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Carcinome à cellules claires


Carcinomes à cellules claires (1 ;2) : Les carcinomes à cellules claires du rein représentent 60 à 83 % des tumeurs malignes du rein (3 ;4). Le pic de fréquence de découverte est la 6ème décennie, et il existe une nette prédominance masculine. Multicentricité dans environ 4% des cas, 0,5 à 3% des carcinomes rénaux étant bilatéraux dont les ¾ sont synchrones, le pourcentage étant plus élevé dans les formes familiales et surtout en cas d’association avec un VHL.
Une association a été décrite mais qui reste faible avec les reins polykystiques, après dialyse chronique et le rein polykystique de l’adulte (5-8). Association rare au syndrome de Birt-Hogg-Dubé (9).
Chez les sujets porteurs du gène de la maladie de von Hippel Lindau (VHL), le risque de survenue d’un carcinome à cellules claires du rein est nettement plus élevé que dans la population générale avec une incidence de 38 à 55%, les tumeurs étant plus fréquemment multicentriques bilatérales, associées à des kystes corticaux (voir pathologie kystique rénale), survenue à un âge plus précoce (moyenne 37 ans versus 61 ans dans la population générale (voir phacomatoses) (1 ;10). On doit évoquer ce diagnostic si mise en évidence d’un hémangioblastome rétinien (moyenne 25 ans) ou du SNC (moyenne 30 ans), qui surviennent plus tôt que le carcinome rénal (1).
Imagerie  : #0, #1, #2, #3
Macroscopie  : ces tumeurs présentent un aspect souvent évocateur (11). De taille variable, elles sont le plus souvent bien limitées, rondes, bosselées de type pushing-type, de siège cortical, et se présentent à la coupe comme une masse solide. Remaniements nécrotiques, hémorragiques ou kystiques, plus ou moins étendus (dans moins de 5% la lésion est extensivement kystisée imitant une lésion bénigne kystique multiloculaire), de couleur claire, blanc à jaune soufre (dû au contenu de lipides), ou plus foncée, orange à brun rouge en fonction des remaniements nécrotiques et hémorragiques. Même lorsqu’elles s’extériorisent par rapport au bord externe du rein, dans la graisse péri-rénale, elles restent le plus souvent limitées par une pseudo-capsule fibreuse. La bilatéralité de ces tumeurs est de 1, 4 à 5 % des cas, et atteint 38 à 40 % chez les sujets porteurs du gène de la maladie de VHL avant l’âge de 40 ans (voir phacomatoses).
Images  : #1, #2, [série d’images>http://webpathology.com/image.asp?case=66] ; #7, #8, #9, #10, #11, #12, #13,14, #15, #16, #17, #18, sur PKRD, #18,sur PKRD, #18, extension veineuse massive, #19, sarcomatoïde, VHL
Histologie  : le carcinome à cellules claires typiques du rein se présente comme une prolifération de cellules au cytoplasme d’aspect végétal, optiquement vide, aux limites cytoplasmiques nettes, agencées en cordons, alvéoles, acini, plages, papilles, tubules ou micro/macrokystes (vascularisation marquée sinusoïdale). Les cellules claires ont un cytoplasme abondant riche en lipides (cholestérol, lipides neutres et phospholipides) et en glycogène, mis en évidence par les colorations de PAS et à l’huile rouge (absence de mucopolysaccharides, PAS + D -, huile rouge +, Hales -). Si certaines tumeurs sont constituées exclusivement ou en majorité de cellules claires, la plupart des tumeurs sont mixtes et comportent un mélange de cellules claires, et de cellules éosinophiles, avec parfois une nette prédominance de ces dernières (souvent de grade + élevé). Dans un certain nombre de cas un contingent plus ou moins important de cellules fusiformes est présent, posant parfois des problèmes diagnostiques, résolus par les études immunohistochimiques.
Possibilité de globules hyalins cytoplasmiques ressemblant à des corps de Mallory de 5 à 7µ très acidophiles.
De nombreux auteurs notamment anglo-saxons différencient les carcinomes à cellules éosinophiles des carcinomes à cellules claires et les individualisent comme des carcinomes à cellules granuleuses (11). En fait cette distinction prêtant à confusion n’est plus retenue dans la nouvelle nomenclature (12 ;13), ces deux types de tumeurs partagent les mêmes anomalies cytogénétiques.
Les aspects architecturaux sont variés : compact-alvéolaire (en nids solides arrondis séparés par un réseau vasculaire arborisé +/- sinusoïde), ou trabéculaires, en tubes à contenu hémorragique avec des aspects angiomateux ou papillaires sans valeur pronostique (11 ;14), microkystique. Les remaniements kystiques sont fréquemment observés. La présence de nécrose tumorale est de mauvais pronostic Am J Clin Pathol. 2012 Feb ;137(2):283-9, si aspect mixte évoquer une translocation Xp11 RCC (architecture papillaire et en nids). Parfois importante métaplasie fusiforme du stroma, mais avec perte du chromosome 3 ou 3p (variante de CCRCC).
Images  : #1, #2, #3, #4, #5, #6 ; #7 ; cellules géantes syncytiales ; nodules de Gamna Gandy (fig 3), métastase de sein dans un K à cellules claires du rein, belles images ;Images + texte en allemand, lame virtuelle #1, #2, grade 3,VHL, nids,acinaire, rouge soudan.

Cytologie  : #1, #2, #3, cas cliniques : #0,Cytologie : #0, #1, fentes et inclusions (fig 3)
Images  : grade 1 #0 ; grade 2 #0, grade 3 #0, grade 4 :
NB  : possibilité de stroma particulier de type angioléiomyome, surtout en bordure du néoplasme où il forme une capsule (15)
.Mod Pathol. 2014 Sep 5. Structures glandulaires néoplasiques bordées de cellules à cytoplasme mixte, clair, pâle, et éosinophile formant d’occasionnelles papilles et 1 stroma musculaire lisse qui peut piéger du tissu adipeux périnéphrique ou du parenchyme rénal normal. Couche continue de cellules endothéliales CD34 + bordant l’épithélium (aspect bicouche comme des cellules myoépithéliales
Immunohistochimie : dans la tumeur positivité de : CAIX, CD10, vimentine, CK 7, 34bêtaE12, PAX8 mais négativité de AMACR, dans le stroma, positivité de : actine+++, , Hcaldesmone +++, desmine + marqueurs épithéliaux négatifs. Négativité de toutes les composantes pour HMB45, melan-A, cathepsin K, TFE3.
Absence constante de del 3p ou trisomie 7 / 17.
Série de 12 cas de RCC sporadiques avec stroma de type angioléiomyome comparés à 16 RCC à cellules claires papillaires et 6 tumeurs inclassées à stroma proéminent, toutes sauf 1 tumeur indifférenciée sont SDHB + au moins focal Hum Pathol. 2017 Nov 24.
Carcinome à cellules claires du rein kystique
- forme éosinophile :
Forme rhabdoïde
Les carcinomes du rein peuvent présenter du tissu adipeux intratumoral (souvent en périphérie ou près des sinus avec infiltrat inflammatoire et métaplasie osseuse), d’où une confusion possible avec une invasion périnéphrique et un angiomyolipome concomitant (confusion possible avec une composante sarcomatoïde) Am J Clin Pathol. 2010 Nov ;134(5):807-12.
Pour certains auteurs la cytologie présente un bon rendement avec une bonne reproductibilité et une bonne corrélation avec le grade de Fuhrmann (19). Pour Murphy, elle a une bonne sensibilité de 93% qui permet d’évaluer la nature de la masse ponctionnée (kyste, hématome, tumeur soit bénigne, maligne, urothéliale ou métastatique) (20). Si la lésion est kystique on peu recourir à une cytoponction avec cytologie et dosage de protéines, le tissu adipeux est de LDH (faibles si kyste et si cancer kystisé).
Immunohistochimie  : ces cellules sont vimentine + (50 à 100%) (31), NSE + (79%), CK + (Cam 5.2 et KL1, CK 8 (14-40%) et 18 (94-100%), EMA + (41 à 47%) (31), S100 + (37%), CK7 – (92%) vs 100% de + si forme à stroma myoïde (40), MUC1 (77-100%), CK 19 + (22%), CK 20 / 903 / 14 / 17 / 5/6 – (99%), SMA -, MSA -, desmine -, HMB45 -, GFAP -, CD 10 + (81-94%) (21 ;22) (marquage intense, membranaire, en cadre). CD10 est exprimé par des cellules normales (polynucléaires, hépatocytes, cellules tubulaires du rein, cellules alvéolaires pulmonaires, ovariennes, etc ... ) et néoplasiques et par les cellules stromales d’un certain nombre de cancers (carcinomes urothéliaux, prostate, sarcome du stroma endométrial). Il n’est pas exprimé par les cellules mésothéliales normales mais par les cellules réactionnelles et stromales ainsi que par certains mésothéliomes épithélioïdes et sarcomatoïdes.
CD15 +, RCC MA + (40 à 80%) (surtout si papillaire, 0% si tubes collecteurs, K chromophobes / oncocytomes) (21 ;23) , AMACR + (50%), PAX 2 + (89-95%)(Am J Clin Pathol 2009 ;131:393) ; Arch Pathol Lab Med. 2012 Dec ;136(12):1541-51, TTF1 – (24), MUC1 et MUC 3 + (1). Ep CAM + marqué dans 18% des cas (25), CD117 – (97 à 100%) (26-28), ACE - (Hum Path 2004 ;35:697), inhibine -, MelanA -, CA125 -, TG -, TFE3 -, HepPar1 -, E-cadhérine – (86-95%), 34bêtaE12 -, PAX8 + (93-97%) [Mod Pathol 2009 ;22:1218, J Clin Pathol. 2011 Dec 1->http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135028] ; Arch Pathol Lab Med. 2012 Dec ;136(12):1541-51, CAIX + (88%) Am J Clin Pathol. 2014 Feb ;141(2):219-25, , négatif si chromophobe, oncocytome, séminome, ou carcinomes du sein, thyroïde, prostaten et tubules normaux donc utile pour distinguer un K à cellules claires d’un chromophobe, ou oncocytome, un un K à cellules claires de bas grade de tubules normaux sur biopsie

A noter la possibilité rare de pigmentation d’un carcinome à cellules claires par de la neuromélanine (29). Près de 50 % des carcinomes à cellules claires du rein présentent une co-expression des cytokératines et de la vimentine (30). Possibilité de PLAP +, rares cas ACE +, AFP +, inhibine A - (31). A noter de rares cas avec hématopoïèse extramédullaire intratumorale et dans le parenchyme rénal adjacent Hum Pathol. 2014 Jun ;45(6):1306-9.
La présence en ultrastructure d’une bordure en brosse avec un nombre variable de microvillosités, dans les cellules claires tout comme dans les cellules éosinophiles ou « granuleuses » est également en faveur d’une origine à partir des cellules du tube contourné proximal (14). Des vacuoles de pinocytose et une substance matricielle riche en glycocalyx sont présentes (14). Les organites cellulaires et notamment les mitochondries sont plus abondantes dans les cellules éosinophiles ou « granuleuses » que dans les cellules claires.

Génétique Ann Pathol. 2008 Oct ;28(5):402-8. : Des altérations chromosomiques sont présentes dans plus de 90 % des carcinomes sporadiques à cellules claires du rein (32 ;33). Le gène responsable de la maladie de VHL, à transmission autosomique dominante, isolé en 1993, localisé en 3p25 (suppresseur de tumeur), est impliqué dans les formes sporadiques de carcinome rénal à cellules claires (12), par mutation/délétion (translocation non équilibrée (surtout avec le chromosome 5 avec trisomie 5q associée à monosomie 3p) dans 78 % et méthylation dans 20% des cas, les 3 régions minimales de délétion sont 3p25.1-25.3, 3p21.3-22.3 (81%) et 3p14.1-14.2. Les mutations du gène VHL sont retrouvées préférentiellement sur l’exon 2, un % important correspond à une inactivation du gène par méthylation. La réintroduction du gène VHL dans des lignées cellulaires tumorales qui ne l’expriment plus permet une réduction de la croissance tumorale in vitro ou une perte de la tumorigénicité après transplantation dans des souris nudes. Dans la majorité des cas, une t(3-5), avec monosomie 3p et trisomie 5q, est observée (34). L’inactivation des 2 allèles de 3p25 s’observe dans 75% des formes sporadiques dont 2/3 par mutation (mutations ponctuelles, microdélétions) et 1/3 par méthylation du promoteur (35). Dans 15 % des cas cette délétion 3p reste isolée. D’autres anomalies sont observées : trisomie 5 dans 50 % des cas (5q 22q ter, 5q33.1-q35) (33 ;36), monosomies 14q32.2-q32.3 dans 45% (33), Y, 8p, 6q, 9, trisomie 7 dans 23% (33), ou12 (32 ;36), des t(3 ;8)(p14.2, q24.1) et t(2 ;3)(q35 ;q21) aboutissant de façon indirecte à des dommages en 3p25 ont été également décrites (35), ainsi qu’une t(3 ;6) p13 ;q25.1) dans une famille allemande, le seul patient âgé ayant une forme multiple bilatérale (37). La délé¬tion du 3p, observée dans les plus petites tumeurs, est l’évènement génétique initial dans les CCR à cellules claires ; sans passage par un stade adénome, sans délétion.
Si del 9p (13.8% des cas), tumeurs + grandes, grade / stade + élevé) + de N+ / M+, durée de survie divisée par 2 Cancer. 2010 Oct 15 ;116(20):4696-702.

Diagnostic différentiel :
Il se pose surtout au niveau des métastases
- au niveau du poumon : Tumeur à cellules claires (sucre) mais PAS+D+, HMB45 + (voir poumons)
- au niveau des glandes salivaires : tumeur à cellules acineuses mais PAS + D + ; tumeur muco-épidermoïde (cellules kératinisantes et mucineuses en dehors du composant à cellules claires).
- au niveau de la peau : mélanome à cellules ballonnisantes (S100 +, HMB 45 +, Melan A + ; hidradénome nodulaire, mais aspect lobulé, pas de papilles et pas de graisse ; carcinome sébacé, mais différenciation kératinisante possible et maturation au centre des lobules
- au niveau de la thyroïde, carcinome papillaire mais TG +.
- au niveau du SNC : hémangioblastome, ce diagnostic différentiel se complique du fait de l’association des 2 pathologies à un Von Hippel-Lindau
- au niveau de l’ovaire : nombreux diagnostics différentiels possibles, il faut rechercher la présence de graisse et l’absence de mucines
- au niveau de la surrénale : car présence de lipides, absence de mucines et cellules claires, dans la surrénale, les CK sont faiblement ou non exprimées
- le PAX-2semble plus utile que le RCC pour le diagnostic de métastases de carcinome rénal (38)
Hépatocarcinome à cellules claires : HepA+, pACE+, ubiquitine+ (corps de Mallory), EMA-, LeuM1-, CK- ; (Mod Path 2000 ;13:874)
Tumeur endocrine du pancréas sur VHL : cordons, architecture en festons, gyriforme ; chromogranine+, synaptophysine+ (Am J Surg Pathol 2001 ;25:602)
Facteurs pronostiques (4)
Le taux de survie global à 5 ans est de 70 % si la tumeur est limitée au rein, 60% (47-80%) si localement invasive, 40% (35-51%) si N+ ou invasion de la veine rénale, 6 à 19% si M + avec 15% de longs survivants spontanés (39), dans une étude récente résultats meilleurs avec DFS à 5 ans de 69% (4) ou de 76% avec RFS de 70% (40 ;41). Différents facteurs pronostiques des carcinomes à cellules claires du rein ont tour à tour été définis : stade, taille, grade nucléaire, type cellulaire, ploïdie, anomalies cytogénétiques. Le grade nucléaire est considéré comme le meilleur facteur pronostique, indépendant du stade, quel que soit le type histologique et architectural de la tumeur (3 ;40 ;42). Il n’existe cependant pas de système de grading idéal ou universel (43 ;44), les différents systèmes se valent bien que celui de Fuhrmann (45) soit le plus utilisé.
Les critères de Fuhrmann sont (46) :
Grade 1 : petits (<10µ) noyaux ronds à petits nucléoles peu visibles (au 400x) à chromatine dense
Grade 2 : noyaux plus grands (15µ) ou un peu plus irréguliers, nucléole modéré visible au 100x à chromatine claire
Grade 3 :noyaux variables parfois irréguliers de 20 µ, nucléoles proéminents à chromatine claire
Grade 4 :noyaux polymorphes volumineux
Ce grade est valable également pour le carcinome chromophobe et papillaire (46), bien que pour le papillaire le grade nucléolaire semble tout aussi important (47). Le grade est effectué sur la composante la plus agressive quelle que soit son importance (une composant sarcomatoïde est obligatoirement de grade 4, il paraît licite de fusionner les grades 1 et 2 ((48)).
Grade nucléolaire : Grade 1 : nucléole non présent ou petite condensation basophile à peine visible au x 400 Grade 2 : nucléole éosinophile visible au x 400 parfois visible mais à peine au x 100
Grade 3 : nucléole éosinophile bien visible au x100Grade 4 : pléomorphisme nucléaire et nucléolaire et/ou noyaux multilobés, et/ou composante sarcomatoide/rhabdoïde

Le grading de l’ISUP définit en grade 1 l’absence de nucléole ou des nucléoles peu visibles au X 400 , en grade 2 tumors, nucléoles visibles au X 400 mais pas au X 100, en grade 3 nucléoles visibles au X 100, au grade 4 si aspect rhabdoïde ou sarcomatoïde ou si cellules géantes / polymorphisme marqué avec chromatine mottée, il semble meilleur que le Fuhrman (en particulier pour les cellules claires, les rénaux papillaires), ne pas grader les chromophobes Am J Surg Pathol. 2013 Oct ;37(10):1490-504.
Images  : grade 1 ; grade 2 ; grade 3, grade 4
http://pathologyoutlines.com/kidneytumor.html#nucleargrading

La taille et le stade de la tumeur sont aussi des facteurs pronostiques, il semble qu’un cutoff à 5 cm soit plus raisonnable que celui à 7 cm (49). Un stade élevé est un facteur de mauvais pronostic (40 ;50 ;51) que l’on utilise le système de Robson, ou le système TNM, la survie à 5 ans variant de 80 % pour les tumeurs de stade I à 50 % pour les stades II, 40 % pour les stades III et 0 % pour les tumeurs de stade IV. Les tumeurs de plus de 10 cm ont un pronostic plus péjoratif, la taille étant un facteur pronostique indépendant en multivariée dans une étude (52). Le statut N est corrélé aux autres facteurs du pronostic, La présence d’un thrombus tumoral veineux macroscopique ou histologique est de mauvais pronostic, l’amélioration des techniques chirurgicales permettant des reconstructions veineuses + importantes, l’atteinte sus-diaphragmatique ne fait plus un stade 4. L’atteinte surrénalienne est rare (2 à 3%) mais de mauvais pronostic ainsi que la nécrose. L’envahissement des cavités pyélocalicielles a une importance moindre que la taille, l’atteinte de la graisse périrénale ou la surrénale.
Bien que la nécrose ne soit pas en soi un facteur pronostique il faut la préciser dans le CRH, sa natue ainsi que son extension Am J Surg Pathol. 2013 Oct ;37(10):1490-504 . Dans un contexte de carcinome rénal de bas grade cela reste de bon pronostic avec 6% de progression Hum Pathol. 2017 Aug ;66:108-114.
Les autres facteurs pronostiques soulignés par certaines études sont le type architectural de la tumeur et le type cellulaire, les tumeurs constituées à plus de 75 % de cellules claires auraient un meilleur pronostic, à stade identique, que les tumeurs à cellules éosinophiles prédominantes ou les tumeurs mixtes (10 ;11), du fait d’un stade et grade moins élevé, ceci n’est pas retrouvé dans les revues plus récentes (50 ;51). La forme multikystique serait de meilleur pronostic (lié à un faible grade nucléaire (17 ;53). Les formes sarcomatoïdes (4), médullaires, des tubes collecteurs sont de plus mauvais pronostic. Les tumeurs présentant des inflexions fusiformes ont un pronostic plus sombre, quel que soit leur grade nucléaire. Les autres facteurs significatifs sont la qualité des limites d’exérèse et la présence de métastases, l’invasion vasculaire (40). Les facteurs pronostiques péjoratifs liés au patient sont la présentation symptomatique, l’amaigrissement > 10%, un indice faible de Karnofski, l’anémie, l’hypercalcémie et l’augmentation des phosphatases alcalines (51), l’âge > 56 ans et les données biologiques telles que LDH, thrombocytose, phosphatases alcalines et VS augmentée (54). L’impact pronostique de l’invasion vasculaire est très discuté dans la littérature. Un marquage net > 70% par le MUC1 serait de mauvais pronostic (55).
Le type histologique (cellules claires, versus papillaire versus chromophobe) ne sort pas en analyse multivariée (56).
Les résultats concernant l’étude de la ploïdie comme facteur de pronostic sont très controversés (57 ;58). Une étude suggère l’importance de la ploïdie y compris après stratification selon le T (59), les auteurs pensent que le désaccord dans la littérature est lié à l’hétérogénéité tumorale, leur étude est cependant criticable car leur définition de ploïdie n’est pas claire (60). L’aneuploïdie retrouvée dans 39 à 74 % des cas semblerait corrélée au grade nucléaire (61 ;62). La phase S, PCNA (58), Ki67, p53 et bcl2 ainsi que la néovascularisation tumorale n’ont pas encore fait la preuve de leur intérêt (51). Pour Wu (32) une del 14q qui se voit dans 1/3 des cas serait associée à un mauvais pronostic (32). Pour Brunelli une del 9p (présente dans 18%), est de mauvais pronostic, y compris en analyse multivariée (63).
L’expression de N-CAM serait de mauvais pronostic (lié également à un risque accru de métastases, un stade et grade plus élevé et une plus grande invasivité (64).
NB : Les carcinomes développés dans un contexte de pathologie kystique acquise secondaire (ACKD) à une dialyse rénale prolongée ont un potentiel malin plus faible et ont une activité proliférative plus faible que dans la forme classique (6). Images #1 ; #2 ; #3 ; calcium oxalate crystals
La forme multiloculaire est de pronostic nettement meilleur (16).
Les métastases souvent isolées, peuvent être détectées des années ou décennies après le traitement
http://library.med.utah.edu/WebPath/RENAHTML/RENAL053.html
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