. Tumors of the male genital system. Washington : Armed force institute of pathology, 1973 : 85-114.

(83) Ulbright TM, Amin MB, Young RH. Leydig cell tumor. In : Rosai J, Sobin LH, editors. Tumors of the testis, adnexa, spermatic cord, and scotum. Washington Dl#leydig">


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