» Psychologie - psychiatrie Démence organique

Démence organique


 
Démences dégénératives (1)
Dans tous les cas, les symptômes et signes apparaissent de façon insidieuse et sont d'évolution progressive ( ce qui laisse soupçonner leur nature dégénérative et écarte une cause vasculaire).
Les troubles du comportement : Ils peuvent porter sur les rapports sociaux (désinhibition, en particulier sexuelle) et les activités personnelles (passivité, inactivité ou agitation). Ils comportent une modification du caractère : le patient, inconscient de ses troubles, paraît dépourvu d'émotions et est indifférent aux autres. Son hygiène personnel est déficiente. Ses habitudes alimentaires sont altérées : il est boulimique, glouton, parfois alcoolique. Ses comportements apparaissent répétitifs mais il est facilement distrait de l'activité qu'il vient d'entreprendre. Cet ensemble symptomatique est en relation avec des lésions frontales et temporales antérieures.
Les troubles du langage : Ils peuvent comprendre une réduction du langage et un manque du mot, alors que la compréhension est en partie conservée. Des stéréotypies, des répétitions en écho (« écholalie ») sont parfois notées. Un mutisme est souvent observé à la fin de la maladie. Ces troubles sont habituellement la conséquence de lésions frontales de l'hémisphère gauche. Les lésions postérieures, temporopariétales gauches, ne modifient pas la fluence verbale mais provoquent des troubles sévères de la compréhension.
Les troubles de la mémoire : Ils peuvent porter sur les faits quotidiens autobiographiques : c'est de loin le symptôme le plus commun. Il est le plus souvent attribué aux lésions hippocampiques ou parahippocampiques (entorhinales, périrhinales). Le déficit porte sur les savoirs généraux concernant les choses, les objets, les lieux et les personnes. Le sens de mots communs est progressivement perdu et le contenu de la mémoire se réduit aux faits autobiographiques. Ce symptôme est en rapport avec des lésions bilatérales de la partie antérieure des lobes temporaux.
Les apraxies  : Les patients présentent une maladresse d'aggravation progressive, au début souvent unilatérale, qui ne peut être attribuée ni à un déficit moteur ou sensitif, ni à un syndrome cérébelleux. Les lésions, bilatérales, intéressent les lobes pariétaux.
Les agnosies : Elles sont caractérisées par un trouble de la reconnaissance en l'absence de troubles perceptifs. L'agnosie visuelle est sans doute la plus fréquente, le plus souvent associée à un déficit de la lecture (alexie). Elle peut concerner des stimuli particuliers comme par exemple les visages (prosopagnosie). L'agnosie visuelle est due à des lésions bilatérales de la partie postérieure du cortex cérébral.
 
Les regroupements syndromiques
Les signes cliniques que nous venons d'énumérer peuvent s'associer : des troubles du comportement et du langage (de nature frontale) sont présents dans la « démence frontotemporale ». Ils peuvent au contraire rester isolés pendant plusieurs années : c'est le cas de l'aphasie progressive primaire, de l'apraxie progressive, de la démence sémantique (trouble isolé de la mémoire sémantique), de l'amnésie pure progressive (amnésie portant sur les faits autobiographiques ou du syndrome de Benson (agnosie isolée ). Mais ces données, purement cliniques, ne permettent pas un diagnostic étiologique, qui doit s'appuyer sur les observations microscopiques.
 
L’anatomie pathologique
De façon générale les marqueurs sont présents dans les régions atrophiques et les signes cliniques doivent évidemment guider les prélèvements. Cependant, certains marqueurs sont à chercher dans des régions spécifiques comme nous allons le voir : l'hippocampe (ou corne d'Ammon) - et plus particulièrement le gyrus dentatus - est une des régions les plus souvent touchées. Il doit donc être systématiquement prélevé et examiné.
Les lésions tau positives : Les protéines tau (Tubulin Associated Unit), ainsi appelées parce qu'elles « sont capables d'induire la formation de tubules ». L'accumulation de protéine tau se traduit en général par une argyrophilie. La méthode de Gallyas, parmi toutes les techniques argentiques, est souvent la plus sensible pour la mettre en évidence, sauf pour le corps de Pick, qu'elle ne révèle qu'imparfaitement.
Le corps (ou boule) de Pick : il s'agit de « boules » dont le diamètre est presque exactement celui du noyau et qui apparaissent fortement argyrophiles. Elles sont fortement marquées par la plupart des anticorps dirigés contre les protéines tau. Les corps de Pick siègent à la périphérie des aires corticales où il existe une dépopulation neuronale. Elles sont toujours présentes dans les cellules granulaires du gyrus dentatus et elles doivent y être systématiquement recherchées.
Les dégénérescences neurofibrillaires : Les dégénérescences neurofibrillaires sont constituées par l'accumulation de protéine tau sous forme fibrillaire dans le corps du neurone où elles peuvent être mises en évidence par les imprégnations argentiques. Elles ont un aspect en flamme dans les neurones pyramidaux, en boule dans les neurones stellaires ou les grains. Elles sont rencontrées dans un grand nombre de maladies et n'ont pas une signification univoque.
Neuropathologie de la maladie d’Alzheimer (2)
Les lésions classiques : Les plaques séniles dites neuritiques car des prolongements nerveux anormaux (neurites) participent à leur couronne et les dégénérescences neurofibrillaires caractérisant la maladie d'Alzheimer sont dues à deux anomalies intriquées : des lésions fibrillaires du cytosquelette neuronal, révélées par les imprégnations métalliques et l'immunohistochimie anti-protéine tau, et des dépôts amyloïdes extracellulaires de peptide Ab situés soit dans la substance grise (coeur des plaques séniles classiques) soit dans la paroi de la microcirculalion cérébrale (angiopathie amyloïde). En revanche, aucun phénomène témoignant d'un processus inflammatoire, aucune mort cellulaire, ne sont reconnus par les techniques habituelles. Images : #0, #1, #2, #4, #5, #3, #6, #7, #8, cas clinique
Les lésions fibrillaires : Les dégénérescences neurofibrillaires siègent dans le corps cellulaire du neurone et persistent dans l'espace extracellulaire après sa mort. Ces entrelacs de fibrilles où se déposent les grains d'argent des imprégnations métalliques sont faits, en microscopie électronique, de faisceaux de filaments de 10 nm appariés en hélices (paires hélicoïdales de filaments, (PHF)), Les lésions neurofibrillaires peuvent occuper 37 % du tissu cérébral.
Ces lésions sont principalement composées de protéines tau anormalement phosphorylées. La présence d'ubiquitine, tardive, témoigne de tentatives de dégradation des protéines tau. Dans l'espace extracellulaire, les dégénérescences neurofibrillaires contiennent des épitopes du composant P de l'amyloïde et de la fraction C4d du complément qui témoignent d'une réaction inflammatoire a minima. Images 
Les dépôts amyloïdes et non amyloïdes : Le cœur de la plaque, qui mesure de 10 à 20 pm, est constitué de peptide Ab. Il a habituellement les propriétés tinctoriales de l'amyloïde et son aspect ultrastructural (fibrilles), ce qui a fait parler d' Ab fibrillaire ». D'autres lésions bien différentes marquées par les anticorps anti Ab ont aussi été appelées plaques. Plus faiblement colorées, à contours moins nets, elles peuvent être de bien plus grande taille jusqu'à 100 ou 150 µm) et ne sont pas entourées de neurites en dégénérescence. Elles n'ont pas les caractères de l'amyloïde, ne comprennent en particulier pas de fibrilles et ont, de ce fait, été aussi appelées préamyloïdes ou non-fibrillaires. Ces « dépôts diffus d'Ab parfois confondus avec les plaques classiques (ou neuritiques) n'ont pas les mêmes conséquences cliniques. Vus en grande abondance chez certaines personnes âgées qui n'étaient pas démentes, ils ont été appelés « plaques bénignes » et considérés comme caractéristiques du - vieillissement pathologique ». Les dépôts diffus pourraient initier les plaques classiques bien qu'ils soient observés dans des régions (cervelet ou striatum) où elles n'apparaissent jamais. La proportion du tissu occupé par les dépôts d'Ab (- charge amyloïde ») peut atteindre 25 %, les dépôts focaux représentant la moitié de ce volume. D'autres dépôts marqués par les anticorps anti-A bêta ont été décrits, notamment les plaques éteintes.
D'autres protéines sont présentes dans les plaques séniles classiques : les composants précoces de la cascade du complément, l'alpha antichymotrypsine, certaines interleukines qui indiquent, comme l'activation de la microglie, la présence d'une inflammation persistante. a minima. La microglie pourrait jouer un rôle important dans l'amyloïdogénèse de l'Ab car sa densité dépend de la quantité de matériel congophile. Pourtant, la densité de microglie activée est plus liée à celle des lésions neurofibrillaires que ne l'est la charge amyloïde.
Des dépôts d'Ab sous forme amyloïde sont souvent présents dans la microcirculation méningée et corticale (angiopathie amyloïde), des cas de maladie d'Alzheimer. Leur grande abondance permet d'individualiser des formes de la maladie caractérisées, notamment, par de multiples hémorragies cérébrales lobaires et des lésions de la substance blanche (leucoencéphalopathies).
Les protéines mutées des maladies d'alzheimer familiales monogéniques
Trois protéines mutées, dans de rares familles à transmission autosomale dominante, sont aujourd'hui connues : l'APP et les présénilines 1 et 2, dont les gènes sont situés respectivement sur les chromosomes 21, 14 et 1.
Neurones
La mort neuronale n'est vue qu'exceptionellement par les techniques classiques dans la maladie d'Alzheimer. La lenteur du processus pathologique (20 à 40 ans au moins) conduit à prévoir moins de 1/4 000 neurones mourant au même moment.
 
Dans la paralysie supranucléaire progressive, les dégénérescences neurofibrillaires sont principalement faites de filaments droits de 12 à 15 nm de diamètre. La protéine tau qui s'y accumule comporte uniquement l'isoforme à 4 répétitions. Dans la dégénérescence corticobasale 1'ultrastructure est moins bien établie. Les filaments paraissent hétérogènes, tantôt droits, tantôt torsadés.
Les grains argyrophiles : grains ovoïdes, de quelques µ de diamètre, localisés dans le neuropile. Ceux-ci étaient visibles dans le subiculum et les champs pyramidaux de l'hippocampe, le cortex entorhinal, le noyau amygdalien et le noyau latéral du tuber dans l'hypothalamus. Ces grains sont marqués par l'anticorps anti-tau, qui marque aussi le corps cellulaire et les prolongements de certains neurones. Les grains argyrophiles sont souvent associés à la pathologie d'Alzheimer.
Les accumulations de protéine tau dans la névroglie : Il est plus rare que la protéine tau s’accumule dans 1a glie. Lorsqu'elle occupe les prolongements cytoplasmiques de l'oligodendrocyte (qui s'enroulent pou constituer la gaine de myéline), elle forme les « corps bobinés ». Son accumulation dans les astrocytes prend différents aspects : elle peut remplir tous les prolongements donnant l'aspect de « touffes gliales  » ou seulement leurs extrémités.
Les inclusions ubiquitine positives : L'ubiquitine constitue des complexes qui se fixent aux protéines qui seront dégradées par le protéasome. Les accumulations de tau - qu'il s'agisse de dégénérescence neurofibrillaire, de fibres tortueuses, de plaque gliale ou de corps bobiné - sont de temps à autre marquées par les anticorps antiubiquitines ainsi que les corps de Lewy de la maladie de Parkinson ou de la démence avec corps de Lewy. D'autres inclusions plus rarement rencontrées sont uniquement mises en évidence par l'anticorps anti-ubiquitine. Elles peuvent être trouvées dans les neurones du cortex frontal, mais elles sont principalement localisées dans les grains du gurus dentatus. Elles sont presque toujours associées à des inclusions en écheveau, elles aussi ubiquitine positives, localisées dans les motoneurones de la moelle.
Les corps de Lewy : Ils siègent dans le corps cellulaire du neurone avec un coeur éosinophile et un halo clair. Ils sont observés dans les neurones des noyaux pigmentés du tronc cérébral (substantia nigra, locus coeruleus, noyau dorsal du nerf vague), ainsi que dans le cortex où ils sont restés méconnus du fait de leur aspect particulier, dépourvu de halo clair. Les corps de Lewy sont marqués par les Ac anti-ubiquitine et anti-alphasynucléine.
 
Les neurones gonflés, chromatolytiques ou achromatiques
La section expérimentale d'un axone provoque le gonflement du neurone (" ballonisation ") et la disparition des corps de Nissl ou leur refoulement à la périphérie du corps cellulaire. C'est la " chromatolyse centrale ". En ME, le réticulum endoplasmique rugueux est remplacé par des ribosomes libres.
Un aspect de chromatolyse centrale est observé dans plusieurs affections : - par exemple à la périphérie d'un infarctus cérébral - ou le flux axonal entravé, comme dans un grand nombre de maladies neurodégénératives. Il s'agit donc d'un marqueur peu spécifique, trouvé dans des affections aussi diverses que la maladie d'Alzheimer, de Creutzfeldt-Jakob, ou la sclérose latérale amyotrophique. Cependant, les neurones chromatolytiques sont particulièrement fréquents dans 3 affections, la maladie de Pick, les démences frontotemporales sans corps de Pick et la dégénérescence corticobasale.
 
L'absence de marqueur : Dans une proportion encore élevée de cas, aucun marqueur ne peut être mis en évidence, ou bien il existe seulement des neurones gonflés qui sont peu spécifiques. La perte neuronale se limite généralement aux couches superficielles, et est accompagnée d'une microvacuolisation du neuropile limitée aux couches 1 et Il " spongiose laminaire ".
Les maladies
Maladie d’Alzheimer  : Le risque sur toute la vie est de 1/4-1/2, > 14% des individus > 65 ans, > 40% après 80 ans.
Clinique : début par perte insidieuse de la mémoire en plusieurs années, d’autres pertes cognitives s’ajoutent sur les années avec perte du langage (aphasie progressive) atteinte des capacités visiospatiales. Il faut bien sûr exclure les autres formes de démence (vasculaire, déficit vitaminique, dysthyroïdie, syphilis). Beaucoup plus rarement début par syndrome du lobe pariétal droit, aphasie progressive ; paraparésie spastique.
Tâches et questions
Score Maximum
Orientation
1. demande quelle année, saison, date, jour et mois on est ?
2. demander quel état, département, ville, hôpital et étage on est ?
5 (1 pour chaque réponse correcte)
Mémoire
1. demander de nommer 3 objets, répéter les à voix haute au patient, et lui demander de les redire.
2. si le patient ne se souvient pas des objets, les répéter jusqu’à ce qu’il les apprenne 3. Conter le nombre d’essais :
3 (1 pour chaque réponse correcte)
Attention et calcul
1. faire réciter une table de multiplication.
2. Alternativement la faire réciter à l’envers.
5 (1 pour chaque réponse correcte)
Mémoire
demander au patient de nommer les objets du test mémoire.
3 (1 pour chaque réponse correcte)
Langage
1. montrer au patient un bic et une montre et leur demander ce que c’est
2. dites “Ni si, et ou mais" et demander au patient de le répéter
3. demander au patient de suivre un ordre en 3 étapes "prendre un morceau de papier, le plier en 2 et le mettre par terre"
4. demander au patient de suivre 3 ordres simples : “fermer vos yeux,” “Ecriver une phrase,” et “copier ce motif” (motif de pentagones entremêlés).
9 (1 pour chaque réponse correcte)
Note. : 1 score <20 indique une démence, si sénilité score >25.
Causes : âge avancé, traumatisme crânien, lipoprotéine E-epsilon 4 (alors que la lipoprotéine E-epsilon 3 protège). Les cas familiaux représentent < 7% des cas. 4 loci majeurs : (1) protéine précurseur de l’amyloïde (APP, sur le chromosome 21), (2) préséniline I (sur le chromosome 14), (3) préséniline II (sur le chromosome 1), (4) marqueurs (sue les chromosomes 12 et 19). Ces mutations altèrent les mécanismes avec dépôts fibrillaires de bêta-amyloïde, qui est neurotoxique avec plaques neurofibrillaires et plaques séniles. Les dépôts neurofibrillaires sont dus à des dépôts de protéine tau associé aux microtubules hyperphosphorylée, qui s’accumule dans les périkarya de neurones pyramidaux. Les mutations exoniques et introniques de tau aboutissent à une démence familiale fronto-temporale avec parkinsonisme, mais pas d’Alzheimer.
Biologie  : non indispensable, on peut demander : hormones thyroïdiennes, cobalamine, test syphilis
Imagerie : scanner ou RMN cérébral avec atrophie corticale diffuse.
EEG : permet d’exclure d’autres maladies avec démence (encéphalopathie spongiforme (Creutzfeldt-Jakob).
Histologie : L'accumulation de tau se produit sous la forme de dégénérescences neurofibrillaires et de « neuropil threads ». Elle a lieu également dans les prolongements de la couronne des plaques séniles mais elle ne concerne pas la glie. Le dépôt extracellulaire de peptide Ap, qui peut prendre la conformation bêta-plissée caractéristique des substances amyloïdes accompagne toujours la pathologie neurofibrillaire. Dans la population âgée, la prévalence des lésions d'Alzheimer est grande ; elles pourraient, à tort masquer une autre cause de démence : quelques dégénérescences neurofibrillaires isolées dans la corne d'Ammon et le cortex entorhinal ne permettent donc pas le diagnostic de maladie d'Alzheimer.
Traitement médical : les psychotropes peuvent soulager l’anxiété, dépression et comportement psychotique, mais n’agissent pas sur la maladie. Thérapie comportementale des soignants, les neuroleptiques doivent être utilisés à doses minima car sinon effets secondaires graves.
On peut utiliser des anticonvulsants (gabapentine), des inhibiteurs de cholinestérase (déficit d’innervation cholinergique dans l’Alzheimer) dont les butyrylcholinestérases (BuChEs) tacrine (Cognex), donepezil (Aricept), rivastigmine (Exelon), and galantamine (galanthamine, Reminyl)), éviter les médicaments anticholinergiques centraux. Antagonistes de N-méthyl-D-aspartate.
Antidépresseurs : rôle important car dépression dans 30% des cas, parfois inaugurale.
L’oestrogénothérapie substitutive n’est plus recommandée.
 
La démence avec corps de Lewy : environ 10-20% des démences. Démence dégénérative progressive avec important chevauchement avec l'Alzheimer. La présence de corps de Lewy corticaux chez des patients souffrant d'une démence caractérisée par de grandes fluctuations de l'état intellectuel et de fréquents épisodes hallucinatoires a d'abord été désignée par le terme de " maladie à corps de Lewy diffus".
Des lésions typiques de maladie d'Alzheimer sont fréquemment associées au corps de Lewy. La forme pure, sans lésion d'Alzheimer, est exceptionnelle.
Somnolence diurne excessive (même avec sommeil nocturne normal) périodes prolongées de fixation dans le vide ou discours incohérent, hallucinations visuelles, parkinsonisme akinétorigide, peu de perte de mémoire
Imagerie : pour différencier d'une démence vasculaire où l'on trouve des lésions de la substance blanche
Les corps de Lewy sont des inclusions éosinophiles, rondes, présents dans le cortex (couches V et VI), mais en petit nombre, dans tous les cas de maladie de Parkinson (ces corps ont été décrits dans le Parkinson en 1914), même ceux considérés comme banals, sans troubles intellectuels. C'est donc le nombre des inclusions, plus que leur présence qui doit être pris en compte.
Sinon atrophie minime, occasionnelle vacuolisation des couches profondes du cortex temporal. Le constituant principal de ces corps est l'alpha-synucléine, des protéines de neurofilament et de l'ubiquitine.
Des corps de Lewy ont été observés dans des cas familiaux de maladie d'Alzheimer, en rapport avec une mutation du précurseur de la protéine amyloïde ou dans des maladies d'Alzheimer liées à la trisomie 21.
Plusieurs remarques peuvent cependant être faites : 1) le nombre de corps de Lewy dans le cortex est statistiquement lié à la détérioration intellectuelle 2) le neuropathologiste ne peut pas distinguer une maladie de Parkinson avec de nombreux corps de Lewy corticaux et une "démence avec corps de Lewy " 3) il existe une relation encore mal comprise entre la maladie d'Alzheimer et les corps de Lewy. Ces derniers sont plus souvent présents que ne le voudrait le hasard dans des cas, même familiaux, de maladie d'Alzheimer.
Pronostic : progression inexorable, dont le rythme est variable mais plus rapide que dans l'Alzheimer, décès par complications de l'immobilité, mauvaise nutrition, dysphagie.
 
La maladie de Pick : elle est caractérisée par la présence de corps de Pick (structures arrondies, microscopiques) dans le cytoplasme des neurones qui sont gonflés, ballonnés. Les lésions sont volontiers asymétriques. La perte neuronale est habituellement massive avec gliose.
La maladie de Pick est une maladie dégénérative cérébrale rare avec démence (1 à 5% des démences, 3ème en fréquence après l’Alzheimer et la démence avec corps de Lewy) (décrit en 1892 par le neurologue et psychiatre tchèque Arnold Pick avec ses corps d’inclusions spécifiques qui contiennent des protéines tau). Elle est confinée aux lobes frontaux et temporaux antérieurs (l’Alzheimer est de distribution plus ubiquitaire)
Contrairement à l’Alzheimer (surtout perte de mémoire), les premiers signes sont des troubles de la personnalité (apathie ou au contraire activité incessante, très grande jovialité ou indifférence affective, écholalie (répéter les mots de l’examinateur) alternant avec des épisodes de mutisme et d’akinésie, échopraxie (répéter les gestes de l’examinateur), boulimie et nombreuses stéréotypies, comportement social incorrect ou indécent pouvant aller au comportement délictueux) et un déclin des fonctions supérieures avec peu de troubles mnésiques, gnosiques et praxiques avec une perte d’initiative et de capacité organisatrice. Puis apparaissent des troubles du langage, qui est lent, saccadé, en phrases très brèves. Troubles de l’attention.
Incontinence parfois précoce (ne se voit pas au début de l’Alzheimer), parfois parkinsonisme (s’il est sévère évoquer une paralysie supranucléaire progressive, démence avec corps de Lewy dégénérescence ganglionnaire corticobasale). L’EEG est normal tout au long de l’évolution. L’imagerie cérébrale montre plutôt une atrophie à prédominance frontale et une dilatation parfois considérable des cornes frontales et temporales.
L’évolution se fait vers l’apathie profonde puis un état végétatif. La maladie se voit surtout entre 40 et 65 avec pic entre 55 et 65 ans, l’évolution se fait en 5 ans (2-15 ans), les formes avec aphasie progressive primitive étant d’évolution plus lente.
Le diagnostic est difficile du vivant du patient du fait de la variabilité des symptômes en particulier avec un Alzheimer. Il n’existe aucun traitement spécifique
Biologie : comme dans toute démence vitamine B-12 level, hormones thyroïdiennes, recherche de syphilis (Ac fluorescent), Ac antinucléaires.
Si possibilité d’encéphalopathie métabolique recherche toxicologique urinaire, NFS, chimie, VS, fonction hépatique urine.
Imagerie : scanner ou RMN
Des cas de démence sémantique ou de troubles isolés de la parole (aphasie non fluente, anarthrie) ont aussi été décrits.
Traitement : arrêter les benzodiazépines, sédatifs, anticholinergiques, il n’existe pas de traitement spécifique
 
FTDP-17 : Le terme (démence frontotemporale avec parkinsonisme liée au chromosome 17 en q21-22) a été proposé par une réunion de consensus qui a permis d'identifier 13 familles dans le monde où une démence frontotemporale de transmission autosomique dominante associée à un syndrome parkinsonien paraissait liée au un gène de la protéine tau (MAPT) situé sur le chromosome 17. Dans la majorité des cas, il existe des accumulations de protéine tau - parfois dans des dégénérescences neurofibrillaires difficiles à distinguer de celles observées dans la maladie d'Alzheimer, souvent dans la glie. Le terme de tauopathie a été utilisé pour décrire cet aspect histopathologique. Certains se présentent avec amyotrophie, d’autres avec une paralysie supranucléaire progressive, Parkinsonisme, pensées schizophréniques, ou aphasie/apraxie progressive.
Affections dégénératives sous-corticales
La paralysie supranucléaire progressive : Elle est caractérisée par un syndrome extrapyramidal sévère, une paralysie de la motricité volontaire du regard vers le haut (qui lui donne son nom) et une démence principalement frontale. La maladie est le plus souvent sporadique. La recherche de mutation de la protéine tau est généralement négative. Les dégénérescences neurofibrillaires et les fibres tortueuses, tau positives, sont abondantes dans le pallidum, le noyau sous-thalamique, la substantia nigra, la calotte pédonculaire, les noyaux du pont, l'olive inférieur, le noyau dentelé. Des lésions moins abondantes sont aussi présentes dans le cortex où elles intéressent principalement les cortex moteur et prémoteur, et le gyrus angulaire. Les inclusions gliales contenant de la protéine tau sont nombreuses : les touffes gliales (où l'accumulation de tau se produit sur toute la longueur des prolongements astrocytaires) sont particulièrement évocateurs de cette pathologie.
 
La dégénérescence corticobasale : Elle est définie par la présence d'une abondante accumulation de tau dans les neurones, les axones et la glie, associée à des neurones achromatiques. Les lésions siègent dans le cortex, les noyaux gris centraux, la substantia nigra. Ces altérations sont difficiles à distinguer de celles de la paralysie supranucléaire progressive, mais l'accumulation de tau dans la glie prendrait un aspect spécifique dans la dégénérescence corticobasale : la plaque gliale. La protéine tau occupe l'extrémité des prolongements astrocytaires, alors qu leur partie proximale et le corps cellulaire ne sont pas marqués.
La dégénérescence corticobasale a initialement été décrite dans des cas d'apraxie progressive. Son spectre clinique s'est récemment étendu et comprend aujourd'hui l'aphasie progressive et le syndrome frontal (qui pourrait évoquer à tort une maladie de Pick). Elle associe une démence progressive, parkinsonisme, une apraxie). Se voit surtout dans 6ème et 7ème décennies, jamais avant 45 ans.
Clinique : évolution progressive avec apraxie, sensation de membre étranger (qui fait ce qu'il veut), syndrome rigide, akinétique résistant à la lévodopa, dystonie des membres myoclonies focales spontanées et réflexes. Parfois aphasie primaire progressive et apraxie progressive bucco-faciale.
Troubles frontaux (distractibilité, persévération, perte de jugement, déficit de planification motrice), parfois troubles oculomoteurs pouvant évoquer 1 paralysie progressive supranucléaire, perte de la graphesthésie par perte sensorielle corticale.
Biologie  : recherche de causes réversibles de troubles cognitifs (vitamine B12, neurosyphilis, hormones thyroïdiennes), céruléoplasmine à la recherche d'une maladie de Wilson (voir Parkinson), recherche d'acanthocytes (voir neuro-acanthocytose)
Imagerie cérébrale (RMN, Scanner) : recherche de signaux anormaux dans les noyaux de la base (maladie de Wilson ou de Hallervorden-Spatz).
Histologie  : atrophie fronto-pariétale avec gliose, neurones achromatiques gonflés. Inclusions argyrophiles tau + sous-corticaux dans la substantia nigra, noyaux de la base et tractus dentato-rubro-thalamiques.
Traitement  : arrêter les anticholinergiques (atteinte de l'attention et de la mémoire) et médicaments responsables de parkinsonisme, vitamine E si perte de mémoire. Levodopa/carbidopa si rigidité.
 
SLA/Démence : L'association d'une démence frontotemporale à une sclérose latérale amyotrophique. est connue de longue date. L'examen neuropathologique permet, le plus sou vent, de mettre en évidence une spongiose laminaire superficielle du cortex frontal et des inclusions ubiquitine-positives dans les neurones des grains du gyrus dentatus et dans d'autres neurones corticaux.
 
démence frontotemporale sans signe histologique distinctif : Dans un nombre significatif de cas, la démence ne s'accompagne d'aucune des lésions caractéristiques que nous venons de décrire. Il s'agit en général de démence frontotemporale. Il existe une perte neuronale limitée, prédominant dans les couches superficielles, où des lésions de microvacuolisation (« spongiose laminaire ») sont aussi visibles. Il n'y a pas d'accumulation de tau, pas de lésion d'Alzheimer, parfois quelques neurones gonflés. Dans près de la moitié des cas, l'interrogatoire met en évidence une histoire familiale. Il s'agit de démences pour lesquelles la mutation ou le marqueur morphologique font encore défaut. 11 ne fait guère de doute que ce chapitre de la pathologie devrait s'amenuiser dans les années qui viennent.
 
Tests pour les fonctions frontales
- demander de lever 1 doigt quand l’examinateur en lève 2 et 2 si l’examinateur en lève 1 à la recherche d’une échopraxie
- saisie visuelle en vérifiant les mouvements oculaires on demande de regarder du coté inverse du stimulus visuel (agiter les doigts), si non possible dysfonction orbitofrontale
-test de la fluence orale.
Avant de faire les tests s’assurer que l’attention et la concentration sont intacts (faire série de soustractions ou épeler à l’envers
- demander de copier une alternance de letters (m et n par exemple) ou unse série séquenteille de mouvements, si pas possible il s’agit d’une persévération.
Recherche de lésions non spécifiques de l’atteinte frontale
- Aphasie (discours non fluide, erreurs grammaticales, incapacité à répéter et nommer des objets et verbes, dyslexie profonde.
- Apraxie, les engrammes des mouvements adroits sont dans le lobe pariétal < gauche chez les droitiers, ils sont transformés en programmes moteurs par le cortex prémoteur, une atteinte frontale peut donc entraîner une apraxie, sans avoir perdu la connaissance du mouvement. On demande donc de mimer des mouvements (couper le pain, enfoncer un clou etc)
Négligence : si lésions de l’hémisphère droit (pariétal, frontal, thalamus, noyaux gris), négligence de l’hémi-espace gauche, elle peut être motrice (ne dessine pas la moitié d’un dessin), sensorielle (ne lit pas la moitié des mots, (après avoir exclu une hémianopsie homonyme, surdité unilatérale ou hémi-anesthésie, ne signale pas les stimulus du coté gauche)), dans l’anosognosie (déni de la maladie), anosodiaphorie (minimisation de la maladie), le patient reste jovial, apraxie d’habillage (le patient ne s’habille que d’un coté). Ces patients peuvent apparaître normaux à l’examen superficiel, car langage intact, mais ne se rendent pas compte des risques en particulier de chutes ou de vie indépendante
NB une anosognosie peut se voir dans un Korsakoff ou Alzheimer).
L’apraxie constructionelle est l’incapacité de dessiner (lésion du lobe frontal droit).
Les syndromes frontaux s’accompagnent de problèmes relationnels, qui engendrent de véritables problèmes sociaux avec désinhibition
 
démence frontotemporale  : un des 3 syndromes cliniques associés à une dégénérescence fronto-temporale (contrôle de la parole et personnalité). Le cerveau montre une atrophie sévère, asymétrique des lobes frontaux et temporaux (sauf les 2/3 postérieurs) épargnant les autres lobes
Troubles du comportement et/ou personnalité et symptômes liés aux fonctions d’exécution, de survenue progressive.
Les troubles du comportement incluent une apathie ou à l’opposé une désinhibition, impulsivité, inertie, rigidité mentale, comportement stéréotypé. L’apathie peut amener à une exclusion de toute vie sociale, une négligence de l’aspect externe et de l’hygiène. La désinhibition touche le comportement social et sexuel et peut mener à des actes délictueux et donc à des problèmes avec la justice, comme cette maladie touche des adultes jeunes (6ème à 7ème décennies (moyenne 59 ans)), les conséquences familiales peuvent être redoutables. Possibilité de troubles compulsionnels, puis apparition de troubles du langage (logopénie, mutisme, écholalie) et pertes de mémoire. Incapacité de réaliser des tâches ou gestes complexes. Parfois association à une pathologie du motoneurone avec des fasciculations surtout dans les deltoïdes, atrophie musculaire et faiblesse, dysphagie, pneumonie d’aspiration. Le rythme de progression vers la démence varie. Les formes avec aphasie progressive primitive étant d’évolution plus lente avec une atteinte d’abord isolée du langage qui est saccadé, hésitant (l’aphasie fluente se voit dans l’Alzheimer), tous n’évoluant pas vers la démence
Elle comporte plusieurs pathologies : la maladie de Pick, autres maladies à inclusion tau, maladies à inclusions ubiquitine positives, tau-négatives, démence sans histologie spécifique.
Imagerie : la RMN montre une atrophie frontale et/ou temporale, sauf au début.
Génétique : de 30 à 50% des cas ont une composante héréditaire, souvent associé à Parkinson.
Diagnostic différentiel  : tumeurs, infection et surtout Alzheimer
Contrairement à l’Alzheimer, préservation de la mémoire et fonctions visuospatiales, parole moins fluide, perte marquée de l’attention
Il n’existe pas de traitement curateur spécifique
 
Physiopathologie : les syndromes cérébraux organiques qui comprennent délire, amnésie et démence forment 2 sous-groupes : aigu (délire) et chronique (démence), l’encéphalopathie subaiguë est entre les 2. L’atteinte corticale cérébrale est d’origine extrinsèque ou intrinsèque, les multiples étiologies incluent : traumatisme, masse, hydrocéphalie, AVC, atrophie, démence. On recherche surtout des causes réversibles de démence tels : intoxication, déficits en vitamine B-12 et folates, hématome sous dural, hydrocéphalie à pression normale, hypothyroïdie.
Mortalité/Morbidité : certaines causes de délire (DT, hypoglycémie sévère, infection du SNC, coup de chaleur, poussée d’hyperthyroïdie) peuvent être létaux ou avec des conséquences graves si non reconnus, non traités. Sauf exception, tel le surdosage en antidépresseurs tricycliques, les intoxications médicamenteuses sont bénignes avec guérison complète. L’absence de thiamine dans le glucosé peu amener à un syndrome de Wernicke aigu chez l’éthylique. Certains syndromes de sevrage (alcool, benzodiazépines, barbituriques) peuvent être mortels, non traités.
Sexe : le délire est plus fréquent chez la femme, si secondaire à une maladie, il se voit chez les très jeunes et plus de 60 ans, si secondaire à une intoxication ou sevrage, surtout chez adolescents et adultes jeunes. La démence (surtout l’Alzheimer) se voit surtout chez la personne âgée, parfois chez le jeune (démence liée au SIDA, formes familiales d’Alzheimer), certains cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob.
Clinique : le délire est de survenue aiguë, sans conscience de l’état avec confusion, troubles de perception (illusions, hallucinations visuelles). Déficit de mémoire récente, désorientation temporospatiale, patient parfois agité ou obtus. Discours incohérent, ce qui rend l’interrogatoire impossible, d’où nécessité de recourir à des tiers pour obtenir des informations. Rechercher une intoxication ou pathologie endocrine, des antécédents psychiatriques.
La démence se traduit par un déclin constant de la mémoire récente et à long terme, d’où des difficultés relationnelles et de vie quotidienne, pas de troubles de perception, au début, troubles mineurs minimisés, (à ce stade elle peut être réversible) ou dépression associée qui quand elle est majeure peut simuler une démence (disparaît avec la guérison de la dépression)
Une évolution erratique doit faire évoquer une démence post infarctus multiple (AVC lacunaires multiples).
Examen clinique complet nécessaire, y compris fond d’œil : aspect général, signes vitaux, neurologiques, hydratation, traces de traumatisme, auscultation cardiopulmonaire et palpation abdominale, examen cutané à la recherche d’ictère, pétéchies, ecchymoses, traces de piqûres.
La fièvre peut correspondre à une infection, coup de chaleur, hyperthyroïdie aiguë, toxicité à l’aspirine, certaines drogues ou DT, une hyperthermie majeure peut se voir dans un AVC du pont. Si hyperventilation penser à une acidocétose, sepsis, toxicité à l’aspirine
Si hypoventilation : toxicité aux narcotiques ou sédatifs, atteinte du SNC.
Tachycardie si fièvre, sepsis, déshydratation, hyperthyroïdie aiguë, troubles du rythme, surdosage en stimulants, anticholinergiques, quinidine, théophylline, antidépresseurs tricycliques, aspirine.
Bradycardie si HTIC, asphyxie, bloc complet, surdosage en anticalciques, digoxine, bêta-bloquants.
HTA si HTIC, DT (d’où fond d’œil à la recherche d’une HTA maligne, si HTIC, bradycardie associée
Si délire et hypotension penser à déshydratation, coma diabétique, hémorragie post trauma, ou d’autre cause, déplétion adrénergique suite à surdosage en : cocaïne ; amphétamines ; antidépresseurs tricycliques, crise Addisonienne.
Causes : nombreuses dont :Intoxication (hallucinogènes, alcool, médicaments, toxines), infection (méningite, encéphalite, neurosyphilis, sepsis), traumatisme crânien, épilepsie, crises psychiatriques aiguës, crise endocrine, insuffisance rénale ou hépatique, choc, AVC.
Chez les sujets âgés les déficits de perception, polymédicamentation, environnement inhabituel peuvent mener à une confusion aiguë ou psychose.
L’amnésie : se voit après trauma crânien, avec amnésie rétrograde (évènements avant la lésion) et antérograde (après) ou syndrome post-contusionnel (indolence mentale, mauvaise mémoire, dépression, céphalées de quelques j voire semaines avec guérison le plus souvent totale).
Une amnésie transitoire globale peut se voir chez des bien-portants avec accès de confusion, amnésie, anxiété, spontanément ou après traumatisme mineur ou stress émotionnel (ne dure que quelques heures, guérison).
Une démence ou syndrome organique cérébral peut être secondaire à une maladie cérébrovasculaire (syndrome multilacunaire, vascularite), infection chronique du SNC (SIDA, Creutzfeldt-Jakob, neurosyphilis), trauma cérébral (démence pugilistique, hématome sous-dural chronique), HTIC (néoplasique, hydrocéphalie), toxines (métaux lourds, CO), avitaminose (B12, folates), maladie auto-immune (vascularites, connectivites), pathologies psychiatriques. On recherche un Alzheimer (de loin la première cause) ou démence fronto-temporale.
Une démence pseudo-Alzheimer se voit chez 40% des patients avec Parkinson et chez un pourcentage important de trisomiques 21 âgés.
Imagerie  : scanner (causes infectieuses, traumatiques, vasculaires)
 
Les maladies lysosomales (5) sont des affections dues à des dysfonctionnements du lysosome liés soit à un déficit des enzymes, soit à une anomalie des transporteurs enzymatiques ou des activateurs. La clinique hétérogène dépend de plusieurs phénomènes. Le métabolisme spécifique du système nerveux tissu explique son atteinte préférentielle dans les sphingolipidoses. La classification évolue. Certaines céroïde-lipofuscinoses ont été inclues récemment dans ce groupe. Le diagnostic biologique repose sur la mise en évidence du substrat accumulé ou du déficit enzymatique. Il reste parfois délicat. L'analyse des tissus pour caractériser le matériel de surcharge est alors un examen intéressant. Les biopsies de tissu périphérique, biopsies cutanées et conjonctivales essentiellement, sont préférées à la biopsie cérébrale. Le site du prélèvement dépend néanmoins de la maladie recherchée. Le conditionnement du matériel est essentiel et l'étude ultrastructurale indispensable. Les résultats de cette analyse sont rappelés. L'intérêt de la biopsie dépasse le diagnostic : suivi des patients traités, interprétations physiopathologiques.
 
Les céroïde-lipofuscinoses neuronales (CLNS) (6) (voir lipofuchsinose dans corps entier) ont en commun une accumulation intracellulaire de lipopigments, dans les neurones mais aussi en dehors du système nerveux central, et une perte neuronale variable liée, au moins en partie à un processus apoptotique, affectant principalement le cortex cérébral et cérebelleux ainsi que la rétine. On peut classer les CLN selon 4 types : les formes infantile, infantile tardive, juvénile et adulte. Ce n'est que récemment que les nouvelles techniques d'étude génétique ont permis un démembrement plus précis des CLNs aboutissant à une nouvelle classification en 8 formes numérotées de CLNI à CLN8, basée sur les données génétiques, remplaçant l'ancienne classification clinique.
Clinique : début dans petite enfance avec perte de vision, rétinite pigmentaire, démence, rigidité, dystonie, épilepsie dans les formes infantiles
Dans 5 formes (CLNI, CLN2, CLN3, CLN5 et CLN8) la mutation génétique a été localisée, le gène responsable cloné et la protéine codée par ce gène identifiée.
Dans la CLN1, l'anomalie génétique est localisée sur le chromosome lp32 et porte sur la synthèse de la palmitoylprotéine thioestérase (PPT), correspondant à la forme infantile. Morphologiquement cette forme est caractérisée par l'aspect particulier des lipopigments en « dépots granulaires osmiophiles ». Le déficit en PPT peut être mis en évidence chez les parents hétérozygotes et permet un diagnostic prénatal.
La CLN2 est une forme infantile tardive liée à une mutation d'un gène localisé sur le chromosome llp15 codant pour l'enzyme lysosomale tripeptidyl peptidase-1. Celle-ci dégrade physiologiquement la sous-unité c de l’ATP synthétase mitochondriale (SCMAS) dont l'accumulation au cours de la maladie peut être mise en évidence en immunocytochimie. En ME, : dépôts curvilinéaires.
La CLN3 est une forme juvénile liée à une altération d'un gène porté par le chromosome 16pl2 codant pour une protéine de la membrane lysosomale, la battenine, dont la fonction physiologique n'estpas connue. En ME : formations en empreinte digitale.
La CLN5 est une variante de la forme infantile tardive presque exclusivement observée dans des familles finlandaises dont le gène muté a été localisé sur le chromosome 13q2l-32. En ME aspect mixte en profils curvilinéaires et empreintes digitales parfois appelés « corps complexes rectilinéaires ».
La CLN8 encore appelée « épilepsie nordique » est liée à une mutation d'un gène localisé en 8p23 codant pour une protéine putative transmembranaire. Cette mutation n'a été identifiée que dans des familles finlandaises et se traduit cliniquement par une épilepsie débutant dans la deuxième moitié de la première décennie. En ME, corps curvilineaires avec une composante granulaire.
Dans une autre forme (CLN6) le gène muté a été localisé mais pas cloné. CLN6 est une variante de la forme infantile tardive parfois appelée juvénile précoce dont la mutation génétique a été localisée en 15q2l-23. Morphologiquement CLN6 est caractérisée par une accumulation de lipopigments formant des amas en empreintes digitales.
Dans les 2 dernières formes identifiées, CLN4 et CLN7, la mutation génétique n'a pas été localisée ni le gène responsable cloné. En ME, les dépôts sont curvilinéaires. Dans les lymphocytes, l'aspect des lipopigments est comparable à celui observé dans les CLN5 et CLN6 i.e. des lipopigments avacuolaires avec une matrice granulaire et des images en empreintes digitales. CLN4 est une forme adulte de CLN ou maladie de Kufs. Elle est caractérisé par l'absence d'atteinte rétinienne.
 
 
 
 
 
 
Reference List
 
 (1) Duyckaerts C, Takahashi J, Hogenhuis J, Hauw JJ. [Non-Alzheimer degenerative dementias]. Ann Pathol 2000 ; 20(5):459-469.
 (2) Hauw JJ, Escourolle F, Colle MA, Duyckaerts C. [Neuropathology of Alzheimer's disease]. Ann Pathol 2000 ; 20(5):448-457.
 (3) Mikol J, Vallat-Decouvelaere AV. [Vascular dementia]. Ann Pathol 2000 ; 20(5):470-478.
 (4) Chabriat H, Bousser MG. [CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) : a new genetic disease of the cerebral arteries associated with vascular leukoencephalopathies]. Rev Prat 2000 ; 50(6):585-588.
 (5) Delisle MB, Uro-Coste E, Salvayre R, Levade T. [Lysosomal disorders. Diagnostic role of extra-cerebral biopsy]. Ann Pathol 2000 ; 20(5):527-532.
 (6) Goebel HH. The new nosography of the neuronal ceroid-lipofuscinoses. Ann Pathol 2000 ; 20(5):479-491.
 


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