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Rétinoblastome




Le Rétinoblastome  (1 ;7,31 ;58 ;59)


Généralités  : Le Rétinoblastome est la tumeur intraoculaire la plus fréquente de l’enfant, suivie par l’invasion par une leucémie, le plus souvent congénitale, développée à partir de cellules neuro-ectodermiques primitives avec différenciation rétinienne qui n’est le plus souvent reconnu qu’à un stade évolué, vers l’âge de 16 mois à 2 ans. NB : chez l’enfant la fréquence des tumeurs malignes est la suivante : leucémie (25-30%) tumeurs du SNC (18-20%), neuroblastome (7-8%), lymphome (6-14%), Wilms (6%), Hodgkin (5%), Tumeurs osseuses (5%), rhabdomyosarcome (3%), tumeurs germinales (4%), rétinoblastome (2.5-3%), ostéosarcome (3%), Ewing (2%), Autres tumeurs (10.5%)


La pathologie maligne de l’enfant de moins de 15 ans représente 1% des cancers (110 à 130/106/an), dont 50% survient avant l’âge de 5 ans.


Epidémiologie : Développé à partir des cellules neuro-ectodermiques primitives de la rétine, souvent déjà porteuses d'un marqueur spécifique des cellules photoréceptrices. Son incidence est de 1/34 000 à 1/ 16000 naissances, l'incidence aux Etats-Unis est relativement basse, à 3,58 cas/ 106 d'enfants < 15ans, de 1 à 4 ans 10,6 / 106 ; de 5 à 9 ans, 1,53/ 106 ; et de 10 à 14 ans, 0,27/ 106. Sex ratio équilibré. 70% des cas sont unilatéraux, 30% bilatéraux. Près de 60% des cas sont sporadiques, 40% sont familiaux (hérédité autosomique dominante, 85% bilatéraux et 10-15% unilatéraux presque toujours multifocal, alors que les formes sporadiques sont unilatérales et unifocales) avec une pénétrance de 80 à 90%. L'âge médian au diagnostic est de 2 ans, mais de moins de 12 mois dans les formes bilatérales. Dans les formes bilatérales, le nombre moyen de tumeurs par oeil est de 5. Le diagnostic se fait à un âge moyen de 2 ans pour les formes unilatérales et 1 an pour les formes bilatérales.


Lorsqu’il existe des antécédents familiaux de rétinoblastome, le diagnostic peut se faire dès la naissance par un examen systématique du fond d’œil. Les formes diagnostiquées tardivement après l’âge de 5 ans sont rares. La survenue d’un rétinoblastome est exceptionnelle à l’âge adulte.


De nombreuses familles de rétinoblastome (10 % de l'ensemble des cas) sont connues. L'analyse statistique des données épidémiologiques, et notamment de la fréquence dans ces familles de l'atteinte bilatérale, ou unilatérale multifocale, et du début précoce des symptômes, a contribué à l'élaboration d'un modèle explicatif de la cancérogenèse par 2 mutations successives, et a permis d'évaluer à environ 40 % le pourcentage des formes héréditaires (autosomiques dominantes à pénétrance presque complète), de la maladie. La première mutation (ancienne et transmise ou nouvellement apparue et transmissible), est prézygotique, présente dans toutes les cellules germinales, et la seconde mutation somatique post-zygotique.


Dans les formes non héréditaires, les 2 mutations sont somatiques. C’est l’exemple type du gène anti-oncogène, le paradigme de la théorie des deux coups explique les cas congénitaux. Ce gène est impliqué comme régulateur négatif du cycle cellulaire. Enfin, dans un petit nombre de cas sporadiques, l'association au rétinoblastome d'un syndrome malformatif congénital comportant parfois un retard mental, d'une réduction du taux plasmatique de l'estérase D et d'une délétion constitutionnelle du bras long du chromosome 13 a pu orienter vers la localisation du gène du rétinoblastome sur la bande 13q 14.2.


Génétique : Le gène Rb de 27 exons et 200 kbs code un transcrit de 4,7 KBS qui est exprimé en tous les tissus adulte. La phosphoprotéine nucléaire de 110 kD se compose de 928 acides aminés. La protéine est un régulateur au point de restriction du cycle de cellule entre G1 et l'entrée dans la phase S. Les cellules avec une mutation unique (cellules de lignée germinale qui portent le gène mutant), la transcription de l'allèle anormal ne peut pas être détectée, et on a présumé que l'allèle normal empêche d'une façon ou d'une autre l'expression de l'allèle anormal mutant. La détection de la mutation de lignée germinale doit donc être faite sur l'ADN, et pas sur l'ARN.


La majorité des premières mutations sont ponctuelles, sinon petites suppressions, et seulement 2 à 3% de délétions visibles en cytogénétique en 13q14. La deuxième mutation est due à la perte de l'allèle normal, une minorité présente une deuxième mutation ponctuelle indépendante, et une fraction très faible, une deuxième petite délétion indépendante. Les mutations dans le gène RB1 se produisent dans tout le gène, sans aucun " point chaud ". La majorité des mutations sont non-sens, avec un codon d'arrêt prématuré et donc protéine non fonctionnelle tronquée. Certains enfants avec anomalie germinale ont une maladie constitutionnelle, avec retard de développement marqué et aspects dysmorphiques alors que d’autres sont phénotypiquement normaux.


Les rétinoblastomes, comme d'autres cancers, présentent d'autres anomalies génétiques. Une entité clinique bénigne rare appelée rétinome est liée à la perte du gène RB1 sans autre mutation permettant la transformation maligne. Les études cytogénétiques montrent un gain de 1q, isochromosome 6p ou 6p+, dans 15/27 de cas. Absence d’anomalies de p53 ou de N-myc ou del 1p (comme dans le neuroblastome)


Dans les formes héréditaires sans antécédent familial de rétinoblastome, on a pu également, lors de l'examen du fond d'œil de l'un des parents retrouver un aspect cicatriciel évoquant un exceptionnel rétinoblastome spontanément régressif, et on sait actuellement que la mutation germinale au niveau du gène Rb est dans la grande majorité des cas d'origine paternelle.


Présence de : isochromosome 6p, trisomie 1q, monosomie 16, délétion du 13, rarement des chromosomes doubles-minutes ou des homogeneously staining regions (hsr) par amplifications géniques.


En CGH : gain de 6p (60 %), parfois comme anomalie isolée, gain de 1q (57-58 %), associé dans 75% à une monosomie 16q ou 16, gain de 2p (30 %), perte de 13q14, site du gène RB (20 %), gain de 13q32-34 (15 %). Dans environ 5 % des cas est observée une amplification du gène MYCN, correspondant aux chromosomes doubles-minutes et hsr détectés par les analyses caryotypiques.


 


Clinique  : l’aspect typique est la leucocorie (réflexion pupillaire blanche à la lumière). De façon moins fréquente un strabisme (convergent dans 50%) lorsque la tumeur est localisée dans la macula (toujours demander sans délai l'examen du fond d'œil si strabisme divergent). Parfois glaucome douloureux avec signes inflammatoires locaux (hypopion et oedème de cornée), voire signes généraux (souvent dû à nécrose massive). De façon encore plus rare, extension extra-oculaire avec formation d’une masse de l’orbite (exophtalmie) et possibilité de N+ préauriculaire ou sous mandibulaire. Possibilité d’anisocorie (pupilles de taille différente), hétérochromie irienne par néovascularisation irienne (secondaire à l’ischémie du segment postérieur provoquée par la tumeur et parfois glaucome), nystagmus, d’hypopion ou Hyphème (sang dans la chambre antérieure), ¾ présentent des calcifications convexes (rares dans les autres pathologies oculaires). La buphtalmie traduit en général une forme évoluée de la maladie.


C'est le fond d'œil sous anesthésie générale, qui établit le diagnostic et évalue l'extension endo-oculaire. leucocorie, strabisme sana leucocorie. Fundoscopie : #0, #1. Lorsqu'il est inexplorable, un examen échographique ou un scanner peut être nécessaire.


Une hémorragie du vitré est parfois révélatrice.


Radiologie


Macroscopie : Tumeur blanc jaunâtre vascularisée, surtout au pôle postérieur de la rétine et faisant saillie vers le vitré (forme endophytique) ; parfois, la tumeur est masquée par un décollement rétinien (forme exophytique) ou une hémorragie vitréenne ; ou est plus difficile à repérer car antérieure, elle peut s’étendre entre la rétine et l’épithélium de la choroïde. La tumeur peut être plane et diffuse ou élevée, voire multicentrique, en particulier dans la forme héréditaire. Les remaniements nécrotiques sont fréquents et souvent marqués, parfois avec de microfoyers de calcification qu’on peut mettre en évidence sur des clichés radiologiques de la pièce d’énucléation. Dans les formes héréditaires, lésion souvent plurifocale. La vascularisation de la tumeur est toujours importante : les vaisseaux afférents présentent une dilatation angiomateuse.


Plus la lésion est saillante plus elle a tendance à envahir le vitré, sous forme d’une fine poussière blanche au sommet de la tumeur mais peut aussi correspondre à une forme massive avec de gros nodules blancs flottant dans la cavité vitréenne flocons de neige).


La forme exophytique est plus rare ; elle se développe sous la rétine et entraîne rapidement un décollement exsudatif, d’abord localisé au pourtour de la tumeur puis évoluant vers le décollement total.


Des formes mixtes endophytique et exophytique peuvent se voir.


Le fond d'œil fait le bilan de l’atteinte rétinienne ; il permet de préciser le caractère uni ou bilatéral et, sur un côté donné, l’atteinte uni- ou multifocale. Une atteinte unilatérale unifocale (60 %) correspond à une forme non héréditaire, une atteinte unilatérale multifocale (10 %) de même qu’une atteinte bilatérale (30 %) correspondent à une forme héréditaire dans 90% des cas, de rares cas bilatéraux sont associés à une tumeur équivalente intracrânienne au niveau de la glande pinéale ou rétinoblastome trilatéral. La plupart des formes congénitales se présentent avant 2 ans, les tumeurs des petits enfants étant centrales, celles des enfants plus âgés sont périphériques, antérieures. Images macroscopiques : #0, #1, #2, #3, #4, #5


Le diagnostic différentiel clinique inclut l’infestation oculaire à Toxocara canis (responsable de Larva migrans) qui touche des enfants plus âgés (contexte épidémiologique favorisant et abcès rétinien à éosinophiles, dosage des Ac anti- Toxocara). Toutes les pathologies amenant à un décollement de rétine ou à une masse rétrocristalline chez l’enfant de moins de six ans incluant les décollements de la rétine idiopathiques ou traumatiques, les fibroplasies rétrocristallines (pathologie cicatricielle de la rétine et vitré secondaire à une oxygénothérapie du prématuré), une vitrée hyperplasique (congénital avec un oeil plus petit, contenant une membrane vascularisée derrière le cristallin simulant une cataracte, avec des vaisseaux iriens anormaux, une rétine anormale), une gliose rétinienne massive, pathologie filarienne, des astrocytomes, de la sclérose tubéreuse (l’hamartome astrocytaire a un aspect différent, avasculaire), des médullo-épithéliomes, et la maladie dégénérative de Coats qui présente des télangiectasies rétiniennes habituellement unilatérales à expression plus tardive avec décollement de la rétine par un exsudat riche en cholestérol(à l’échographie : masse rétrorétinienne +/- microcalcifications). L’hamartome astrocytaire (dans le cadre d’une sclérose tubéreuse (voir phacomatoses) ou NF2) qui avec l’évolution se calcifie +/-, prolifération de croissance lente d’astrocytes allongés, dodus, formant des masses planes, discoïdes qui font saillie dans le vitré +/- dégénérescence kystique et calcifications. Asymptomatiques, découverts au fond d’œil en zone péripapillaire (aspect d’amas de grains de tapioca) ou à l’angiographie. La découverte de calcifications à l’échographie oculaire ou au scanner orbitaire (plus de deux tiers des cas) est fréquente dans le rétinoblastome, mais non spécifique car observées dans la majorité des diagnostics différentiels.


Imagerie : calcifications dans 75% à 90% des cas qui se caractérisent par leur taille et répartition, la RMN visualise mal les calcifications mais permet le Diagnostic différentiel avec la maladie de Coats.


Histologie : prolifération dense de petites cellules rondes bleues à noyaux hyperchromatiques et cytoplasme peu abondant avec architecture focalement trabéculaire et en nids, nombreuses mitoses. Présence de dépôts hématoxyphiles dans et autour des parois vasculaires, en particulier dans les territoires nécrotiques correspondant à l’équivalent du phénomène d’Azzopardi dans les carcinomes neuroendocrines à petites cellules du poumon, importants remaniements nécrotiques et microcalcifications.. La différenciation rétinienne se caractérise par la présence de rosettes de Flexner-Wintersteiner et de fleurettes. Possibilité de façon non spécifique de rosettes de Homer-Wright. grandes lames : forme bilatérale


- Le rétinoblastome différencié se caractérise par la présence de cellules d’aspect bipolaire (55). Il existe des formes extrêmement différenciées qui ont été désignées sous le terme de rétinocytome sous forme d’une petite masse en plaques non infiltrantes constituées de cellules d’aspect bénin avec de nombreuses fleurettes sans nécrose ni mitose. Images histologiques : #0, cas clinique


 Trois agencements sont typiques des formes différenciées :


- rosette de Homer-Wright : typiques du neuroblastome agencement radiaire autour de matériel fibrillaire éosinophile Homer-Wright rosettes


- rosette de Flexner-Wintersteiner et fleurettes qui représentent une différenciation photoréceptrice, les cellules cuboïdes ou cylindriques basses sont agencées radialement autour d’une lumière centrale à bordure très nette marquée par une membrane limitante avec des noyaux à l’opposé de la lumière qui est bordée par une membrane d’où partent de petites expansions et qui contient des MPS acides résistant à l’hyaluronidase. Elles sont parfois incomplètes, avec des cordons anastomotiques.Dans les fleurettes, les cellules agencées en fleurs de lys, ont un cytoplasme abondant pâle, éosinophile, de petits noyaux hyperchromatiques (au faible grossissement foyers éosinophiles), expansions cytoplasmiques allongées en pétales). Flexner-Wintersteiner, #2, #3


Possibilité de signes de régression sous forme d’inflammation, d’empéripolèse et d’apoptose.


- Rétinoblastomes indifférenciés. Ils sont essentiellement formés de cellules anaplasiques à noyau hyperchromatique et cytoplasme plutôt rare, se développant en placards ou en manchons périvasculaires. Les mitoses sont généralement nombreuses et il existe souvent une abondante cytonécrose. On observe relativement peu de signes de différenciation en photorécepteurs. Images, #0, #1, #2, #3, glie fusiforme, invasion nerf optique jusqu'à la lame criblée


- Rétinoblastomes diffus : de croissance diffuse sans épaississement significatif de la rétine, l’essaimage se fait par la vitrée et la chambre antérieure, c’est la forme la plus rare, qui se voit surtout à la fin de la 1ère décennie.


- Rétinoblastomes spontanément régressifs : foyers tumoraux non viables avec ou sans signes de tissu rétinien dégénéré, métaplasie osseuse extensive et calcification, nécrose de coagulation étendue. vue globale, #0, cellules momifiées, gliose massive


Images : #1 ; #2


Deux facteurs histopronostiques sont à chercher : l’envahissement choroïdien et l’extension tumorale au nerf optique.


L’atteinte choroïdienne superficielle, de la partie la plus interne de la choroïde, n’est pas un facteur de gravité contrairement à l’atteinte profonde (partie externe, sur le versant scléral), qui comporte de nombreuses structures vasculaires.


L’atteinte du nerf optique est la voie de dissémination la plus fréquente du rétinoblastome.


La lame criblée est la frontière anatomique naturelle du globe oculaire.


Sinon chercher une extension à la chambre antérieure , iris, corps ciliaire, sclère. Dans les formes avancées traitées par énucléation dans les PED, les formes peu différenciées représentent 80 % vs 20 % pour les bien différenciés (chez des sujets + jeunes (1.2 vs 2.5 ans) (plus l’enfant est âgé, moins les rétinoblastomes sont différenciés Arch Pathol Lab Med. 2009 Aug ;133(8):1203-9), présence d’un (19 % ) ou au moins 2 facteurs de risque (23%) Arch Pathol Lab Med. 2012 Feb ;136(2):190-3. Après chimioréduction, sur pièce d’énucléation, des facteurs de risque sont présents dans 52% avec invasion rétrolaminaire du nerf optique (32.5%), ou atteinte de sa limite d’exérèse (12.9%), invasion choroidienne massive (26%), invasion sclérale (23.4%), essaimage vitréen (44.2%), et du segment antérieur (20.8%) Arch Pathol Lab Med. 2011 Aug ;135(8):1017-23.


Une extension tumorale limitée à la partie intraoculaire prélaminaire, ou localisée dans l’épaisseur de la lame criblée (intralaminaire), n’est pas à risque, contrairement à une atteinte du nerf optique dans son trajet extraoculaire, ainsi que l'atteinte des gaines méningées ou de la tranche de section du nerf optique.


Immunohistochimie : NSE+, synaptophysine+(dans les parties différnciées, rosettes, fleurettes ou cellules bipolaires), PS100-, GFAP- (dans la partie indifférenciée) (31), protéine basique myéline+, Leu7+. Les marqueurs spécifiques sont la rétinal-binding protein, le retinal-S-antigen, et la interphotoreceptor retinal-binding protein, l’opsine, et la rodhopsine. A noter que le retinal-S- antigen a été décrit aussi dans les tumeurs épiphysaires et le médulloblastome cérébelleux, CD 99 -.


Diagnostic différentiel :


Médullo-épithéliome : cordons et plages d’épithélium mono ou multistratifié avec kystes, possibilité de blastes, parfois amas de cellules basophiles et de rosettes de Flexner-Wintersteiner
Toxocarose oculaire  : inflammation chronique fibrosante


Vitré persistante hyperplasique : masse rétrolentale fibrovasculair, processus ciliaires attirées par la lésion


Maladie de Coats : vaisseaux telangiectasiques de la rétine, exsudat éosinophile des couches rétiniennes externes et espace sous-rétinien.


Exceptionnel cas de PNET/Ewing de la rétine : positif pour CD99, FLI1, CD56 avec translocation spécifique Arch Pathol Lab Med. 2012 Jul ;136(7):829-31.


Examens complémentaires


En cas d’indication d’énucléation ou d’atteinte de la papille, le bilan d’extension comprend en outre l’imagerie (la tomodensitométrie explorant mieux l’orbite et l’imagerie par résonance magnétique des voies optiques). Après énucléation, l’examen anatomopathologique du globe oculaire définit l’extension intra-oculaire : on note un envahissement partiel ou massif de la choroïde, un envahissement voire un franchissement de la sclère (qui exposerait à un risque d’atteinte orbitaire par contiguïté), et une atteinte de la chambre antérieure de l’œil. On recherche également les critères d’envahissement du système nerveux au niveau du nerf optique dont le plus long fragment possible doit être enlevé lors de l’énucléation ; l’envahissement au niveau de l’émergence du nerf optique ou en arrière de la lame criblée reste un critère d’extension locale ; par contre, un envahissement de la tranche de section du nerf optique et (ou) de ses gaines méningées fait craindre la possibilité d’une atteinte neuroméningée.
En cas d’atteinte extrarétinienne ou extra-oculaire, le bilan d'extension comprend une analyse cytologique du LCR et 2 BOM. Même dans ces formes, il est exceptionnel de faire le diagnostic de forme métastatique sans signe d’appel clinique. Enfin, une scintigraphie osseuse doit être demandée dans les rares cas avec atteinte orbitaire.


Pronostic :


TNM du rétinoblastome


pT1 : tumeur confine à la rétine, vitré, pas d’atteinte du nerf optique ou de la choroïde, pT2 : minime invasion du nerf optique ou choroïde, pT2a : atteinte du nerf optique sans dépasser la lame criblée, pT2b : atteinte focale de la choroïde, pT2c : T2a + T2b, pT3 : atteinte significative du nerf optique ou choroïde, pT3a : atteinte du nerf optique qui dépasse la lame criblée , limite sur nerf optique saine, pT3b : tumor atteinte massive de la choroïde, pT3c : = pT3a + pT3b, pT4 : atteinte extra-oculaire : limite de section du nerf optique, invasion de l’orbite, du SNC


Classification de Reese-Ellsworth en 5 groupes


1 - Tumeur unique ou multiple < 4 dp, en arrière de l'équateur de l'œil


2 - Tumeur unique ou multiple 4-10 dp, en arrière de l'équateur de l'œil


3 - Tumeur isolée > 10 dp, en arrière et (ou) toute tumeur en avant de l'équateur de l'œil


4 - Tumeurs multiples dont certaines > 10 dp et tumeur allant jusqu'à l'ora serrata


5 - Tumeur envahissante > 1/2 rétine et (ou) ensemencement du vitré


dp : diamètre papillaire = 1,5 à 1,75 mm


Classification d'Abramson pour le rétinoblastome extra-oculaire


 Maladie intraoculaire de stade I


a. tumeur rétinienne(s) ; b. Extension dans la choroïde ; c. Extension jusqu'à la lame criblée ; d. Extension dans la sclère


Stade II Tumeur de l’orbite


Suspecte (pathologie de cellules tumorales épisclérales dispersées)


Avéré (biopsie - tumeur de l’orbite prouvée)


b) Ganglions régionaux


Stade III atteinte du nerf optique ; a) Tumeur au delà de la lamina mais pas jusqu' à la limite ; b).Tumeur à la section du nerf optique


Stade IV métastases intracraniennnes : a) LCR positif ; b) atteinte du SNC


Stade V Métastases hématogènes : a) atteinte médullaire ou osseuse ; b) autres métastases


 


Traitement


L'extension se fait par le disque optique le long du nerf optique, à partir du chiasma accès possible au LCR. L'extension hématogène se fait aux poumons, os, SNC, viscères


Lorsqu’il s’agit d’une maladie exclusivement rétinienne, les traitements locaux permettent de guérir la très grande majorité des patients


L’indication d’énucléation est indiscutable devant un rétinoblastome unilatéral de groupe V, une atteinte de la chambre antérieure de l’oeil, un glaucome douloureux avec perte de l’acuité visuelle, enfin une absence de réponse au traitement conservateur. Devant un rétinoblastome bilatéral, l’énucléation (lorsque son indication est posée), est réservée au côté le plus atteint pour essayer de préserver par un traitement conservateur la meilleure vision possible de l’autre côté.


D’autres techniques ophtalmologiques à visée conservatrice peuvent être utilisées lorsque la tumeur est à distance de la macula et de la papille :


- la cryothérapie, sous AG et contrôle du FO, efficace pour des tumeurs < 3 mm de diamètre et 2mm d’épaisseur, en avant de l’équateur, contre-indiquée si envahissement du vitré. La cryothérapie est curative dans 76 % des cas.


En cas d’échec après 3 séances de cryothérapie, proposer une thermochimiothérapie ou un disque d’iode 125.


- la photocoagulation agissant par dévascularisation est surtout utilisée pour des petits résidus tumoraux après irradiation, si T < 2 mm de diamètre, postérieures à l’équateur. On ne photocoagule pas directement la tumeur pour ne pas provoquer un essaimage dans le vitré.


- Curiethérapie : Les disques d’I125 permettent de traiter des tumeurs périphériques (antérieures à l’équateur), < 15 mm de diamètre, efficaces si envahissement localisé du vitré.


Les disques sont fixés à l’extérieur de l’œil sur la sclère en regard de la tumeur au bloc opératoire sous AG, ceci évite d'irradier les paupières / tissus orbitaires et paroi osseuse.


On peut les utiliser si récidive après RTE ou plusieurs fois sur le même oeil.


Les complications habituelles sont les cataractes en secteur. Si on utilise un disque trop près du pôle postérieur de l’œil, on risque une papillopathie ou une maculopathie radique.


Thermochimiothérapie : perfusion de carboplatine suivie dans les 2 heures par un traitement de la tumeur par laser diode (hyperthermie de la tumeur qui renforce l’action du carboplatine), au bloc opératoire sous AG, par l’intermédiaire d’un microscope opératoire, en continu pendant 10 à 20 minutes. A J1 : perfusion de carboplatine + laser, A J8 : laser seul et à J28 un nouveau cycle (3 cycles en tout). Ceci permet de traiter des tumeurs postérieures à l’équateur jusqu’à 10-12 mm de diamètre après chimioréduction. Risque de rétraction vitréenne avec traction maculaire ou décollement de rétine.


Les résultats visuels sont souvent excellents lorsque la tumeur est en dehors de la macula.


La radiothérapie est le traitement à visée conservatrice traditionnel et éprouvé des rétinoblastomes, par voie externe par un faisceau latéral de photons ou d’électrons de haute énergie (4 à 8 Mev) délivrant 45 grays en 5 semaines. La dosimétrie doit minimiser les risques de l’irradiation cutanée, osseuse, cristallinienne, cornéenne et hypophysaire. L’irradiation interstitielle (cobalt ou mieux actuellement "’iode radioactif) (petites plaques radioactives fabriquées sur mesure qui sont suturées sur la sclère qui surplombe la tumeur (28)) est réservée à de petites tumeurs mesurant moins de 15 mm à distance de la macula et de la papille. La chimiothérapie a été également proposée pour des formes inta-oculaires, mais on ne connaît pas le risque à long terme (risque de leucémie avec la platine et risque de tumeurs osseuses avec les alkylants) et on ne sait donc pas si ce traitement est préférable à la RTE (28).
Ces techniques sont particulièrement intéressantes pour tenter d’atténuer les séquelles.


En cas de maladie à la fois intra- et extrarétinienne, les indications thérapeutiques sont posées en fonction du bilan d’extension


C’est dans ces formes graves de rétinoblastome que la chimiothérapie est une part importante du traitement. Les médicaments actifs sont les mêmes que ceux utilisés dans le traitement d’autres tumeurs neuro-ectodermiques primitives : agents alkylants (en particulier cyclophosphamide), vinca-alcaloïdes, dérivés du platine, épipodophyllotoxines et anthracyclines (en particulier adriamycine). Reste à déterminer la place de la chimiothérapie à haute dose avec support d’autotransfusion de cellules souches hématopoïétiques dans les rétinoblastomes extra-oculaires (formes métastatiques non cérébrales, sensibles à la chimiothérapie conventionnelle initiale).


Actuellement, les indications de chimiothérapie adjuvante après énucléation ne sont pas systématiques en cas d’atteinte extrarétinienne mais confinée au globe oculaire. En effet, le rôle pronostique de l’envahissement choroïdien isolé n’est pas démontré (malgré le risque théorique de métastases par voie hématogène). De même, l’atteinte du nerf optique dans sa portion toute initiale (au niveau de la papille, en avant de la lame criblée), voire plus postérieure en arrière de la lame criblée mais en avant de la tranche de section), en l’absence d’envahissement des gaines méningées, n’est pas aujourd’hui non plus en elle-même une indication certaine de chimiothérapie. Il semble actuellement que le risque maximal de rechute concerne les malades qui présentent à la fois un envahissement choroïdien et un envahissement du nerf optique même dans sa portion la plus antérieure. C’est donc l’analyse multivariée des différents paramètres histologiques de l’atteinte extrarétinienne qui permet au mieux de poser les indications de traitement.


 Toutefois, la chimiothérapie est également formellement indiquée en cas d’envahissement extrascléral même sans atteinte du nerf optique et d’envahissement de la tranche de section du nerf optique et (ou) de ses gaines méningées, même sans atteinte choroïdienne ou de la sclère.


Des programmes d’intensification thérapeutique par haute dose de chimiothérapie avec support d’autogreffe de moelle osseuse peuvent être actuellement proposés en cas d’atteinte de la tranche de section du nerf optique, d’atteinte orbitaire, de diffusion hématogène (moelle osseuse et squelette essentiellement) et (ou) d’atteinte neurogène (diffusion méningée et (ou) intracérébrale).
Radiothérapie : Les extensions extra-oculaires par contiguïté (envahissement de la tranche de section du nerf optique et (ou) de ses gaines méningées, envahissement orbitaire) doivent également bénéficier d’une irradiation soit externe par voie antérieure, soit, quand cela est possible, interstitielle par des fils d’iridium ou, mieux, des grains d’iode radioactif.


Enucléation ou ablation chirurgicale de l’œil avec respect de certaines règles simples : éviter les points perforants ou les ruptures traumatiques du globe oculaire, sectionner le nerf optique le plus loin possible, confier immédiatement le globe oculaire aux anatomopathologistes qui peuvent ainsi réaliser des prélèvements tumoraux pour étude génétique en biologie moléculaire.


Pour obtenir un aspect esthétique satisfaisant avec une prothèse mobile, on remplace le volume de l’œil par un implant en corail sur lequel sont greffés les muscles oculomoteurs.


Les implants en corail ou hydroxyapatite ont l’avantage par rapport au silicone de s’intégrer dans les tissus orbitaires ce qui met à l’abri d’un rejet de l’implant parfois tardif ; des déhiscences conjonctivales en regard de la surface rugueuse de ces implants sont possibles, souvent bien tolérées ; la prothèse qui a une forme de lentille peut être mise en place par le prothésiste 1 mois après l’intervention.


L’examen anatomopathologique est essentiel : immédiatement après l’énucléation, on réalise un prélèvement tumoral par ponction à l’aiguille du globe oculaire pour permettre une étude cytogénétique de la tumeur.


Dans les formes bilatérales, si forme évoluée des 2 côtés : chimiothérapie première par 2 cures de VP16-carboplatine + RTE mono ou bilatérale. La chimiothérapie première permet souvent d’obtenir rapidement une ré-application de la rétine décollée.


Si forme asymétrique : 2 cures de VP16-carboplatine et on traite le plus souvent l’œil le moins atteint par des traitements locaux alors que l’œil avec forme évoluée est énucléé.


En pratique, plus de la moitié des traitements conservateurs sont effectués avec une association de chimiothérapie et de traitements locaux mais sans irradiation externe.


 


Exentération : Les indications d'exentération pour envahissement orbitaire sont devenues très rares étant donné le caractère mutilant de cette chirurgie qui, de plus, ne résout pas le problème carcinologique. L’énucléation est faite par un ophtalmologiste habitué à ce type d’intervention, en évitant les points perforants / ruptures traumatiques du globe oculaire, sectionnant le nerf optique le plus loin possible. Pour obtenir un aspect esthétique satisfaisant avec une prothèse mobile, on remplace le volume de l’œil par un implant en corail sur lequel sont greffés les muscles oculomoteurs. Les implants en corail ou hydroxyapatite ont l’avantage par rapport au silicone de s’intégrer dans les tissus orbitaires ce qui met à l’abri d’un rejet de l’implant parfois tardif ; des déhiscences conjonctivales en regard de la surface rugueuse de ces implants sont possibles, souvent bien tolérées ; la prothèse qui a une forme de lentille peut être mise en place par le prothésiste 1 mois après l’intervention.


 


Evolution  : C’est l’examen du fond d’œil sous anesthésie générale initialement bimestriel puis plus espacé, si l’évolution le permet, qui est essentiel à la surveillance. Il permet la mise en route de traitements locaux complémentaires (cryothérapie, photocoagulation) pour une évolutivité localisée. Un éventuel échec du contrôle local conservateur devrait entraîner une énucléation secondaire. La survie à 5 ans des formes intrarétiniennes est d’environ 90 %. Néanmoins la surveillance doit être très prolongée chez ces patients car ils sont exposés, en plus du risque de rechute qui diminue avec le temps. Les survivants présentent un risque très accru de tumeur secondaire avec un risque qui varie de 6 à 20%, jusqu’à 90% à 30 ans( période de latence de 1 à 42 ans avec une moyenne de 11 ans), les tumeurs les plus communes étant les ostéosarcomes ou rhabdomyosarcomes. Ont été décrites également des tumeurs rhabdoïdes surtout dans le cadres des formes héréditaire ce qui s’explique très bien génétiquement par la perte constitutionnelle d’au moins un des 2 gènes RB. Ces tumeurs se voient dans la région pinéale ou dans le champ d’irradiation mais aussi en l’absence ou à distance du champ d’irradiation. Le risque est très important dans les formes héréditaires car >90% des tumeurs secondaires surviennent dans ce contexte


Dans les formes avec atteinte extrarétinienne : Les formes avec atteinte extrarétinienne ont une gravité variable : les envahissements choroïdiens isolés ou les envahissements isolés de la portion initiale du nerf optique sans atteinte des gaines méningées ni de la tranche de section semblent partager le bon pronostic des formes exclusivement rétiniennes. Par contre, les formes avec envahissement à la fois de la choroïde et de la portion initiale du nerf optique ont un pronostic plus mauvais (survie d’environ 65 % à 5 ans) ; il en est de même pour les formes avec envahissement extrascléral.


Dans les formes avec atteinte de la tranche de section et (ou) des gaines méningées du nerf optique, avec envahissement orbitaire ou avec toute atteinte extra-orbitaire, le pronostic est beaucoup plus sévère ; l’intensification chimiothérapique proposée actuellement pour ces cas permettra peut-être d’améliorer la survie.


Les formes extra-oculaires comprennent les atteintes tumorales orbitaires, N+ prétragiens et cervicaux et métastases systémiques (os, moelle, SNC avec atteinte méningée, sous-arachnoïdienne ou, plus rarement, intraparenchymateuse).


Le pinéaloblastome ou rétinoblastome trilatéral ne doit pas être considéré comme une métastase mais comme l’un des cancers auxquels sont prédisposés les patients atteints de forme héréditaire de rétinoblastome.


L’atteinte des tissus mous de l’orbite se manifeste par une tuméfaction palpébrale, l’expulsion de la prothèse et éventuellement de l’implant. L’atteinte ganglionnaire est facilement perçue par l’entourage. Les signes cliniques des M+ dépendent de leur site (douleurs ou tuméfaction osseuse, céphalées, vomissements, amaigrissement par atteinte méningée sont les signes les plus fréquents).


Les possibilités thérapeutiques actuelles des formes extra-oculaires de rétinoblastome imposent un staging précis :


– imagerie cérébrale et orbitaire associée, selon les circonstances cliniques, à une imagerie cervicofaciale : recherche et mensuration d’une atteinte des tissus mous de l’orbite et ganglionnaire, recherche et mensuration d’une atteinte du nerf optique, d’une atteinte chiasmatique, d’une atteinte intraparenchymateuse cérébrale ou de signes évocateurs d’atteinte leptoméningée ;


– IRM axiale à la recherche d’une atteinte plus souvent leptoméningée qu’intramédullaire ;


– LCR prélevé par ponction lombaire, en l’absence de contreindication, réalisé après l’IRM axiale pour éviter les artefacts, et avec une étude cytologique du produit de cytocentrifugation du LCR ;


– évaluation médullaire par au moins deux secteurs de moelle en cytologie et histologie ;


– scintigraphie osseuse ;


– d’autres examens tels qu’une échographie abdominale sont effectués en fonction du contexte clinique.


Ce bilan d’extension permet ainsi de classifier les rétinoblastomes extraoculaires en trois sous-groupes :


– atteinte locorégionale : tissus mous de l’orbite, atteinte ganglionnaire prétragienne et/ou cervicale ; atteinte du nerf optique préchiasmatique (taux de survie supérieur à 50 %) ;


– atteinte métastatique épargnant le système nerveux central ;


– atteinte métastatique comprenant une atteinte du système nerveux central, qui reste presque toujours létale.


Risque de second cancer (28) : il touche les formes congénitales mais non sporadiques avec une incidence cumulée de 1%/an avec dans l’ordre décroissant : sarcomes osseux (ostéosarcome = 50% des cancers), sarcomes des tissus mous (rhabdomyosarcome, quelques tumeurs rhabdoïdes), pinéalomes ou pinéoblastomes (d’évolution létale), mélanomes cutanés, tumeurs cérébrales, Hodgkin et carcinome mammaire, le risque est accru si RTE avant 1 an et augmente avec la dose. C’est ce second cancer qui est la cause la plus fréquente de décès.


Les RTE modernes, ciblées dont l’archétype est la protonthérapie, présentent un taux très réduit de second cancer avec un risque à 10 ans qui passe de 14% à quasiment 0% dans le champ d’irradiation et baisse significativement si second cancer en dehors du champ d’uirradiation Cancer. 2014 Jan 1 ;120(1):126-33.


Effets secondaires de l’irradiation externe : d’autant plus nets que l’enfant est jeune lors de l’irradiation.


– défaut de croissance du massif facial en territoire irradié avec conséquences esthétiques dont une hypoplasie orbitaire du côté irradié avec si irradiation unilatérale, une asymétrie faciale, en cas d’irradiation bilatérale une dépression temporale bilatérale. En cas d’énucléation secondaire, problèmes de tolérance de la prothèse par syndrome sec.


– séquelles endocrines, par irradiation hypophysaire avec ralentissement de la vitesse de croissance, qui nécessite souvent un traitement hormonal substitutif. La perturbation d’autres sécrétions endocrines (thyréotrope, corticotrope) est plus rare.


– Séquelles oculaires avec en particulier une sécheresse oculaire, voire une cataracte.


 


(1) Rosai J. Ackerman’s surgical pathology. 8th ed. St Louis : Mosby ; 1996.


(7) Font RL, Croxatto JO, Rao NA. Tumors of the eye and ocular adnexa. washington DC : American registry of pathology, Armed Forces institute of pathology, 2006.


(28) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.


(58) Sang DN, Albert DM. Retinoblastoma : clinical and histopathologic features. Hum Pathol 1982 ; 13(2):133-147.


(59) He W, Hashimoto H, Tsuneyoshi M, Enjoji M, Inomata H. A reassessment of histologic classification and an immunohistochemical study of 88 retinoblastomas. A special reference to the advent of bipolar-like cells. Cancer 1992 ; 70(12):2901-2908.


 


http://www.pathologyoutlines.com/eye.html#retinoblastoma


http://emedicine.medscape.com/article/1222849-overview


 


 


 



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