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Mélanome oculaire


Mélanomes (1) :
Ceux de l’iris surviennent à un âge plus jeune (40 – 50 ans), sont de meilleur pronostic et représentent 3 à 16% des mélanomes du tractus uvéal, souvent sur lésion pigmentée ancienne qui croît/anormalement vascularisée, surtout aux quadrants <, chez des caucasiens. Tumeur souvent très pigmentée avec parfois des îlots achromes, une surface, soit finement granuleuse, soit recouverte d’une plaque de surface, soit micronodulaire. La forme circonscrite est de pigmentation variable avec masse bien limitée du stroma irien, la forme en tapioca forme de multiples nodules, la forme diffuse, plus rare, peut imiter une hétérochromie et un glaucomesecondaire ; la forme trabéculaire est de croissance diffuse le long de la chambre antérieure sans masse nette et glaucome unilatéral.
On y pense si : > 3 mm ou 1 mm d’épaisseur, vascularisation nette (fragile parfois source d’un hyphéma, si la tumeur est volumineuse) , ectropion iridien, glaucome secondaire, cataracte secondaire, extension extra-oculaire dans 6% des cas. Ils peuvent être à cellules fusiformes, épithélioïdes ou mixtes. formes de l’iris , #0 , #1
Risque de 2 à 5 % de métastases (délai moyen de 6 ans, dans formes avancées), exérèse conservatrice souvent possible, parfois énucléation( forme diffuse, glaucome)
Ceux du corps ciliaire (9% des mélanomes du tractus uvéal), perte de vision par déplacement du cristallin ou cataracte, masse pigmentée de la racine de l’angle antérieur. Il existe une forme en anneau (> 180°), souvent gros à la découverte, associé à un / plusieurs vaisseaux dilatés épiscléraux, lésion pigmentaire épibulbaire si extension transsclérale, cataracte, et/ou subluxation du cristallin ou glaucome secondaire. Peut croître dans la chambre antérieure et iris (mélanome iridociliaire) ou postérieurement dans la choroïde (mélanome ciliochoroïdien).
Diagnostic différentiel  : nævi, mélanocytomes, kystes, métastases, xanthogranulomes, adénomes, adénocarcinomes, médulloépithéliomes.
Il s’effectue selon la présentation clinique de la tumeur, l’imagerie en UltraBioMicroscope voire, de l’angiographie fluorescéinique, cytoponction et, si nécessaire, biopsie incisionnelle.
Histologie : surtout de type fusiforme à cellules allongées au nucléole proéminent et N/C élevé, de type épithélioïde à grandes cellules, parfois pléomorphes à nucléoles éosinophiles proéminents, de type mixte, avec mélange des 2 catégories cellulaires précédentes.

Les trois types sont susceptibles de présenter occasionnellement une plaque de surface.
Ceux de la choroïde (tumeur intra-oculaire la plus fréquente de l’adulte), chez des blonds aux yeux bleus, rare (6-8 10-6/an), risque accru si naevus de Ota, très souvent sporadique parfois dans contexte de Li-Fraumeni, naevus dysplasique, NF1.

Clinique : Age moyen de 55 ans., asymptomatique ou signes non spécifiques.
Pronostic : 50% de métastases (foie, puis poumons, peau, os, SNC), 10 à 15 ans après énucléation.
Traitement : résection locale par iridocyclectomie, parfois énucléation. Les techniques thérapeutiques appliquées aux mélanomes du complexe iridociliaire sont : la chirurgie, RTE (classique hadronthérapie).
La stratégie thérapeutique dépend de la taille, de la localisation et de l’extension de la tumeur, de la présence d’une invasion limitée ou circonférencielle du corps ciliaire et enfin de l’existence d’une hypertonie oculaire et de sa cause.
Un mélanome nodulaire circonscrit de l’iris sans invasion du corps ciliaire, sans dispersion pigmentaire dans l’angle camérulaire et sans hypertonie peut être traité par iridectomie sectorielle ou irradiation circonscrite.
La première technique a l’avantage de fournir la preuve histopathologique du diagnostic et la seconde d’éviter une iridectomie fonctionnellement gênante, un éventuel astigmatisme postopératoire et les risques usuels d’une intervention endoculaire.
Si glaucome mélanomalytique avec invasion de l’angle iridocornéen par des macrophages chargés de pigment, l’exérèse chirurgicale de la tumeur est recommandée, suivie, s’il n’y a pas rétablissement spontané de l’équilibre tensionnel, d’une intervention filtrante mais non perforante.
Au contraire, si invasion tumorale de l’angle camérulaire +/- invasion annulaire du corps ciliaire, le traitement par irradiation complète du segment antérieur par hadronthérapie est préconisé.
Si mélanome diffus, l’unique sanction thérapeutique alternative à l’énucléation est l’irradiation complète du segment antérieur par faisceau de protons.
http://www.medix.free.fr/sim/tumeurs-complexe-iridociliaire.php
Mélanome malin de l’œil. (1-4), Arch Pathol Lab Med. 2010 Dec ;134(12):1778-84 : C’est le néoplasme intraoculaire le plus fréquent de l’adulte (âge moyen de 55 à 65 ans, H/F = 1) (500 à 600 cas / an en France, surtout yeux bleus /verts, exceptionnel chez les noirs, association possible à un nævus d’Ota). Il peut s’observer également chez les adolescents, les enfants y les compris les nouveau- nés. On peut le retrouver n’importe où le long du tractus uvéal, surtout au niveau de la choroïde et des corps ciliaires, plus rarement au niveau de l’iris où il se présente sous forme d’une masse surélevée avec pigmentation variable, déformation de la pupille, et hypervascularisation marquée. Le mélanome de la choroïde se traduit surtout par une masse irrégulière solide gris ardoise sous rétinienne responsable d’un décollement de la rétine sus-jacente pouvant former une masse discoïde globulaire ou en champignon, plus rarement d’extension diffuse avec extension externe le long des canaux scléraux dans l’orbite. Les troubles visuels dus au décollement de rétine sont bien plus fréquents qu’une tumeur orbitaire (scotome, phosphènes intermittents (éclairs lumineux se répétant toujours au même endroit), si hémorragie du vitré, présence de myodesopsies ( mouches volantes)). De façon non rare absence de symptomatologie jusqu’au moment où la tumeur devient nécrotique et se complique d’ophtalmie, d’hémorragie intraoculaire massive ou de glaucome secondaire. Alors que les tumeurs de l’uvée postérieure sont souvent découvertes très tardivement, celles de l’iris sont reconnues à un stade précoce, car elles sont vues par le patient et sa famille au stade asymptomatique. imite un primitif conjonctival
Les mélanomes uvéaux sont des masse tumorales +/- pigmentées, parfois très noires, parfois au contraires achromes. Du pigment orange peut être visible en surface. Ils peuvent prendre une forme caractéristique en champignon lorsqu’une partie de la tumeur se développe vers la cavité vitréenne.
En angiographie, aspect en double réseau par visibilité des vaisseaux intratumoraux sur les clichés précoces (tumeurs achromes). Pour les tumeurs fortement pigmentées, seules les modifications rétiniennes de surface sont visibles en angiographie. Les pin points sont des petits points hyperfluorescents qui correspondent à des petits décollements séreux localisés.
L’angiographie au vert d’indocyanine montre la vascularisation tumorale (doute diagnostique avec un hémangiome).
En échographie, échogénéicité élevée en surface avec décroissance rapide de cette échogénéicité. Cette courbe en échographie A est très typique du mélanome choroidien. en échographie B on retrouve l’atténuation des ultrasons souvent responsable d’une excavation choroidienne voire parfois d’une ombre au niveau des tissus orbitaires. L’échographie permet de bien mesurer l’épaisseur de la tumeur.
L’IRM montre une image hyperintense en T1 et hypointense en T2 qui s’imprègne après injection de gadolinium.
Au scanner il existe également une prise de contraste après injection Ces examens ne sont indispensables que lorsque l’on soupçonne un envahissement extra scléral ou un envahissement du nerf optique soit lors du bilan initial soit lors de la surveillance d’un mélanome traité par de façon conservatrice.
Une extension extra sclérale de la tumeur peut s’observer en règle dans les tumeurs volumineuses et constitue un facteur de gravité de la maladie et une difficulté thérapeutique supplémentaire.
Plus rarement on peut observer ces extensions extra sclérales sur des tumeurs de plus petit volume.
Les extensions extra sclérales sont suspectées sur l’examen en lampe à fente et l’échographie pour les tumeurs postérieures. Fundoscopie : #1, #2
Le diagnostic est confirmé par une IRM ou un scanner.
Plusieurs tumeurs peuvent simuler cliniquement un mélanome uvéal parmi lesquelles des carcinomes métastatiques, une hémorragie localisée, des zones focales de prolifération de l’épithélium pigmentaire de la rétine, une sclérite postérieure ou des tumeurs bénignes telles que les hémangiomes et des nævi. Images : #1, #2, #3,
#4,#5, #6, #7, #8, #9, #10, #11, #12
Histologie : au niveau oculaire les mélanomes sont divisés en 3 catégories (3) :
- à cellules fusiformes de type A, cellules fusiformes fines et allongées d’aspect bénin avec des noyaux relativement petits, fusiformes, non nucléolés.
- à cellules fusiformes de type B : les cellules sont plus grandes et pléomorphes pouvant présenter des aspects transitionnels avec des cellules de type A ou avec des cellules de type épithélioïde. Leurs noyaux sont plus volumineux, ovoïdes, fortement nucléolés, à chromatine grossière, l’activité mitotique peut être importante. Ces tumeurs à cellules fusiformes (A ou B) peuvent présenter une architecture fasciculaire. Les cellules fusiformes A et B sont parfois remarquablement disposées en palissades bien visibles formées de cellules et de noyaux ressemblant aux aspects rencontrés dans les neurinomes. Les cellules en palissade peuvent également être orientées le long des cloisons conjonctivovasculaires. Dans la littérature, cette lésion a été désignée sous le nom de mélanome malin de type fasciculaire.
- la forme épithélioïde est constituée de cellules encore plus grandes et plus irrégulières à cytoplasme abondant, parfois géantes, voire avec des formes multinucléées. Les noyaux sont volumineux avec des nucléoles marqués, possibilité de noyaux bizarres. Les cellules épithélioïdes sont classiquement moins cohésives que les cellules fusiformes.
Souvent, les tumeurs sont constituées de plusieurs types cellulaires.
Possibilité de petites cellules uniformes polygonales au cytoplasme rare, au noyau arrondi, plutôt petit, contenant parfois des nucléoles bien visibles. On évalue : le plus grand diamètre, hauteur, type cellulaire, mitoses, éventuelle invasion de : sclère, corps ciliaire.
mélanome de choroïdegrandes lames, #0, #1, #2, #3, cellules fusiformes, #1, #2, #3, #4, + épithélioïde, petites, grandes, pseudo Verocay,

Cytogénétique : del 3 / 6q, gain de 6p / 8q. La monosomie 3 est un évènement précoce dans 50% des tumeurs (Caryotype, FISH) et est de mauvais pronostic, contrairement au gain de 6p. Mutation de protéine G = GNAQ, dans la moitié des mélanomes uvéaux. Mutations germinales / somatiques de BAP1Science.2010 Dec 3 ;330(6009):1410-3, dans 47% des cas fortement corrélé à l’expression en immunohistochimie de BAP1, les patients avec mutation de BAP1 et absence d’expression de BAP1 ont un risque métastatique x 8 Mod Pathol. 2014 Oct ;27(10):1321-30.
Facteurs pronostiques  : monosomie 3, grand diamètre, type épithélioïde.
Le diagnostic différentiel du mélanome uvéal primitif inclut les nævi bénins et les métastases intraoculaires de mélanome malin cutané, les formes amélanotiques peuvent être confondues avec un carcinome métastatique, les formes fusiformes avec des neurofibromes, schwannomes ou léiomyomes, en particulier au niveau du corps ciliaire.
Les nævi bénins sont des lésions pigmentées de la choroïde fréquentes (6 à 10 % des patients) qui lorsqu’elles sont typiques, ne posent pas de problème diagnostique. Ils sont de petite taille (1 à 5 mm), plans ou très peu saillants, asymptomatiques, et souvent parsemés de druses qui témoignent de l’ancienneté de leur présence. Ils ne nécessitent qu’un contrôle annuel du fond d’œil. Un nævus est suspect lorsque l’un au moins des éléments suivants est présent : troubles visuels récents (scotome, métamorphopsies, myodésopsies), décollement séreux de la rétine, épaisseur > 2 mm, diamètre > 7 mm , fluide sousrétinen, pigment, orange, tumeur à moins de 3 mm du disque . Alors : surveillance rapprochée, en cas de croissance, considéré comme mélanome débutant avec RTE.. Le suivi est primordial car il n’y a aucun examen complémentaire capable de différencier de façon formelle un nævus suspect d’un petit mélanome débutant. La surveillance devra être prolongée car certaines lésions peuvent rester quiescentes pendant plusieurs années et se mettre brusquement à évoluer.
Les mélanocytomes de la papille sont des lésions péripapillaires pigmentées, non évolutives qui peuvent grossir très lentement avec déficits du champ visuel La dégénérescence maligne est exceptionnelle.
Les autres lésions pigmentées du fond d’œil qui sont des lésions de l’épithélium pigmentaire (hamartome combiné de la papille et de l’épithélium pigmenté, hyperplasie congénitale bénigne , adénomes de l’épithélium pigmentaire) sont moins fréquentes et ne posent pas de problème diagnostique.
L'hamartome combiné de la papille et de l’épithélium pigmenté  : tumeur bénigne congénitale hamartomateuse intéressant l’épithélium pigmentaire et la rétine péripapillaire ou périphérique. Elle est légèrement saillante, de coloration grisâtre et s’accompagne d’une tortuosité vasculaire caractéristique bien visible au fond d’oeil et en angiographie. Elle peut être isolée ou associée à une neurofibromatose.
Elle est parfois responsable de la formation d’une membrane épirétinienne avec décollement maculaire par traction et baisse visuelle.
Les hémangiomes choroïdiensmasse choroïdienne rouge orangée comme le reste de la rétine, proche du pôle postérieur. Lorsque la tumeur fait plus de 3 mm d’épaisseur, l’échographie B permet aisément de la différencier d’un mélanome choroïdien en montrant une masse globalement hyperéchogène sans atténuation des ultrasons et sans excavation choroïdienne.
En cas de doute, l’angiographie au vert d’Indocyanine permet de trancher en montrant un aspect caractéristique des hémangiomes : hyperfluorescence homogène majeure d’apparition précoce avec hypofluorescence tardive.
Les métastases choroïdiennesde diagnostic facile si multiples / bilatérales dans contexte cancéreux disséminé. Les métastases uniques et révélatrices posent un problème diagnostic avec les mélanomes achromes. La forme des métastases est différente (lésions plutôt infiltrantes, plus larges que hautes, souvent rapidement évolutives et entraînant vite un décollement rétinien important, rarement sous forme de champignon).
L’échographie montre des lésions d’échogénéicité homogène contrairement aux mélanomes.
L’IRM permet de rechercher des lésions cérébrales associées mais a souvent bien du mal à différencier une métastase unique et saillante d’un mélanome achrome. En cas de doute, on peut réaliser un bilan général à la recherche d’un cancer primitif. Les causes les plus fréquentes de métastase oculaire sont le cancer du sein chez la femme et le cancer du poumon chez l’homme. On peut donc demander une mammographie et un scanner thoracique en complétant éventuellement par une échographie abdominale et un examen ORL. Dans la plupart des cas, la découverte d’un cancer primitif permet d’affirmer le diagnostic de métastase choroïdienne.
Les métastases choroïdiennes des mélanomes cutanés peuvent également être trompeuses du fait de leur pigmentation. L’interrogatoire est là essentiel en retrouvant le plus souvent l’antécédent de mélanome cutané mais quelquefois la métastase est révélatrice d’une tumeur cutanée passée inaperçue.
Les ostéomes choroïdiens

Ce sont des lésions habituellement juxtapapillaires, apparaissant en règle chez femmes jeunes, uni ou bilatérales et correspondant à des ossifications de la choroïde.
L’aspect au fond d’œil est en général celui de plages jaunâtres ou orangées, planes avec des altérations de l’épithélium pigmentaire aboutissant souvent à des zones d’hyperplasie qui peuvent orienter à tort vers un mélanome.
Les ostéomes choroïdiens peuvent augmenter de volume lentement et être responsables de néovascularisation choroïdienne avec décollement séreux de la rétine et baisse d’acuité visuelle. Les examens complémentaires peuvent aider au diagnostic ( angiographie et échographie ).
Les hématomes choroïdiens

L’une des causes les plus importantes d’erreur diagnostique est représentée par les hématomes choroïdiens. Ceux-ci sont le plus souvent en rapport avec une néovascularisation choroïdienne liée à l’âge et siègent habituellement dans la région maculaire mais peuvent également être excentrés. La membrane néovasculaire est responsable d’un saignement derrière l’épithélium pigmentaire aboutissant à un hématome choroïdien qui peut ressembler à une tumeur choroïdienne pigmentée. Si la lésion est maculaire, il peut être utile d’examiner le fond d’œil controlatéral qui montre souvent une dégénérescence maculaire ou des druses.
Les sclérites postérieures
Ce sont des lésions rares, plus fréquentes chez les femmes, qui posent de réels problèmes diagnostiques, car elles peuvent fortement ressembler à un mélanome achrome. Le diagnostic est plus facile lorsqu’il existe des signes inflammatoires mais ceux-ci peuvent être absents. Il faut rechercher des douleurs lors des mouvements de l’œil, une papillite, une uvéite antérieure. Des plis choroïdiens peuvent être présents. A l’échographie B, la sclérite entraîne souvent une visibilité anormale de la sclère. Le bilan étiologique doit rechercher les causes habituelles des uvéites (arthrite rhumatoïde, sarcoïdose...)
Immunohistochimie : PS100+, HMB45+, Mélan A+, Vimentine+, parfois kératine+.
Génétique : possibilité de monosomie3 et de trisomie 8q.
Ploïdie : alors que la plupart des mélanomes à cellules fusiformes de type A sont diploïdes, une proportion variable des autres mélanomes est aneuploïde.
Extension : s’effectue essentiellement le long du nerf optique ainsi que de façon systémique foie, poumon, os et peau.
Pronostic :: le taux global de mortalité d’un mélanome du tractus uvéal est d’environ 50% à 15 ans. Métastases dans 50%, parfois très tardives, dans 90 % hépatiques. Le pronostic dépend de plusieurs facteurs qui sont :
- le type cellulaire : la tumeur à cellules fusiformes de type A n’entraînent pas de décès, étant considérée par certains auteurs comme des nævi à cellules fusiformes plutôt que comme des mélanomes (3), OS à 5 ans de 66 à 75% pour les fusiformes B et de 50% pour les formes mixtes avec 25 à 33% pour les formes épithélioïdes pures. L'expérience montre qu'il est difficile de définir les critères cytologiques et de fournir des indications quantitatives permettant aux anatomopathologistes de ranger les mélanomes de manière uniforme et cohérente dans des sous-groupes intitulés types à cellules fusiformes A ou B, à cellules épithélioïdes ou à cellules mixtes.


Les autres facteurs de risque sont :


- la taille tumorale (Les petites tumeurs (moins de 10 mm de diamètre et 3 mm d'épaisseur ou d'élévation) comportent un pronostic plus favorable. Elles sont généralement formées de cellules fusiformes pures. Les tumeurs plus importantes, à pronostic défavorable, renferment habituellement des cellules épithélioïdes),


- la localisation (meilleur pronostic au niveau de l’iris car détection plus précoce, ceux du corps ciliaire sont de très mauvais pronostic),


- l’extension dans la sclère et dans l’orbite, la nécrose, l’âge < 60 ans (de meilleur pronostic).


Traitement (3 ;5) : dépend de la taille si < 1.5 mm d’épaisseur, pas de traitement et surveillé. Entre 1.5 mm et 10 mm d’épaisseur, excision locale, énucléation ou RTE. Si > à 10 mm d’épaisseur, énucléation, possibilité de RTE pré-opératoire. Curiethérapie avec des émetteurs bêta (strontium, ruthénium) (iode 125, palladium, iridium) associée ou non à une hyperthermie (plaque suturée à la sclère avec soit du ruthénium soit de l’iode 125). Une dose de 90 grays est délivrée au sommet. La source radioactive étant localisée au niveau de la sclère il existe un surdosage à la base d’autant plus important que la tumeur est plus épaisse. C’est pourquoi il vaut mieux éviter de traiter par disque les tumeurs trop épaisses, postérieures ou à cheval sur l’équateur pour ne pas irradier inutilement le pole post de l’œil. Pour les tumeurs antérieures à l’équateur les résultats obtenus avec les disques d’iode 125 sont très satisfaisants avec un contrôle tumoral supérieur à 95 % et un taux de complications très faible (la complication la plus fréquente étant la cataracte).


Protonthérapie (ions hélium /protons) L’irradiation est précédée d’un repérage chirurgical de la tumeur par clips de tantale qui sont suturés sur la sclère (dose de 60 grays équivalents cobalt en 4 fractions et 4 jours avec marge de sécurité de 2,5 mm autour de la tumeur). Contrôle tumoral > 95 % avec taux d’énucléation secondaire de 10%, corrélation entre le volume tumoral et les complications oculaires (glaucome, cataracte, décollement de rétine, inflammation).


La localisation de la tumeur est également importante pour le résultat visuel. Après 5 ans d’évolution environ 50 % des patients gardent une acuité visuelle supérieure ou égale à 1/10..


Les formes débutantes de l’iris peuvent être traitées par iridectomie ou iridocyclectomie. Pas de différence significative de pronostic entre l’énucléation et RTE pour des tumeurs de taille comparables.


L’exérèse chirurgicale de la tumeur est parfois possible en conservant le globe oculaire pour des tumeurs à base étroite. On réalise sous hypotension contrôlée et après vitrectomie une dissection lamellaire de la sclère avec exérèse de la tumeur en bloc. Le patient doit être en bon état général pour supporter une anesthésie générale prolongée avec hypotension, ce qui limite les indications de ce traitement.


 70% of des tumeurs régressent, celles qui évoluent sous traitement métastasent. Les doses sont de 75Gy à 100 Gy. Toutes les techniques ont leurs complications. La RTE est associée à des complications du segment antérieur : sècheresse, complications cornées, iritis et cataracte. La curiethérapie s’accompagne de complications posterieures, rétinopathie et neuropathie optique. L’énucléation versus RTE + énucléation ont des résultats similaires, légèrement supérieurs pour le traitement combiné. Si monosomie 3 régression plus nette.


L’énucléation reste indiquée pour les tumeurs volumineuses ( épaisseur > 12mm ou diamètre > 20 mm) et se discute en cas d’extension extra sclérale / envahissement du nerf optique.


Les tumeurs postérieures ou à cheval sur l’équateur et les tumeurs antérieures > 5mm d’épaisseur relèvent d’une protonthérapie (sauf les volumineuses tumeurs antérieures supéro externe qui sont mieux traitées par disque d’iode 125 afin d’éviter l’irradiation de la glande lacrymale et la sécheresse de l’œil).


Les petites tumeurs antérieures sont mieux traitées par disque d’iode (sauf les tumeurs iriennes qui relèvent plutôt d’une protonthérapie pour diminuer la dose à la cornée).


Dans certains cas particuliers (tumeurs épaisse à base plutôt étroite, sujet jeune, doute quand à la nature de la lésion) on peut proposer une exérèse chirurgicale.


 


 


Reference List


 


 (1)  Font RL, Croxatto JO, Rao NA. Tumors of the ete and ocular adnexa. series 4 ed. Washington : American registry of pathology, 2006.


 (2)  Rosai J. Ackerman's surgical pathology. 8th ed. St Louis : Mosby, 1996.


 (3)  McLean IW, Foster WD, Zimmerman LE. Uveal melanoma : location, size, cell type, and enucleation as risk factors in metastasis. Hum Pathol 1982 ; 13(2):123-132.


 (4)  Zimmerman LE. Melanocytic tumors of interest to the ophthalmologist. Ophthalmology 1980 ; 87(6):497-502.


 (5)  Zimmerman LE, McLean IW. An evaluation of enucleation in the management of uveal melanomas. Am J Ophthalmol 1979 ; 87(6):741-760.


 



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