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Carcinome urothélial : traitement


Carcinome urothélial : traitement
Facteurs pronostiques du carcinome urothélial  : le pronostic du carcinome urothélial est relié à plusieurs paramètres :
- le stade qui est le facteur prédominant et la taille, ainsi les tumeurs < pT2 et < 3 cm ont un meilleur pronostic (78), le caractère multifocal ou l’atteinte d’autres parties du tractus urinaire et la taille élevée est de mauvais pronostic. OS à 5 ans de 75% si T1, 50% si T2, 20% si T3
- le grade histologique
- le statut ganglionnaire (79), en particulier la rupture capsulaire qui sort en multivariée dans une étude avec une très importante différence (1 vs 5 ans de survie si R+ ou R-) (80), la chimiothérapie adjuvante est également de mauvais pronostic car reflétant les autres facteurs pronostiques péjoratifs associés.
- l’âge du patient
- présence d’anomalies dans la muqueuse vésicale restante : en effet, la présence de foyers indépendants dysplasiques ou d’in situ à distance de la tumeur principale est corrélée à un taux de récidives important
- l’invasion vasculaire : type d’infiltration et de réponse inflammatoire (les tumeurs pushing type avec réaction lymphocytaire ont un meilleur pronostic)
- la présence d’une stroma réaction inflammatoire est un facteur non significatif en analyse multivariée. La perte des antigènes de groupe sanguin est un facteur de mauvais pronostic.
Corrélations entre l’architecture, le grade et le stade histopronostique  .
Ces paramètres sont le stade, le grade, et le CIS associé. Parmi ces divers paramètres, le stade est l’élément essentiel du pronostic. Le grade, quant à lui, trouve sa plus forte valeur prédictive dans les tumeurs papillaires non infiltrantes car la plupart des stades évolués est de haut grade.
Les études anatomocliniques basées sur le stade et le grade permettent de différencier schématiquement 3 grands groupes de tumeurs en fonction de leur potentiel évolutif.
Les tumeurs non infiltrantes Ta de bas grade sont de bon pronostic avec un risque élevé de récidive (40 à 60 % à 5 ans) mais un taux de progression vers l’infiltration ou un grade élevé faible (de 2 à 5 % seulement). Elles représentent 45 % des tumeurs urothéliales (4 ;6 ;21 ;66 ;81). Dans une revue de 14252 cas, le délai de survenue d’une autre tumeur est de 7.8 ans, de 19.5 ans si tumeur infiltrante avec DFS moyenne de 27.2 ans Am J Clin Pathol. 2016 Aug ;146(2):215-20.
Les tumeurs « à haut risque » regroupent les tumeurs Ta G3 et les tumeurs T1. Elles possèdent globalement un grand pouvoir de récidive et surtout un risque de progression élevé (30% de métastases). Les tumeurs T1 sont pour la plupart de haut grade, plus rarement de faible grade et progressent dans 25 à 50% des cas selon les séries. Dans le but d’établir une meilleure stratification des tumeurs T1, une subdivision du stade a été proposée qui distingue les tumeurs T1A (infiltration du chorion superficiel) des tumeurs T1B (infiltration du chorion profond). La séparation des niveaux T1A et TIB est matérialisée par la muscularis mucosae(11). Cette subdivision du stade a été contestée par certains auteurs, du fait de l’inconstance de la musculaire muqueuse dans le chorion, et de la fiabilité de l’interprétation microscopique. A ce propos, une étude portant sur les variations inter-observateurs dans l’analyse des tumeurs T1, a montré que la difficulté du staging concernait la distinction entre Ta et T1A, mais que l’identification du stade T1B était fiable avec une bonne concordance inter-observateur.
Etant donné pour le malade les implications pratiques qui découlent de la notion de bas grade, le pathologiste doit parfaitement maîtriser les critères du grading. Or, il est bien évident que ce grading n’échappe pas à une certaine subjectivité et que le taux de grade intermédiaire G2 varie selon les observateurs et les séries.
A l’expérience l’on constate que, en cas de doute ou difficulté on hésitera dans le grading prolifération papillaire ou carcinome de faible grade ou carcinome de faible versus haut grade.
Les anciennes tumeurs de grade intermédiaire représentent donc le plus petit groupe de lésions (13 % de la série de Jordan) (81). Ces lésions sont papillaires ou papillaires et nodulaires. Dans la série de Jordan 97 % sont pTa. Ces malades ont une évolution bien meilleure que les haut grades avec progression et décès chez 12 % des malades après plusieurs années d’évolution.. Si on ne s’intéresse qu’aux anciennes G3 (62 % de la série de Jordan) on constate là aussi un parallélisme entre le grade, le mode de croissance et l’invasion. Ces tumeurs peuvent être pTa (20 % des cas, papillaires et nodulaires), mais le plus souvent elles sont invasives avec plus ou moins d’aspects papillaires.
On recherche les zones d’infiltration à la base des papilles ou dans les zones les plus atypiques, de plus haut grade, en cherchant des nids de cellules urothéliales irrégulières, isolées, des projections digitiformes, une membrane basale absente ou irrégulière, une réponse stromale (fibrose, inflammatoire, des artéfacts de rétraction, une réaction myxoïde ou pseudosarcomateuse)
Les tumeurs infiltrant le plan musculaire sont de mauvais pronostic avec une stratification reposant sur le stade et la taille. Dans ce groupe de tumeurs, la valeur pronostique du grade est moindre voire nulle (82). Le pronostic est similaire pour les tumeurs dont l’extension extravésicale est microscopique ou macroscopique (83).
Le stade N est important, la médiane de survie est très différente entre N+ et N- (82), mais il dépend aussi du T y compris dans le groupe N+.
La taille est un facteur accessoire, la présence de perméations vasculaires n’a pas d’impact pronostique du fait de la présence de nombreux artéfacts au voisinage des zones d’invasion.
Cytologie
Une cytologie positive est de plus mauvais pronostic surtout en cas d’association avec une tumeur urothéliale de haut grade et après chimiothérapie locale, même si la vessie est endoscopiquement normale. Une cytologie négative est de bon pronostic surtout si elle est associée à une tumeur urothéliale de faible grade (84).
Les techniques d’évaluation de l’agressivité biologique doivent en l’état actuel des connaissances faire leurs preuves (4)
- La PGE2 est une prostaglandine trouvée à forte concentration dans les principaux cancers épithéliaux. Elle participe au développement des néoplasies épithéliales. Les cancers urogénitaux expriment les enzymes à l’origine de cette molécule, dont la cyclo-oxygénase 2 (Cox2). Les inhibiteurs de Cox2 auraient des propriétés antinéoplasiques, l’application à la pathologie humaine débute dans des essais cliniques en cours dans des cancers urogénitaux : cancer de la vessie, cancer de la prostate, cancers utérins (85)
-  cytométrie de flux  : la plupart des tumeurs de haut grade sont aneuploïdes, les tumeurs de grade intermédiaire sont pour 50 % aneuploïdes, pour 50 % diploïdes et les tumeurs de bas grade sont diploïdes à l’exception de 5 % d’aneuploïdes, les tumeurs G2 diploïdes se comportent plutôt comme des G1 et les G2 aneuploïdes comme des G3 (6).
-  Les marqueurs de prolifération (86)
L’activité proliférative d’une tumeur peut être appréciée de diverses façons :
- par l’index mitotique, qui montre une bonne corrélation avec les moyens plus sophistiqués (cytométrie en flux ou l’immunohistochimie) ;
- par le calcul de la phase S de synthèse d’ADN a cours du cycle cellulaire par CMF ;
- par immunohistochimie avec les anticorps monoclonaux Ki-67 ou MIB-1.
L’activité proliférative d’une tumeur est corrélée avec le grade et le stade, mais sa valeur pronostique indépendante est diversement appréciée et reste à démontrer.
En pratique, l’index mitotique peut aider à définir 1e grade d’une tumeur et trouve son intérêt surtout dans les tumeurs de malignité intermédiaire.
Expression des antigènes de groupe sanguin (86) : Les résultats sont variables, la complexité du système ABH (caractère sécrétoire ou non de chaque individu), rendent illusoire une classification pronostique. L’accord se fait cependant pour considérer que la persistance des AGS correspond à des tumeurs de bas grade (ABH, LeA, LeB), le LeX et Ag T se voient dans les tumeurs de haut grade (6 ;87).
Plus prometteur serait actuellement la mise en évidence de l’antigène T (antigène précurseur de groupe sanguin de Thomsen Freidenreich). Cet antigène absent de 1’urothélium normal, présent dans 10 % des tumeurs de bas stade et 65 % des tumeurs de haut stade serait corrélé à un pronostic défavorable.
Les marqueurs urothéliaux (86) : les anticorps monoclonaux anti-antigènes associés aux tumeurs de vessie montrent une réexpression dans les cellules tumorales d’antigènes ectopiques (absence de retombées cliniques). Il existe un profil commun à 1’urothélium normal et aux tumeurs de bas grade, (en particulier maintien de la cytokératine 13) alors que dans les tumeurs de haut grade, le profil est différent avec réexpression de cytokératine présente dans des épithéliums simples, les cytokératines ne peuvent être utilisées comme facteur pronostique (867). Au cours des traitements, le marquage se modifie. L’ACE ne peut être utilisée car son expression est trop variable (6).
A noter la présence de « heat shock proteins » 60 et 90, normalement exprimées par l’urothélium et dont la diminution d’expression serait de mauvais pronostic en particulier dans les tumeurs superficielles (88). A noter cependant les effets contradictoires (87), les hsp conférant à la fois une résistance à l’apoptose et un effet immunomodulateur avec une meilleure réponse au BCG (88).
Angiogenèse  : (86) les résultats publiés sont trop contradictoires (densité vasculaire). Parmi les molécules d’adhésion, le CD44 pourrait être un facteur pronostique, la E-cadhérine est fortement liée au grade, les intégrines n’apportent pas d’argument pronostique (87), l’activité télomérasique semble liée au stade et au grade mais avec des résultats contradictoires dans la littérature.
Etudes cytogénétiques (3 ;86) : de nombreuses anomalies chromosomiques ont été décrites, le plus souvent des délétions de gènes (1p22-32, 1q21-24, 2q32, 3pter-p23, 3p11, 3q26, 5p11-13, 5p15, 5q21, 6p22, 7q21-31, 7q36, 8p11-12,, 8q21-22, 8q24, 9p21, 9p24, 10p11-12, 10p13-15, 10q22-23, 10q25, 11q13, 12q13-15, 12q14-21, 14q, 13q34, 16q21-22, 17q11-21, 17q22-23, 17q24-25, 18p11,, 20q12-13, 22q11-13, Xp21 et Xq21 (89 ;90).
Les tumeurs non infiltrantes de faible grade (pTa G1/2) sont génétiquement assez stables avec perte du 9 ou 9q dans la moitié de tous les cancers urothéliaux quel que soit le grade, parfois dans l’hyperplasie ou urothélium d’aspect normal (événement précoce dans la cancérogenèse), sinon del Y. Les gènes impliqués en 9 sont CDKN2A, CDKN2b, PTCH, DBCCR1 et TSC1.
Les lésions pTa présentent souvent (3/4) des mutations non sens de FGFR3 en 4p16.3 du papillome au carcinome de faible grade (3), beaucoup plus rares dans les tumeurs T2-4.
La multifocalité des lésions urothéliales explique le taux important de récidives, dans 80-90% les foyers sont monoclonaux (extension par migration ou desquamation et réimplantation la sélection naturelle peut aboutir à une pseudoclonalité.
Une étude en FISH portant sur les chromosomes 1, 7, 9, 17 montre des anomalies fréquentes de ces chromosomes (> 72 % pour chaque chromosome), ces anomalies se retrouvent également dans la muqueuse saine adjacente ou à distance, ceci pourrait expliquer la multifocalité fréquente, en particulier lors des récidives (91).
- des anomalies de gènes suppresseurs de tumeur, intervenant dans la régulation du cycle cellulaire : la surexpression de p53 (bras court du chromosome 17) et l’expression altérée du gène du rétinoblastome, situé sur le bras court du chromosome 13 (apparaît corrélé avec la stade et le grade) bien que ce facteur n’ait pas encore fait la preuve de son caractère indépendant (93). Ont été impliqués également, p21/p27, p16, p15
Le gène p53, anti-oncogène, régulateur du cycle cellulaire et gardien du génome, joue sans doute un rôle majeur dans la phase d’initiation du cancer et sa progression. L’inactivation de ce gène peut résulter d’une délétion, d’une mutation ou de l’interaction d’une autre protéine. Elle aboutit à l’accumulation anormale dans le noyau, de la protéine p53 mutée dont la demi-vie est augmentée. Cette protéine peut être ainsi mise en évidence par immunohistochimie grâce a un anticorps anti p53. Du fait de la disparité des techniques employées et de leur manque de reproductibilité, la p53 ne peut être recommandée comme facteur pronostique (86), les résultats ne sont guère meilleurs pour les autres anti-oncogènes dont seuls certains sont potentiellement intéressants.
- une activation des proto-oncogènes myc, H-ras, c-erbB-1, c-erbB-2, EGF, CDK et bcl-2 inhibiteur de l’apoptose, certains de ces proto-oncogènes sont potentiellement des facteurs de pronostic (ce qui reste néanmoins à confirmer) (86).
Les tumeurs de haut grade présentent plus d’anomalies chromosomiques que les tumeurs de faible grade.
NB : Des études génomiques en particulier de polymorphisme du chromosome X (test HUMARA) ont mis en évidence le caractère polyclonal des tumeurs de vessie (93).
- actuellement il n’existe pas d’arguments en faveur de la valeur pronostique de l’apoptose (86).
- d’après Mhawech-Fauceglia et al (94), des mutations de FGFR3 (fibroblastic growth factor receptor 3) est l’anomalie le plus précoce lors du passage normal-à atypies et dysplasie. De la dysplasie au papillaire superficiel pTa, puis pT1 et pT2, sont impliqués le FGFR3 et TSC1 (tuberous sclerosis complex 1). De la dysplasie à l’in situ et pT1-2 solides ou papillaires sont impliqués p53, STK15 (sérine thréonine protein kinase 15), TRIO (triple-function domain), fragile histidine triad (FHIT), p63 ; et des altérations de 20q et 5p, altérations de l’adhérence de l’angiogenèse. Les gènes murine leukemia viral oncogène homologue 1 (RAF1) et CD9 sont impliqués dans la progression des pT1 à pT2 papillaires.
Etude d’une pièce de cystectomie : Les différentes lésions seront au mieux portées sur un schéma. Outre le prélèvement des différentes lésions, on fera des prélèvements systématiques alentour et sur les plaques rouges et un peu surélevées. Pour décider des traitements complémentaires les renseignements utiles sont :
le stade, l’état des ganglions, l’état des uretères et de la section urétrale. Signalons qu’il n’est pas exceptionnel après RTU d’une tumeur pT2 de ne trouver aucun foyer résiduel sur la pièce. On ne retrouve que les cicatrices de la RTU qui a été complète avec, souvent, à la place, un granulome réparateur.
Sur certaines pièces de cystectomies de confort post radiothérapie ou plus rarement post chimiothérapie, on ne trouve pas de reliquat tumoral mais d’intenses remaniements de cystite avec ulcérations en surface et fibrose interstitielle.
L’invasion du chorion (pT1 vs. pTa) est subjective et peu reproductible et moins importante que l’invasion de la musculeuse (pT2). Cette difficulté de diagnostics’explique par :les plans de coupe tangentiels sur biopsie, les artéfacts de thermocoagulation, inflammation marquée, extension d’in situ à des nids de Von Brunn, stroma desmoplasique exubérant, les formes trompeuses d’aspect bénin de carcinome urothélial ( microkystique, en nids). Le diagnostic d’invasif peut être difficile sur biopsie : NB : l’invasion se voit surtout dans les hauts grades, le front invasif est : en cellules isolées ou nids irréguliers ou en doigts de gants, parfois morphologiquement différents de la tumeur non infiltrante, de plus haut grade, parfois rétractions marquées (imitant des perméations lymphovasculaires) ; souvent stroma réaction desmoplasique ou inflammatoire, parfois myxoïde, pseudosarcomateux, sans membrane basale (ne se voit pas dans carcinomes papillaires de bas grade de type inversé ; les cellules tumorales ont un cytoplasme abondant éosinophile en bordure de néoplasme
L’invasion de la musculeuse est importante (pTa/pT1 vs. pT2) ; à ne pas confondre avec des faisceaux de musculaire muqueuse qui fait partie du chorion (or parfois elle est hypertrophique, d’épaisseur et de distribution variables, ce qui complique la différenciation avec la musculeuse, dans ce cas ne pas trancher entre T1 et T2), cela implique de la tumeur infiltrant des bouquets musculaires épais (utiliser le trichrome) souvent stroma desmoplasique
Tissu adipeux périvésical (pT3) : présence de lobules graisseux dans le chorion profond ou dans la musculeuse ; risque de surstader en pT3 par infiltration adipeuse, surtout sur résection transurétrale (AJSP 2000 ;24:1286)
Pour classer les pT1 on peut mesurer la profondeur/largeur avec selon les auteurs 1 seuil de 2 à 5 mm. PT1a si au dessus de la musculeus muqueuse, pT1b sinon, mais ceci est parfois difficile à préciser (impossible sur RTUV), pT2a si atteinte de la musculeuse interne, pT2b si musculeuse externe, pT3 si atteinte du tissu adipeux périvésical, mais parfois difficle à affirmer Ann Pathol.2016 Aug ;36(4):275-8.
Cystectomie radicale : si N+, le R+ est pronostique, mais pas N1 versus N2 (AJSP 2005 ;29:89)
L’infiltration du muscle est un critère important, car les tumeurs > stade 2 justifient une cystectomie, risque de sous stader si pas de muscle sur les biopsies (à préciser si invasion nette du chorion), stroma fibro-inflammatoire qui rend difficile l’analyse des rapports tumeur/muscle vésical, destruction du muscle par la tumeur
Risque de surstader si confusion de musculeuse muqueuse (fibres grêles) avec celles du détrusor plus épaisses, présence de tissu adipeux à coté de la tumeur (adipocytes normaux dans le chorion et détrusor), l’invasion du tissu adipeux périvésical ne peut être affirmé que sur cystectomie
Bilan d’extension - rôle du pathologiste :Les cytoponctions dirigées prennent de plus en plus d’importance :
- cytoponctions des ganglions iliaques externes, primitifs, latéro-caves post lymphographie dirigées sous scopie, - cytoponctions pulmonaire, osseuse, sous scanner.
Surveillance des tumeurs de vessie : La cytologie urinaire reste le meilleur moyen de contrôle car elle échantillonne tout le revêtement urothélial y compris ce qui n’est pas accessible à l’endoscopie (urètre, canaux prostatiques, uretères distaux, nids de Von Brunn), les territoires suspects en endoscopie sont souvent dénudés. La persistance de cellules néoplasiques caractérise des patients dont l’évolution est défavorable.
Il faut en connaître les limites. Elle détecte très bien les lésions de haut grade. Les traitements d’immunothérapie induisent des modifications cellulaires que l’on distingue bien des lésions de haut grade ; la chimiothérapie locale ou surtout générale induit des modifications plus trompeuses, mais cantonnées pour l’essentiel aux cellules superficielles (4). Une récidive de bas grade est beaucoup plus difficile à déceler ; de fausses impressions de récidive de bas grade s’observent, en particulier sous BCG thérapie (22 ;23).
Les biopsies et résections éventuelles, couplées aux cystoscopies de contrôle permettent l’appréciation des récidives. L’interprétation d’une récidive ne pose en général pas de problème sauf dans certaines lésions de bas. Le risque majeur est de sous estimer une récidive en raison de prélèvements trop exigus ou trop superficiels.
Une fausse impression de récidive en cystoscopie peut être liée à un granulome réparateur sur la zone cicatricielle.

Classification des tumeurs urothéliales
La classification internationale des tumeurs urothéliales définie par l’UICC (Union internationale contre le cancer) distingue d’une part, le grade et d’autre part, le stade pathologique pour chaque carcinome urothélial.
- Grade
Il existe deux grades histologiques évaluant le degré de différenciation cellulaire (voir début).
- Stade pathologique
Il est donné après un bilan clinique, endoscopique, histologique et radiologique qui permet de classer les tumeurs selon la classification TNM. Dans le cas où l’examen est effectué à partir d’un prélèvement endoscopique, on utilise le préfixe T, dans le cas où l’examen est effectué à partir d’une pièce opératoire définitive, on utilise le préfixe pT (p = pathologique). T est estimé par l’examen clinique, l’urographie intraveineuse (UIV), la cystoscopie, les touchers pelviens, l’examen bimanuel sous anesthésie. N est estimé cliniquement ou par lymphographie ou par scanner ou par curage ganglionnaire. M est estimé cliniquement, radiologiquement ou par une scintigraphie.
- T0 pas de tumeur évidente ;
- TX tumeur non définie ;
- Tis carcinome urothélial plan qui ne donne pas de lésion végétante. Il s’agit du carcinome in situ qui respecte la basale, qui a une tendance à diffuser et à être multifocal. Il s’accompagne en général d’une cytologie urinaire positive ;
- Ta : carcinome papillaire épithélial limité à 1’urothélium ne franchissant pas la membrane basale ;
- TI : tumeur envahissant le chorion sans atteindre le muscle ;

- T2 : tumeur envahissant le muscle
- T2a atteinte du muscle superficiel, c’est-à-dire ne dépassant pas la moitié de son épaisseur ;
- T2b atteinte du muscle profond
T3a = tumeur atteignant la graisse périvésicale en histologie ;
- T3b : tumeur atteignant la graisse périvésicale en macroscopie ;
- T4a : tumeur infiltrant la prostate ou l’utérus ou le vagin ;
- T4b : tumeur infiltrant la paroi péripubienne ou la paroi abdominale.
- N0 : pas de signe d’envahissement de ganglions lymphatiques régionaux ; - NX : pas d’information concernant l’envahissement métastatique des ganglions ; - N 1 : signe d’envahissement d’un seul ganglion < 2 cm
- N2 : ganglion unique ou multiple entre 2 et 5 cm ;
- N3 : atteinte ganglionnaire > 5 cm NB : sur cystectomie radicale, l’extension extracapsulaire est pronostique, mais pas N1 vs. N2 (AJSP 2005 ;29:89)
- M0 : pas de métastase évidente ;
- MX : statut métastatique non défini ;
MI :métastases à distance.
Stade
0a : Ta N0 M0
0is : Tis N0 M0
I : T1N0M0
II : T2N0M0
III : T3 or T4a N0M0
IV : T4bN0M0 ou tout T, N1-N3 ou M1
Note (a) : sous stadification par résection tran-urétrale (AJCP 2000 ;113:383)
Note (b) : du tissu adipeux est souvent présent dans le chorion profond, en petits amas ; dans la musculeuse ; ne pas surstader en pT3 par atteinte du tissu adipeux sur résection tran-urétrale (AJSP 2000 ;24:1286)
Note (c) : ne pas confondre musculaire muqueuse et musculeuse
Note (d) : l’invasion du chorion (pT1 vs. pTa) est subjective (Mod Path 1996 ;9:1035)
Note (e) : on ne peut différencier pT2 en pT2a ou pT2b sauf si on a toute l’épaisseur de la paroi.
Évolution et traitement (164) SOR Tumeurs malignes de vessie

Synthèse cancers de la vessie INCA
Une hématurie macroscopique doit faire évoquer un cancer de la vessie, surtout chez un sujet tabagique.
Bilan diagnostique comprend une échographie de l’appareil urinaire, une cytologie urinaire et une résection transurétrale de vessie avec examen cystoscopique. Le diagnostic est confirmé par l’examen anatomopathologique des copeaux de résection.
Une multifocalité doit être systématiquement recherchée, le plus souvent par un uroscanner (uroTDM).
Le cancer de la vessie peut être lié à une exposition professionnelle, à rechercher systématiquement. Une déclaration de maladie professionnelle sera réalisée le cas échéant.
ans 70 à 80 % des cas, la tumeur de vessie est non infiltrante. Traitement conservateur par résection transurétrale de vessie. Celle-ci peut être suivie d’instillations endovésicales hebdomadaires de mitomycine C ou de BCG selon le risque de récidive ou de progression. L’instillation de BCG nécessite un suivi spécifique de la tolérance locorégionale (risque de réaction immunoallergique) et générale (risque de diffusion systémique du BCG qui nécessite une prise en charge spécialisée sans délai).
En cas de tumeur de vessie avec infiltration musculaire non métastatique, le traitement de référence est la cystectomie totale +/- techniques de reconstruction et risque de dérivation urinaire externe. Une chimiothérapie est parfois discutée. La radiochimiothérapie comme traitement exclusif peut être une alternative à la chirurgie, en particulier en cas de patient non opérable ou refusant l’intervention.
Devant une tumeur métastatique, chimiothérapie à base de cisplatine.
Le cancer de la vessie est un facteur de risque de maladie thromboembolique, dont le diagnostic doit être évoqué devant toute symptomatologie évocatrice.
La surveillance des stades non infiltrants par cystoscopie est fondamentale du fait de leur risque élevé de récidive et/ou progression. La fréquence de cet examen dépend du risque de récidive et progression de la maladie.

 Faible risque(Risque de progression à 5 ans : 7 %) pT a-G1-G2 uniquepT a-G1-G2, cystoscopie à 3 mois normale.
Risque intermédiaire(Risque de progression à 5 ans : 17 %) pT1 G2 unique- pTa G2, multifocal. pTa multirécidivant – pT1 G2 unique 
Risque majeur(Risque de progression à 5 ans : 42 %) pTaG3

pT 1 G3, pTis diffuspT 1 multifocalpT 1 récidivantà moins de 6 mois

 Nécessité de CRO détaillé (localisation nombre, taille, lésions), d’avoir de la musculeuse sur le CRH (risque d’erreur de stade 30 %). En cas d’absence (pT1 ’au moins’), refaire RTU.
Pour les tumeurs à risque majeur, une réévaluation endoscopique précoce après la 1ère résection est recommandée avant traitement endovésical.
Si tumeur de haut grade au niveau du col : des biopsies de l’urètre, et de la prostate sont recommandées, et indispensables si orientation vers une chirurgie.
Une instillation de mitomycine post-opératoire précoce de 40 mg (dans les 24 h suivant la RTUV, si les urines sont claires) est conseillée (risque de récidive précoce diminué de 40 à 60 %) lorsqu’un traitement complémentaire endovésical est probable.
La chirurgie, radiothérapie des cancers et la chimiothérapie sont réalisées au sein d’établissements avec autorisation pour l’activité de soins traitement du cancer.

Tumeurs superficielles (178 ;179)
Résection trans-urétrale (RTUV) la plus complète possible en séparant les copeaux de la partie superficielle de ceux de la partie profonde pour apprécier au mieux l’état de la musculeuse, avec une puissance du courant de résection réduite, pour ne pas brûler les copeaux, biopsies en zone péritumorale optiquement saine ou au niveau des zones dépolies à la recherche de carcinome in situ. Certaines équipes utilisent la fluorescence par Ala comme aide à la RTUV (permettant une meilleure détection des lésions planes).
Tumeurs superficielles pTa : L’immunothérapie endovésicale (indispensable pour les tumeurs a risque majeur ou intermédiaire) a été utilisée en raison de sa capacité à éviter ou à retarder la récidive des tumeurs superficielles de vessie après résection endoscopique seule. Le traitement endovésical a démontré sa supériorité sur la résection endoscopique seule utilisant le vaccin BCG (Immucyst) qui semble supérieur à la chimiothérapie (mitomycine, épirubicine, thiotépa), ce traitement est également efficace contre le carcinome in situ (68).
Le traitement commence dans le mois, en l’absence d’hématurie macroscopique. Traitement d’induction avec instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines, fenêtre thérapeutique de 6 semaines, en l’absence de tumeur persistante, nouvelle instillation intravésicale par semaine pendant 3 semaines. Le traitement d’entretien suit le traitement d’induction avec une instillation par semaine pendant 1 à 3 semaines, administrée 6 mois après le début du traitement, puis tous les 6 mois jusqu’à 36 mois.
Le nombre d’instillations du traitement d’entretien tient compte de la tolérance locale et générale du produit. En pratique, celle-ci est le plus souvent limitante sur la durée totale du traitement.
Une sonde urétrale est mise en place dans la vessie dans les conditions chirurgicales d’asepsie. Après drainage de la vessie, on instille lentement la suspension de 50 ml de BCG, puis on retire la sonde. Le malade reste allongé 1/4 d’heure, il élimine le produit en 2 heures.
Complications par passage direct dans la circulation. Réaction systémique au BCG (granulomatose) par réaction inflammatoire d’hypersensibilité, parfois arthrite réactionnelle allergique, voire fièvre de 39°5 C de quelques heures, pneumonie, miliaire à BCG, hépatite granulomateuse, cystite granulomateuse. D’où la nécessité de respecter le délai depuis la résection, l’absence d’hématurie, la pose non traumatique de sonde urinaire et pour certains l’absence de matériels prothétiques (hanche, valves, pace-maker).
Complications locales  : réponse inflammatoire vésicale avec fièvre, hématurie, pollakiurie ou dysurie transitoires (réaction inflammatoire nécessaire à l’effet thérapeutique). Parfois véritable infection urinaire, avec contracture vésicale, prostatite, orchi-épididymite, voire obstruction urétérale, abcès rénal ou syndrome de petite vessie (mictions très fréquentes).
Un traitement systématique s’impose avec l’arrêt du traitement
Dans les tumeurs superficielles de grade intermédiaire on prescrit également une chimiothérapie endovésicale par Mitomycine C dont les modalités sont les suivantes :
Une instillation précoce post opératoire a été proposée pour prévenir l’implantation tumorale au cours de la résection. Cette instillation est réalisée préférentiellement dans les 6 premières heures et au plus tard dans les 24 heures qui suivent la résection en l’absence d’hématurie macroscopique ou d’une brèche vésicale (Niveau de preuve III-2). Le traitement classique est de 6 à 8 instillations hebdomadaires de 40 mg dans 40 cc. Les effets indésirables sont locaux (cystite chimique, allergies cutanées), en général après la 5ème instillation pouvant aboutir à l’arrêt du traitement dans 30% des cas.
Les modalités de ces instillations sont :- ECBU avant chaque instillation (contrôle de la stérilité des urines)- 40 mg de MMC dans 40 ml de solvant- Réduction de la diurèse (0.62 ml/min) 8 heures avant et pendant l’instillation- Alcalinisation des urines : NaHCO3 1.3 g la veille, le matin et 30 min avant. Eviter tout contact des urines avec la peau + toilette locale et lavage soigneux des mains après chaque miction.
- Vérification de l’absence de résidu post-mictionnel avant l’instillation- Durée d’instillation de 2 heures. Les conditions dans lesquelles sont réalisées les instillations sont essentielles car la Mitomycine C peut-être inactivée ou trop diluée. Le contrôle du pH urinaire, la restriction hydrique, la durée d’administration sont impératifs. La neutralisation des déchets urinaires par de l’eau de javel est recommandée (caractère mutagène du produit).
Risque faible  : surveillance simple
Risque intermédiaire  : Instillations hebdomadaires de mitomycine (MMC) sur 8 semaines consécutives après cicatrisation vésicale (4 à 6 semaines).
Le BCG peut être discuté comme une alternative aux instillations de MMC de première intention ou en cas d’échec du traitement par la mitomycine
Risque élevé  : Instillations endovésicales de BCG (sauf contre-indications) après cicatrisation vésicale (4 à 6 semaines). Si les instillations de BCG sont bien supportées, un traitement d’entretien est recommandé. En cas d’échec du traitement par BCG, la cystectomie totale est le traitement de choix. Après la RTUV, une cystectomie d’emblée peut être discutée en RCP dans certaines formes de mauvais pronostic (les 2 traitements étant d’efficacité comparable), une étude de coût/qualité de vie montre la supériorité de la cystectomie d’emblée surtout avant 60 ans (192).
Toute immunothérapie par le BCG doit être précédée d’une RTUV complète. Une réévaluation endoscopique (RTUV de 2ème look) est parfois souhaitable et peut être effectuée un mois après la résection initiale, et avant la mise en place du traitement par BCG. Une deuxième RTUTV semble conseillée avant d’engager les patients vers un traitement conservateur par BCG pour les patients présentant des résections incomplètes, des tumeurs multifocales, du Cis associé, une tumeur du dôme ou de la face antérieure de la vessie.
Dans tous les cas, le BCG ne sera débuté qu’au moins 3 semaines après la dernière endoscopie en l’absence de toute hématurie macroscopique et d’infection urinaire. La première instillation sera précédée d’un examen clinique et d’examens biologiques complémentaires minimums, afin d’éliminer les principales contre-indications et de pouvoir avoir un examen de référence en cas de complication propre à la BCG thérapie.

Lors de l’initiation du traitement de base par six instillations hebdomadaires, les examens précédant le traitement sont : un examen clinique, une NFS, un ionogramme sanguin, un dosage de l’urée et de la créatinine plasmatique, un dosage des ASAT, ALAT, gGT, bilirubine libre et conjuguée, un ECBU, une radiographie de thorax +/- associée à une IDR à la tuberculine, et un dosage du PSA chez l’homme. Puis, chaque instillation sera précédée d’un nouvel examen clinique et d’un ECBU effectué moins de quatre jours avant l’instillation. Chaque cycle d’entretien sera précédé d’un NFS, d’un ionogramme sanguin, d’un dosage de la créatinine plasmatique, des ASAT, ALAT, gamma-GT, bilirubine libre et conjuguée, et d’un ECBU.
Il faut prendre soin de respecter certaines règles d’administration : sondage non traumatique, patient apyrétique. Le BCG injecté doit être gardé dans la vessie pendant 1 à 2 h. Ce traitement réduit également le risque de progression tumorale (68).
Le schéma de Lamm est un traitement par six instillations hebdomadaires suivi d’un traitement d’entretien par trois instillations hebdomadaires complémentaires à 3, 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois. La dose standard recommandée par la société Aventis Pasteur® est de 81 mg (ImmuCyst®). En pratique après le traitement d’attaque et bien souvent dès les 3 premières instillations de rappel la tolérance devient médiocre et il est nécessaire de différer ou de diminuer les doses, voire de stopper le traitement. Le patient est au mieux allongé, se retournant sur les côtés et sur le ventre régulièrement. Vider la vessie (uriner dans un bocal avec Eau de Javel)
En cas d’intolérance, préférer la réduction de dose (1/2, 1/3, ¼) plutôt que l’arrêt d’autant plus qu’il s’agit d’une tumeur de mauvais pronostique
Contre-indications formelles immuno-dépression, tuberculose évolutive.
Contre-indications relatives  : Antécédents de tuberculose.
Si contre-indication on prescrit de la mitomycine C
Les patients traités par 6 instillations endovésicales de BCG présentent fréquemment des effets indésirables mineurs ou modérés, essentiellement de type cystite aiguë ou sub-aiguë (5% de toxicité (réactions septiques, fièvre, hypertension, CIVD, hypersensibilité)). Les effets indésirables sont répartis en 3 classes : classe I (minimes et modérés n’évoluant pas plus de 48 heures), de classe II (minimes ou modérés évoluant entre 48 heures et 7 jours) ne nécessitent pas la plupart du temps de traitement. Les effets indésirables de classe III (sévères ou modérés évoluant depuis plus de 7 jours ou complications infectieuses locorégionales sévères) doivent faire discuter l’hospitalisation, un traitement de type AINS et Oflocet®, et en cas d’inefficacité une bithérapie antituberculeuse (trithérapie pour les infections du rein) +/- associée à un traitement par corticoïdes. Les effets indésirables graves doivent conduire à l’hospitalisation en urgence et à un traitement par trithérapie antituberculeuse et corticoïdes intra-veineux (68). Les principaux effets indésirables rapportés sont des effets locaux à type de cystite (pollakiurie, dysurie, hématurie, fuites urinaires). Les effets régionaux sont moins fréquents (douleurs pelviennes ou rénales, constipation, prostatite granulomateuse symptomatique, épididymite, orchite, abcès rénal). En période de traitement, les effets indésirables généraux sont rares mais graves, et doivent impérativement faire évoquer une diffusion systémique du BCG. Ils doivent être évoqués devant une fièvre > 38,5°C, un syndrome grippal, des douleurs musculaires, une asthénie, une arthralgie, des signes allergiques et un rash cutané.
La persistance d’une fièvre > 38,5°C, au-delà de 48 heures (ou > 39,5°C au-delà de 12 heures) nécessite un traitement par ofloxacine, avec avis spécialisé sans délai et une prise en charge par l’équipe d’urologie référente et un infectiologue éventuellement. Une hospitalisation pourra être nécessaire. Dans les cas les plus graves, peut survenir un collapsus vasculaire, une détresse respiratoire aiguë, une CIVD, une hépatite ou une septicémie nécessitant une hospitalisation en urgence, une trithérapie antituberculeuse et des corticoïdes intraveineux.
Possibilité d’utiliser l’interféron alpha2b en intravésical avec jusqu’à 40% de réponses.
Tumeurs superficielles pTl : Les tumeurs pT1 ont une évolution potentiellement plus agressive que les tumeurs pTa, car elles ont franchi la membrane basale. Il s’agit de tumeurs à haut risque évolutif dont le traitement doit être d’autant plus agressif que le grade est élevé. Pour les tumeurs pT1, GI, G2 le traitement est le BCG associé à la résection endoscopique. Pour les tumeurs pT1, G3, pT1 + CIS le traitement doit être plus agressif, en cas de récidive après BCG : la cystectomie doit être réalisée sans retard.

L’évolution des tumeurs de vessie pT1 G3 se fait dans la moitié des cas vers l’invasion musculaire en moins de 3 années si le traitement se limite à la résection endoscopique seule ; le pronostic est imprévisible avec l’association résection complète et BCG, par contre le risque de passage à une forme invasive est majeur si récidive avant 6 mois, 80 à 90 % des stades pT1 G3 récidivant après immunothérapie sont guéris par la cystectomie totale.

Pour les tumeurs à haut risque (Tl G3) ou multifocales et multirécidivantes qui surviennent malgré un traitement préventif bien conduit, on propose une cystectomie : pelvectomie antérieure chez la femme et cystoprostatectomie chez l’homme. Dans ces échecs du traitement conservateur, la radiothérapie est contre-indiquée. Les taux de survie à 5 et à 10 ans après cystectomie totale sont respectivement de 80 et 75 % pour les Ta, 78 et 62 % pour les TI et 88 et 62 % pour les Tl.

Il n’existe pas d’indication en routine pour la curiethérapie endovésicale. La RTE est réservée : Après échec du traitement local + résection itérative si contre-indication opératoire, pour cystectomie de rattrapage. La chirurgie est proposée si récidive précoce de tumeur à haut risque, malgré un traitement bien conduit, récidive multiple de carcinome in situ, malgré BCG thérapie.

Carcinome in situ (CIS) (178 ;179) : Le traitement par résection endoscopique est insuffisant. Le traitement de première intention du CIS est l’immunothérapie quand il n’y a pas de tumeur urothéliale associée (20% des cas). L’immunothérapie endovésicale utilisant le BCG donne 70 % de réponse. Si la cytologie ou les biopsies en zones dépolies montrent la persistance de Tis, un autre cycle de 6 instillations peut permettre encore d’obtenir 15 % de guérisons supplémentaires. Les échecs sont dus souvent à des récidives, urétérales ou de l’urètre prostatique car le CIS atteint l’ensemble de la muqueuse urothéliale. Le problème des CIS associés à une tumeur de vessie pTa ou pT1 est tout à fait différent, car dans ce cas le CIS aggrave le pronostic en augmentant le risque de récidive. En revanche, en cas d’échec au décours de ce deuxième cycle de BCG, il faut se résoudre à envisager une cystectomie

Tumeurs invasives (178 ;180) : Ce sont les tumeurs vésicales qui infiltrent le muscle (pT2 pT3a, pT3b, pT4a, pT4b). Leur traitement dépend du statut dans la classification TNM.
Surveillance des tumeurs de vessie non infiltrantes du muscle (Ta, T1 et CIS) : INCA
Les examens du suivi sont effectués selon le risque de récidive et de progression de la maladie.
Risque faible  : Cystoscopie : à 3, 6, 12 mois puis annuelle pendant 5 ans (à vie si persistance de l’intoxication tabagique)
Risque intermédiaire  : Cystoscopie : à 3, 6, 12 mois puis annuelle pendant 15 ans (à vie si persistance de l’intoxication tabagique), cytologie urinaire couplée à la cystoscopie (à 3, 6, 12 mois puis annuelle pendant 15 ans). Uro TDM : tous les deux ans et en cas de cytologie positive ou de symptôme en faveur d’une atteinte du haut appareil
Risque élevé  : Cystoscopie : à 3, 6, 9, 12 mois puis tous les 6 mois la 2e année puis annuelle à vie, cytologie urinaire : obligatoire couplée à la cystoscopie, Uro TDM : tous les 2 ans ou si cytologie positive ou de symptôme en faveur d’une atteinte du haut appareil
Tumeurs de vessie infiltrantes du muscle
Traitement et Surveillance des tumeurs de vessie invasives N0 M0

Lors de la résection endoscopique il faut préciser : le nombre de lésions, la taille , la localisation, l’aspect des lésions et de la muqueuse vésicale, si les orifices urétéraux étaient visibles, la qualité de la résection. Des biopsies de l’urètre prostatique sont recommandées avant tout remplacement vésical
Bilan d’extension pré-thérapeutique : Scanner thoraco-abdomino-pelvien, avec clichés urographiques (option : avec fenêtres osseuses), Créatininémie, Scintigraphie osseuse (si symptômes), UIV (facultative si uro-scanner)
Ces tumeurs infiltrent le muscle, il n’y a ni métastases, ni ganglions atteints lors du curage ganglionnaire bilatéral de la chaîne iliaque externe sous-veineuse. La résection endoscopique n’est pas le traitement des tumeurs infiltrantes de vessie. Quand une cystectomie totale est réalisée après une résection endoscopique pour tumeur infiltrante de vessie, 85 % des patients présentent encore une tumeur résiduelle sur la pièce opératoire. La cystectomie radicale est donc le traitement de référence. Les indications de la cystectomie partielle sont limitées aux tumeurs vésicales uniques du dôme N0 M0 avec biopsies négatives à distance, permettant de retirer une collerette de 2 cm de tissu sain autour de la tumeur et l’adénocarcinome de l’Ouraque. Ces indications sont très rares. Dans ce cas une surveillance bisannuelle avec frottis urinaires, cystoscopie est indispensable.

Le traitement chirurgical des TIV est : curage ganglionnaire pelvien étendu, bilatéral, cystectomie (au plus tard dans les 3 mois après diagnostic) (cystoprostatectomie totale chez l’homme et une pelvectomie antérieure chez la femme) et remplacement de vessie s’il est possible (entérocystoplastie (ou néovessie, cette technique requiert systématiquement par la suite des autosondages par le patient) avec segment digestif grêle, utilisant l’urètre natif).
Chez l’homme il est possible de préserver les nerfs de l’érection si la libération des ailerons peut se faire au ras de la vessie et des vésicules séminales. Une urétrectomie complémentaire est faite s’il existe des lésions urétrales. Les urines sont alors dérivées par iléostomie transcutanée incontinente (les deux uretères étant anastomosés à l’extrémité d’une anse iléale qui se draine dans la fosse iliaque) ou par une poche iliaque continente ou par dérivation des uretères dans le côlon sigmoïde ou urétérostomie cutanée bilatérale dans de très rares cas chez des patients en mauvais état général.
Si la tumeur n’atteint pas l’urètre, il est possible de faire un remplacement vésical en utilisant une anse iléale détubulée (fendue sur son bord antimésentérique pour diminuer la pression dans la néo-vessie). On peut obtenir une continence diurne satisfaisante lorsque le sphincter strié est préservable. Une vessie de remplacement ne peut être proposée que chez des patients informés, motivés, et, pour les femmes, capables de s’auto-sonder du fait du risque de rétention. La dérivation cutanée externe est réalisée en cas d’envahissement tumoral de l’urètre (nécessitant une urétrectomie complémentaire), d’âge trop avancé ou chez les patients incapables de comprendre ou d’effectuer la prise en charge rééducative obligatoire d’un remplacement de vessie.
En cas de contre-indication, 1’urétérostomie cutanée transiléale de type Bricker est l’intervention la plus couramment effectuée. Il est d’ailleurs étonnant que les études de qualité de vie comparant les deux techniques ne montrent pas de différence significative quant.à la satisfaction des patients. Il n’en demeure pas moins que la cystectomie est une intervention lourde, mutilante, dont les complications sont dominées par celles spécifiques de la dérivation urinaire et par l’impuissance chez l’homme.
Place du curage extensif Le curage extensif est encore à l’étude mais semble permettre une survie prolongée chez les patients avec un faible volume d’extension ganglionnaire. Il est recommandé si techniquement faisable chez les patients N+ macro de faible volume et les patients N+ micro.
La radiothérapie préopératoire est abandonnée. La chimiothérapie préopératoire ne semble pas modifier le pronostic (une récente méta-analyse a montré un léger bénéfice pour la chimiothérapie néo-adjuvante (si T3 et/ou N1-2) par rapport à la cystectomie ou la radiothérapie seule). Elle pourra être discuté au cas par cas, (notamment pour les patients avec une tumeur initiale de gros volume). En l’absence de contre indication au cisplatine, les principaux protocoles sont une association de cisplatine à la gemcitabine ou les schémas M-VAC.

La radiothérapie post-opératoire s’accompagne d’une importante morbidité car beaucoup de grêle dans le pelvis, pour les tumeurs évoluées qui sont actuellement traitées par chimiothérapie adjuvante postopératoire.
Les meilleurs taux de guérison à long terme (62 à 88 %) sont obtenus pour les tumeurs infiltrant seulement le muscle superficiel (T2 N0 M0), le taux de survie diminuant à 30-55 % en cas de tumeur plus étendue (T3b, T4). La mortalité de cette intervention est faible, de l’ordre de 4%. La morbidité précoce dépend beaucoup du terrain, du type de dérivation urinaire et de l’habitude du chirurgien pour la morbidité tardive, dominée par les sténoses au niveau des anastomoses urétéro-iléales.
Il devenait de ce fait tentant d’améliorer les performances curatives de la cystectomie en l’associant à une radiothérapie et (ou) une chimiothérapie. L’idée est même venue que la cystectomie était condamnable du fait de sa lourdeur et qu’il était possible de conserver la vessie et de traiter le patient par radiochimiothérapie dans l’espoir de contrôler localement la maladie (vessie redevenant saine) et d’empêcher dans le même temps la survenue de métastases (effet de la chimiothérapie).
La radiothérapie néoadjuvante à 45 Gy précystectomie n’a pas influencé les résultats de cette dernière. La chimiothérapie pré- ou post-cystectomie (CMV ou MVAC) n’a pas fait la preuve de son efficacité en termes de survie dans ces tumeurs initialement N0.
La radiochimiothérapie néo-adjuvante avant cystectomie est de pratique très inhabituelle ; son rôle exact reste donc à déterminer.
La radiochimiothérapie comme alternative à la cystectomie est un concept attirant.
La tolérance de cette association est acceptable car la potentialisation radiochimiothérapie autorise à diminuer la dose d’irradiation (40-45 Gy) et à donner moins de chimiothérapie (cisplatine et 5-FU).
Les premiers résultats font apparaître un contrôle local de la maladie chez 50 % des patients et un contrôle général (absence de métastases) chez 70 % des patients à 3 ans.
Les résultats des études publiées sont intéressants ; toutefois ils doivent être relativisés du fait de biais dans la sélection des patients et de l’absence d’essais randomisés entre cystectomie seule et radiochimiothérapie seule. Pour l’heure la place exacte de la radiochimiothérapie dans le traitement des tumeurs infiltrantes n’est pas encore précisée et cette stratégie dite conservatrice reste difficile à appliquer.
La chirurgie reste le traitement de référence mais la radiochimiothérapie concomitante est une stratégie possible à, discuter en RCP en cas de tumeur « opérable d’emblée », sinon pou les pT2 à pT4 a (prostate) avec contre-indications opératoires ou refus chirurgie. Les critères optimaux pour une association CT-RTEsont : pT2, résection complète, lésion unifocale, sans cis, absence d’hydronéphrose. Dans ces conditions la Radio-chimiothérapie a un but curateur avec des taux de réponses voisins de ceux de la chirurgie
Indication de traitement RTE-CT de nécessité : pN pelvien + au curage, vessie laissée en place. Volumineux T3 T4 inopérables
Protocole CHAUVET = Association (Cisplatine-5Fu) à 45 Gy Pelvis plus 18 Gy surimpression vessie sur 7 semaines
Place du bilan intermédiaire à 45 Gray : A DISCUTER lors de la décision de mise en route du protocole radio-chimiothérapie, en cas d’ambition curatrice du protocole.
En cas d’ échec, une réévaluation des possibilités de traitement chirurgical sera effectuée.
Le fait d’associer ou non une curiethérapie à la cystectomie partielle ne paraît pas changer les résultats.
La radiothérapie exclusive à visée curative a ses partisans (notamment outre-Manche). En France, elle est de préférence réservée aux patients inopérables ou qui refusent la cystectomie ou présentent une contre-indication à l’association radiochimiothérapie. Ici le niveau d’irradiation doit être porté à 70 Gy. Ce niveau ouvre la voie aux complications radiques et de surcroît le contrôle local de la maladie à 3 ans n’est que de 30 %.

Complications de la radiothérapie. Complications aiguës : cystite radique (pollakiurie, impériosités) régressive en 4 à 6 semaines, rectite radique (diarrhées, faux besoins) améliorée par un régime et un traitement symptomatique régressive en 4 à 6 semaines, dyspareunie
Complications tardives (après 6 mois) (5 à 10 %) : cystite radique avec pollakiurie, impériosités, hématurie (devant faire recherche en priorité une récidive) et exceptionnellement responsable d’une vessie rétractile pouvant conduire à une cystectomie pour des raisons fonctionnelles. Sinon rectite radique (rectorragies), une dyspareunie, un grêle radique (diarrhée).
Risque thromboembolique

Complications de la cystectomie  : après cystoprostatectomie, risque d’atteinte des bandelettes vasculo-nerveuses avec dysfonction sexuelle pour laquelle un traitement oral ou des injections intracaverneuses peuvent être proposés.Troubles métaboliques du fait de la réabsorption des urines par la plastie. La bactériurie est fréquente, souvent asymptomatique, et ne justifie pas d’antibiothérapie systématique, qui favoriserait la sélection de germes (non recherchée en l’absence de signe d’appel clinique).
Complications spécifiques en cas de remplacement vésical (entérocystoplastie) : incontinence urinaire diurne et nocturne, résidu postmictionnel : si résidu > 150 cc en échographie, les auto ou hétéro-sondages peuvent être nécessaires, rétention aiguë d’urines par un bouchon muqueux (exceptionnel). Complications des dérivations cutanées : éventration, hernie nécessitant la surveillance de la stomie, risque d’obstruction, de lithiases et de colonisation bactérienne des sondes urétérales en cas d’urétérostomies directes. Elles doivent être contrôlées et remplacées régulièrement.

Les complications de la dérivation sont  : adénocarcinome intestinal sur colon, reflux sur iléon (insuffisance rénale rare)

Schéma : simple

Histologie  : épithélium partiellement dénudé, inflammatoire, atrophique, Candidose sur iléon
Images histologiques : cytologie de dérivation iléale
http://www.emedicine.com/med/topic3083.htm

La dérivation urinaire chez la femme se fera par iléostomie transcutanée incontinente, ou par une poche iléale continente ou une dérivation des deux uretères dans le côlon sigmoïde.
La cystectomie totale est le traitement de référence des tumeurs de vessie invasives N0,M0 avec une survie à 5 ans de70% pour les stades pT2 et 50 % pour les stades pT3.
Après cystectomie, le taux de récidive locale est de 12 % environ-, 35 % des patients ayant eu une cystectomie totale pour une tumeur invasive décéderont de métastases. Après cystectomie avec remplacement vésical, la continence de jour est correcte dans 80 % des cas, la continence de nuit n’est correcte que dans 50 % des cas.
Les protocoles de chimiothérapie, par voie générale, néoadjuvant ou adjuvant sont parfois utilisés dans le cadre de protocole pour juger de leur efficacité sur les micro-métastases ganglionnaires. La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives, mais sans bénéfice sur la survie (68). Elle est proposable dans les indications suivantes : Cystectomie totale + curage N +, Graisse envahie ( PT 3, UICC 97), Marges envahies .
Protocole : 4 cures Gemzar-CDDP tous les 21 jours
Pour les tumeurs à petites cellules, mêmes indications, à partir de pT2b au lieu de pT3, avec Gemzar-CDDP ou CDDP -VP 16
Discuter l’intérêt d’une chimiothérapie néo-adjuvante si volumineuse tumeur initiale.

Traitement et surveillance de tumeurs infiltrantes N+ M0
La fréquence des métastases ganglionnaires dépend du degré d’infiltration. Les tumeurs authentiquement pTa ont 0 % de métastases ganglionnaires, pT 1 : 5 %, pT2 : 30 %, pT3 : 64 %. Parmi ces métastases ganglionnaires, on oppose les métastases ganglionnaires pelviennes : de moins de 2 cm, de plus de 2 cm, de plus de 5 cm, et les métastases ganglionnaires à distance (classées en M+).
L’envahissement ganglionnaire est découvert chez 15 à 40 % des patients ayant une tumeur invasive ; 70 % meurent de métastases car la présence de métastases ganglionnaires signe que la maladie est diffuse, bien que les métastases ne soient pas encore délectables. En raison de ce risque métastatique, une chimiothérapie adjuvante est nécessaire.
En cas de métastases ganglionnaires, l’attitude est variable selon les auteurs. Il est admis que la cystectomie isolée n’est pas curative, car elle n’améliore pas le pronostic (sauf peut-être en cas de métastases microscopiques). Ces indications seront donc limitées. La tendance actuelle est de traiter ces malades par exérèse endoscopique, chimiothérapie ou radiochimiothérapie.
Pour les tumeurs localement avancées , localement inextirpable (mais M-), et/ou N 1 à 3 (bilan pré-thérapeutique) curage sans cystectomie.
- Radio-chimiothérapie, (si l’état général le permet) selon le protocole Chauvet avec évaluation en fin de traitement par cystoscopie, scanner
- Radiothérapie exclusive si contre indication à un protocole de radio-chimiothérapie concomitante à la dose de 45 GY pelvis, 25 séances, 5 semaines, 1.8 GY par séance, 5 jours par semaine et surimpression jusqu’à 60 GY , sur la vessie (vessie pleine). Le volume est pelvien incluant la vessie, les chaînes ganglionnaires iliaques externes, hypogastriques et iliaques primitives.
- Une exérèse de nécessité (hématurie, confort mictionnel) dans une optique palliative peut être réalisée dans certains cas.
- A discuter dans de rares situations de lésions N+ ou gros T4 avec une réponse partielle >80%
- Une chimiothérapie première pourra être discuté dans un premier temps si l’état général du patient le permet.
- Une réévaluation des possibilités de traitement chirurgical sera envisagée au terme des cures de chimiothérapie en cas de réponse.

Chimiothérapie : critères INCA : Avant chirurgie (néoadjuvante) se discute si tumeurs avec atteinte de la graisse (T3) et/ou atteinte ganglionnaire (N1-2) car risque élevé de progression métastatique (schéma MVAC).
Adjuvante (après chirurgie) : après exérèse complète si facteurs de mauvais pronostic à l’histologie (N+, atteinte de la graisse périvésicale, présence d’emboles vasculaires).
 Postopératoire de rattrapage si exérèse incomplète ou impossible, une irradiation associée peut également être envisagée.
Radiochimiothérapie concomitante  : au stade T2, comme alternative à la cystectomie, en l’absence de carcinome in situ et d’utéro hydronéphrose. Il est en particulier indiqué en cas de contre-indication à la cystectomie ou de refus du patient à une chirurgie. En cas de réponse incomplète à la radiochimiothérapie après réévaluation histologique intermédiaire par RTUV, une cystectomie de rattrapage pourra être discutée.
La radiothérapie est conformationnelle 3D, fractionnement et étalement habituels de 1,8 à 2 Gy / séance, à 5 séances / semaine, avec des doses pour le pelvis (vessie, aires ganglionnaires ilio-obturatrices et iliaques externe) de 40 à 50,4 Gy. Après réévaluation, en cas de réponse complète, un complément localisé de 10 à 20 Gy peut être recommandé (après éventuellement interruption de 3 à 4 semaines).
La chimiothérapie standard concomitante est, en l’absence de contre-indication, à base de cisplatine.

Tumeurs métastatiques M+
La cystectomie n’est pas indiquée sauf de propreté pour atténuer une douleur pelvienne ou des hémorragies vésicales incontrôlables par tout autre moyen. En cas de maladie symptomatique, une radiothérapie palliative peut être proposée.
Le traitement dépend du type de métastases. Deux associations : cisplatine -gemcitabine ou méthotrexate-vinblastine-Adriblastine-cisplatine (MVAC) (ce protocole est lourd et toxique (toxicité hématologique et muqueuse), le fait d’utiliser une intensification de dose avec facteurs de croissance n’améliore pas le pronostic). Une évaluation tomodensitométrique (TDM thoraco-abdomino-pelvien) de la réponse au traitement est recommandée à 2 mois après l’initiation de la chimiothérapie(utilisation des critères RECIST). Les critères RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) permettent un suivi standardisé de l’évolution d’une tumeur solide dans le temps : à partir d’une imagerie de référence, la mesure répétée du diamètre des lésions tumorales permet notamment d’évaluer la réponse d’une tumeur à la chimiothérapie ou encore de dépister une éventuelle progression de la maladie.
En cas de progression de la tumeur, une 2ème ligne peut être envisagée (molécules à mécanismes d’action différents). En cas de stabilisation prolongée de la maladie par la chimiothérapie, une chirurgie ou une irradiation des métastases peut être discutée.

Traitement de confort.
Il faut favoriser l’inclusion dans les essais thérapeutiques  : Première ligne de chimiothérapie hors essai : 6 cures de Gemzar-Platine avec évaluation de l’efficacité (imagerie) au bout de 3 cures. En 2ème ligne de chimiothérapie : il faut inclure dans tout essai en cours. En cas de stabilisation prolongée de la maladie par la chimiothérapie, une chirurgie ou une irradiation des métastases peut être discutée.
A discuter au cas par cas :En cas de récidive tardive (>1 an) discuter la reprise d’une chimiothérapie par MVAC selon le schéma de l’EORTC
lace de la Radiothérapie externe  : métastases osseuses douloureuses ou risque fracturaire ; métastases viscérales symptomatiques au cas par cas.

depuis 2016 on peut proposer des anti PDL1 dont pembrolizumab = Keytruda® ou l’atezolizumab (Tecentriq ®) si carcinomes urothéliaux avancés ou métastatiques réfractaire au platine ou ne le supportant pas

La médiane de survie de ces patients reste inférieure à 1 an, et seulement 25 % des patients reçoivent effectivement la totalité des doses prévues en raison de la morbidité du traitement ou de l’évolution de leur tumeur. La surveillance devra s’intéresser à 3 éléments : surveillance spécifique de la chimiothérapie ; surveillance de la tumeur ; aide psychologique.
Les traitements vont poursuivre deux objectifs, d’une part prolonger la vie en ralentissant l’évolutivité de l’affection (chimiothérapie) et d’autre part améliorer la qualité de la survie. À cet égard, la prise en charge à la fois humaine et scientifique de la douleur ainsi que la possibilité d’installer des systèmes de dérivation urinaire appropriés de façon non invasive ont indéniablement rendu plus supportable la fin de vie de ces patients.

Surveillance après cystectomie totale
Cystectomie  : Le risque de sténose urétéro-intestinale et dilatation du haut appareil est surveillé par l’imagerie réalisée dans le cadre de la surveillance carcinologique. Les troubles métaboliques par réabsorption des urines par la plastie sont dépistés (déficit en vit B12, ionogramme sanguin, créatininémie (/ 3 mois sur 1 an puis / 6 mois pdt 3 ans puis annuel ensuite), acidose métabolique hyperchlorémique (réserve alcaline- bicarbonate). La bactériurie est fréquente, souvent asymptomatique, pas d’une antibiothérapie systématique (favorise la sélection de germes)

Surveillance spécifique si entérocystoplastie : incontinence urinaire diurne et nocturne, résidu post mictionnel : si > 150 cc, les auto ou hétéro-sondages peuvent être nécessaires Dérivations cutanées : qualité de la peau, problème d’appareillage

Surveillance de la stomie (éventration, hernie…). Si urétérosomie directe, les sondes urétérales sont contrôlées et remplacées pour éviter les lithiases et les colonisations bactériennes.

*Les implications urologiques de l’intervention

- Il s’agit de la surveillance des stomies en cas de dérivation des urines, avec vérification que la peau ne s’incruste pas autour de la stomie, il faudra en particulier veiller à éviter le contact des urines avec la peau.

Pour les malades qui ont eu un remplacement vésical, il faudra apprécier à la fois la continence le jour et la nuit, et leur faire faire une rééducation active des muscles de leur périnée en pré- et postopératoire pour l’améliorer. Il est souhaitable de leur conseiller de se lever la nuit à plusieurs reprises pour vider leur vessie. Il faut y associer une surveillance de l’ionogramme à la recherche d’une acidose hyperchlorémique.

- Les troubles sexuels chez l’homme sont très fréquents. Les malades ont en général une impuissance, mais gardent une capacité d’orgasme sans éjaculation. Si les nerfs de l’érection ont été préservés et que la puissance sexuelle récupère, ce qui prend au moins un an, une aide est nécessaire à la fois sur la plan organique et sur le plan psychologique. Sur le plan organique des injections intracaverneuses de substance vasodilatatrice et l’utilisation de prothèses externes par dépression (vacuum) sont possibles, voire la mise en place de prothèse d’érection.

- Il faut aussi surveiller l’état du haut appareil : possibilité de reflux, possibilité de stase du haut appareil, dont il faudra rechercher l’origine : récidive de la maladie ou sténose d’une anastomose qui nécessite un traitement endo-urologique.

*Surveillance de 1’urothélium

Les tumeurs de vessie sont une maladie urothéliale qui touche à la fois les uretères, la vessie et l’urètre. La vessie est le premier organe touché car il est le plus longtemps en contact avec les carcinogènes, mais l’atteinte des uretères ou de l’urètre est possible, en particulier en cas de carcinome in situ. En cas de cystectomie totale sans vessie de remplacement, il faut prendre soin de vérifier l’urètre par des frottis urinaires. En cas d’urétrorragie de sang faire une opacification et une urétroscopie. La surveillance des uretères est faite par urographie intraveineuse et frottis urinaires.

Si les frottis urinaires sont positifs, il faut savoir que leur lecture est difficile. Mais 1’urothélium devra être réévalué par urographie et par endoscopie.

Cystectomie

(au minimum)

Examen clinique tous les 3 moisScanner thoraco-abdomino-pelvien tous les 6 moisCytologie urinaire tous les 6 mois recommandée 1ère année
Examen clinique tous les 6 moisScanner, thoraco-abdomino-pelvien tous les ansCytologie urinaire, tous les ans recommandée 2ème et 3ème année
Examen clinique tous les ansScanner , thoraco-abdomino-pelvien tous les ansCytologie urinaire, tous les ans > 3 ans
Radio-chimiothérapie Idem + cystoscopie tous les 3 mois la 1ère année
Puis tous les 6 mois 2ème et 3ème année
Puis tous les ans > 3 ans

Tumeur localement avancée : Examen clinique tous les 3 mois, Scanner thoraco-abdomino-pelvien tous les 6 mois

Maladie métastatique : Examen clinique tous les 3 mois, Examen para-clinique en fonction de la situation clinique

 

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