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Carcinome rénal du sujet jeune


Adénocarcinome rénal de l’enfant (1 ;2)
Il s’agit d’une tumeur rare (4% des tumeurs rénales infantiles) (Pediatr Blood Cancer 2009 ;52:237). L’âge de survenue est supérieur aux autres tumeurs, en moyenne 9 à 13 ans (H/F = 1). Le carcinome à cellules claires ne se voit pas avant 25 ans sans condition génétique prédisposante de type Von Hippel -Lindau (3). 1/3 est associé soit avec sclérose tubéreuse, neuroblastome, tératome, syndrome de Saethre-Chotzen, insuffisance rénale chronique (Cancer 2006 ;107:2906)
Echographie : masse intrarénale, solide, mal limitée, envahissant le parenchyme, calcifications plus fréquentes que dans le Wilms (25 % des cas).
http://www.medix.free.fr/rub/tumeurs-rein-voies-excretrices.php
Macroscopie  : Comme chez l’adulte, il s’agit de tumeurs souvent jaunâtres avec des remaniements hémorragiques, encapsulées.
Histologie  : plusieurs types histologiques : tumeurs à cellules claires ou éosinophiles granuleuses d’architecture papillaire (carcinome des tubes collecteurs, chromophobes, tubulopapillaires ou à cellules claires classique (possibilité de composante sarcomatoïde ou rhabdoïde) ou trabéculo-alvéolaire. Ils se caractérisent par un grade et stade élevés (4). Images : #0,t(6 ;11), lames virtuelles

Carcinomes avec translocation Xp11/TFE3 Am J Surg Pathol. 2013 Oct ;37(10):1469-89 : Se voit surtout chez l’enfant et adulte jeune (moyenne de 25 ans, médiane de 20 ans2/3 < 30 ans), se voit aussi après 40 ans, prédominance féminine (F/H = 1.7 à 2.3/1). Grandes cellules à cytoplasme clair à éosinophile granulaire, parfois en bulle de savon, souvent de haut grade nucléaire à architecture papillaire/pseudopapillaire/en nids +/- psammomes, pseudo-alvéolaire, mais spectre histologique relativement étendu avec calcification/ossification, cellules géantes tumorales, aspect biphasique ou à cellules fusiformes. L’hétérogénéité architecturale, de type carcinome à cellules claires et ailleurs de RCC papillaire, le haut grade, le cytoplasme abondant clair à granulaire, les limites cellulaires nettes et psammomes nets sont en faveur du diagnostic. Il ne faut pas le confondre avec un RCC papillaire à cellules claires (faible grade et stade, CK 7 ++, AMACR et TFE3 négatifs. La translocation Xp11entraîne une activation oncognéique de TFE3, elle a été décrite dans des PEComes et des carcinomes rénaux mélanotiques Am J Surg Pathol. 2016 Jun ;40(6):723-37, avec sur 60 cancers avec translocation Xp11, 47 RCC, 8 PEComes, 5 cancers mélanotiques. Le partenaire de fusion a été identifié dans 88% des cas : 18 SFPQ (PSF), 16 PRCC, 12 ASPSCR1 (ASPL), 6 NONO, 1 DVL2. Si fusion SFPQ-TFE3, NONO-TFE3, DVL2-TFE3, ASPL-TFE3, PAX8 très souvent +, cathepsine K – en IHC, alors que les PEComes et cancers mélanotiques XP11 transloqués et sarcomes alvéolaires des tissus mous sont PAX8 -, cathepsine K +.

Leur immunophénotype est distinct de celui à cellules claires (pas/peu de marqueurs épithéliaux)

Ac Xp11/TFE3 Cellules claires papillaire
CK AE1/3 -/ focal + + +
CK 7 -/ focal + - (+ des zones kystiques) +
EMA -/ focal + + +
CD10 + + +
RCC + + +
Vimentine -/+ + +
Racémase + - +
CA IX -/+ (40%) + +/-
PAX-2 - + +
MelanA -/ rare + - -
HMB-45 -/ rare + - -
TFE3 + - -

Il a été décrit une variante du sujet jeune (moyenne 21 ans, médiane 15 ans) dite de translocation avec t(X ;1)(p11.2 ;q21) PRCC/TFE3 (5), qui selon la littérature est soit d’architecture papillaire, soit classique (solide, alvéolaire, acinaire, tubulaire) avec prédominance de cellules claires et une composante papillaire minoritaire. Une autre variété à t(X ;17)(p11.2 ;q25)ASPL/TFE3 (5) (comme dans le sarcome alvéolaire des tissus mous) existe avec des métastases N fréquentes et des perméations vasculaires (6), des métastases systémiques Mod Pathol. 2014 Jun ;27(6):875-86, qui survient à un âge plus avancé et se caractérise par un cytoplasme très abondant clair à éosinophile et de gros nucléoles, des psammomes et des nodules hyalins.
Se distingue de la forme classique par le jeune âge, la génétique différente, la présence de zones papillaires et une CK faible ou nulle, 2 autres translocations ont été décrites t(X ;1)((p11.2 ;p34) PSF/TFE3 et inv(X)(p11.2 ;q12) NonO/TFE3 (< 20 cas décrits dont une série de 8 cas (H/F = 1, moyenne de 30ans) Mod Pathol. 2017 Mar ;30(3):416-426), d’ architecture glandulotubulaire ou papillaire avec des cellules petites à moyennes cubocylindriques à cytoplasme mal limité et abondant clair ou flocculent éosinophile, noyaux ronds uniformes, apicaux, imitant des vacuoles sous nucléaires d’endomètre sécrétant), postivité de TFE3, CD10, RCC, PAX-8, négativité de : CK7, Cathepsine K, Melan-A, HMB45, Vimentine, 34βE12, CD117.
Une variété particulière oncocytoïde a été rapportée après neuroblastome, enfant de 5 à 13 ans (moyenne 9 ans) après un intervalle libre moyen de 7 ans. Agencement solide ou papillaire de grandes cellules éosinophiles, oncocytoïdes avec des anomalies chromosomiques diverses différentes de celles du carcinome à cellules claires (7), co-exprimant EMA, CK, vimentine Images histologiques. Possibilité d’association à un néphroblastome (1).
Autres translocations : t(6.11)(p21 ;q13) : TFEB-Alpha, - inv(X)(p11.2 ;q12) : TFE3-nonO, t(X ;17)(p11.2 ;q23) : TFE3-Clathrine, t(X ;3)(p11.2 ;q23) : TFE3- ?
Les translocations de TFE3 sont rares (0.6% des carcinomes rénaux), alors qu’en immunohistochimie, 9% des carcinomes rénaux sont TFE3 + (souvent de haut grade / stade / M+ et de mauvais pronostic) Mod Pathol. 2012 Feb ;25(2):308-15, les résultats sont similaires dans autre étude Am J Clin Pathol. 2012 May ;137(5):761-8.
Positivité à l’Ac TFE3 qui est spécifique de cette lésion (75 ;79), HMB45 +, Melan A +, MiTF -/+ Hum Pathol. 2011 Nov 1
Diagnostic différentiel : sarcome alvéolaire (nids et cytoplasme granulaire), mais pas de psammomes, ni papilles, ni CK (parfois présent dans la tumeur Xp11), présence de cristaux PAS D +, TFE3 + dans les 2 lésions, dans t(X ;17)(p11.2 ;q25)ASPL/TFE3 la translocation est équilibrée alors qu’elle ne l’est pas dans le sarcome alvéolaire. Paragangliome : mais synaptophysine /chromogranine +, la tumeur à cellules granuleuses est S-100 +, ces marqueurs sont – dans les Xp11/TFE3 RCC. Ces 2 tumeurs sont TFE3 – en immunohistochimie.

NB  : alors que la plupart des carcinomes avec tX p11 avec transcrit TFE3 se voient chez l’enfant (3% des carcinomes rénaux de l’adulte (Clin Cancer Res 2009 ;15:1170), bien plus rare que chez l’enfant), une série de 28 cas adultes avec TFE3 + en IHC (22 à 78 ans), montre une forte prédominance féminine (22/6), < 35 ans, stade avancé avec N+ fréquents (9), de mauvais pronostic (10). Ne se différencient ni cliniquement ni histologiquement des autres carcinomes rénaux Am J Surg Pathol. 2012 May ;36(5):663-70. Les tumeurs peuvent être très calcifiées et imiter une lithiase, l’obstruction du bassinet s’accompagnant de pyélonéphrite xanthogranulomateuse extensive.
Macroscopie : Ce sont des tumeurs bien limitées, parfois volumineuses, de couleur blanc-jaune avec des remaniements nécrotiques ou hémorragiques et parfois des calcifications.
Histologie  : #0, #2, lames virtuelles
La majorité des tumeurs sont d’architecture papillaire prédominante, +/- aspects acineux, solides ou kystiques, pseudopapilles / nids +/- psammomes, pseudo-alvéolaire. Cellules cubocylindriques à cytoplasme abondant, éosinophile ou clair, parfois en bulle de savon, et des noyaux de haut grade hyperchomatiques et nucléolés, +/- calcosphérites et nodules hyalins. Spectre histologique assez étendu avec calcification/ossification, cellules géantes tumorales, aspect biphasique ou à cellules fusiformes.
Le stroma est habituellement moins richement vascularisé que celui d’un carcinome à cellules claires. L’aspect peut être déroutant avec formes solides mimant un carcinome à cellules claires ou une tumeur oncocytaire. L’hétérogénéité architecturale, de type carcinome à cellules claires et ailleurs de RCC papillaire, le haut grade, le cytoplasme abondant clair à granulaire, les limites cellulaires nettes et psammomes nets sont en faveur du diagnostic. Il ne faut pas le confondre avec un RCC papillaire à cellules claires (faible grade et stade, CK 7 ++, AMACR et TFE3 négatifs).

Les tumeurs ASPL-TFE3 ont des cellules volumineuses, claires ou éosinophiles, bien limitées, à chromatine vésiculaire et gros nucléole, architecture alvéolaire et pseudopapillaire, psammomes constants parfois nombreux pouvant former des nodules hyalins. Les tumeurs PRCC-TFE3 ont 1 cytoplasme moins abondant, moins de psammomes et une architecture en nids.
La forme avec translocation TFEB (rare 30 cas décrits, adultes jeunes (25 ans)), présente des cellules polygonales à cytoplasme abondant clair à éosinophile, de grade 3, en nids avec réseau vasculaire délicat. Composant minoritaire de petites cellules épithélioïdes en amas autour d’amas hyalins de membrane basale, peu de mitoses, pas de nécrose, rarement papilles abortives ou psammomes. t(6 ;11)(p21 ;q12) : fusion entre la portion 5’ du gène Alpha et le facteur de transcription TFEB situé en 6p21 : gène de fusion avec surexpression de TFEB. Immunoréactivité avec les marqueurs mélanocytaires : Melan A et HMB45 mais pas de production de mélanine Am J Surg Pathol.2005 Feb ;29(2):230-40, positivité de cathepsine K, CD68, PAX8, négativité de CD68 CKAE1-AE3, CK7, CAIX, AMACR. En comparaison avec PECome / angiomyolipome épithélioïde sont + à cathepsine K, marqueurs mélanocytaires et CD68, négativité de PAX8 Mod Pathol. 2018 Mar ;31(3):474-487.
Possibilité de cellules géantes, de faisceaux de cellules fusiformes.
Evolution péjorative, survie moyenne de 18 mois (10).
Immunohistochimie : TFE3 nucléaire + diffus et intense, visible à faible grandissement dans au moins 80% des cellules tumorales (82) (mais parfois très important si mauvaise fixation), RCC cytoplasmique +, CD 10 + (81), cathepsine K + PAX2 et 8 (Am J Surg Pathol 2010 ;34:1295) souvent +, vimentine +, AMACR + , négativité ou faible expression des marqueurs épithéliaux (pancytokératine, CK7, EMA)(5).
Il est recommandé de confirmer le diagnostic par une technique moléculaire (FISH, RT-PCR) ou cytogénétique, d’autant que des travaux récents ont rapporté des carcinomes rénaux exprimant diffusément la protéine TFE3 sans présence de translocation.
Génétique : translocation impliquant le locus TFE en Xp11.2 identifié en FISH, avec t(X ;1)(p11.2 ;q21) avec transcrit PRCC/TFE3 et t(X ;17)(p11.2 ;q25) avec transcrit ASPL/TFE3
Diagnostic différentiel :
•carcinome à cellules claires ; sujets + âgés, pas de papilles, vimentine +, CK +, TFE3-, 3p-
• carcinome rénal papillaire : papillaire, pas de nids/alvéoles, peu de cellules claires, CK +, TFE3-, trisomie 7 / 17
• sarcome à cellules claires : enfants, cellules mal limitées, TFE3-
Pronostic : Il est fonction du stade, souvent mauvais. La variété tubulopapillaire est plus particulièrement lymphophile alors que la tumeur de Grawitz habituelle dissémine par voie veineuse (la présence de N+ si M0 ne semble pas altérer le pronostic qu’il y ait chimiothérapie adjuvante ou non (12). 30 à 80% sont N+ (pronostic différent entre adulte et enfant), moyenne de survie estimée : 6.3 ans si M0 et < 2 ans si M+, risque de métastase après 20 à 30 ans d’évolution On propose des thérapies ciblées (inhibiteurs de tyrosine kinase ou de voie mTOR avec réponse objective de 33%
http://www.pathologyoutlines.com/topic/kidneytumormalignantASPLTFE3.html
http://emedicine.medscape.com/article/1611937-overview

Forme mélanotique épithélioïde (Am J Surg Pathol 2002 ;26:1553, Am J Surg Pathol 2008 ;32:656), avec extension diffuse, chevauchant les carcinomes avec translocation Xp11, mélanome, et PECome.
- enfants (11 - 12 ans), métastases +, population de cellules claires, éosinophiles avec aspect épithélioïde, stroma vasculaire, production de mélanine, il s’agit d’un mélanome/carcinome à translocation Xp11.2/PECome
Entité agressive avec coexistence d’un gène de fusion TFE3 avec production de mélanine. En FISH : transcrit PSF-TFE3 /CLTC-TFE3
carcinome rénal à cellules claires (TFE3 -, del 3), carcinome rénal de type papillaire (TFE3 -, CK7 +, P504S +, tr7 et tr17), carcinome papillaire à cellules claires (TFE3 - , CK7 + , P504S -)
Immunohistochimie  : HMB45 et Melan A, AMACR +, vimentine +, E-cadhérine + (2/3), TFE3 +, négativité de : CD10, PAX2, PAX8, contrairement aux autres carcinomes Xp11 +, MiTF négatif contrairement au mélanome.

Le carcinome rénal avec t(6 ;11)(p21 ;q12) (très rare, moyenne 21.8 ans) avec transcrit de fusion TFEB/MALAT1 qui peut ressembler à la forme à cellules claires de l’adulte, , chromophobes, post-neuroblastome, papillaires qui sont tous TFE3 -. Tumeur bien limitée, souvent encapsulée, homogène à la coupe, sans nécrose
Morphologie distincte biphasique : architecture solide ou solide/alvéolaire avec occasionels tubules allongés, arborisés avec cellules néoplasiques non cohésives et pseudorosettes (constantes), grandes cellules épithélioïdes polygonales séparées par de fins capillaires avec une composante minoritaire de petites cellules amassées autour de nodules hyalins (matériel de membrane basale), pas de mitose ni nécrose,
Immunohistochimie : négativité des CK et EMA contrairement aux autres carcinomes rénaux, ils sont positifs à : TFEB (réaction difficile en immunohistochimie), HMB45, Melan A, cathepsine K, cadhérine rénale, mais négativité des kératines, réarrangement de TFEB par FISH dans tous les cas. Après suivi moyen de 31 mois, absence d’évolution Am J Surg Pathol.2012 Sep ;36(9):1327-38, Am J Surg Pathol. 2012 Oct ;36(10):1516-26.

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