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Métastases


Métastases(1,5,15) Hum Path 2002 ;33:642 : Les métastases sont les tumeurs malignes cérébrales les plus fréquentes (10 fois plus que les primitifs) (14). Hors leucémies et lymphomes, 25 à 35 % des patients porteurs d’un cancer vont poser le problème d’une ou de plusieurs métastases cérébrales (ces chiffres sont généralement sous-estimés) (8), plus rare chez l’enfant (environ 6% des cas). La plupart des patients ont 1, 2 ou 3 métastases, respectivement 49, 21 et 10 %, 80% des métastases cérébrales sont supratentorielles, 15% dans le cervelet et 5% dans les noyaux centraux (5,13). Avec dans l’ordre décroissant l'origine suivante pour les métastases cérébrales : poumons (50%), sein (11%), peau/mélanome (11%), colon, rein (chez les enfants : sarcomes et tumeurs germinales) ; pour les localisations médullaires : sein, poumon, prostate, lymphome. Selon le tropisme pour le cerveau par ordre décroissant : les mélanomes (70 %), les choriocarcinomes (40 %), les cancers du poumon (30 à 50 %) et les cancers du sein (20 %). L'incidence de ces métastases pourrait augmenter dans le futur pour plusieurs raisons : l'augmentation de l'âge de la population entraîne une augmentation du nombre de cancers, le nombre de cancers bronchopulmonaires devrait augmenter du fait de l'accroissement du tabagisme, principalement chez la femme. Paradoxalement, l'augmentation de l'efficacité des traitements locorégionaux et systémiques allonge la survie des patients permettent la croissance des cellules métastatiques sanctuarisées dans le cerveau dans lequel les chimiothérapies les plus efficaces semblent encore avoir une action limitée (12). La plupart des métastases se font dans les hémisphères surtout à la jonction entre la substance grise et la substance blanche ou sous forme de carcinomatose méningée (surtout carcinome mammaire, mélanome, moins souvent lymphome, leucémie et autres tumeurs), la cytologie du LCR est un moyen efficace de diagnostic (3). Plus rarement extension directe à partir de la peau, os, nerfs crâniens. Le délai moyen d’apparition est de 6-9 mois (poumons), 2-3 ans (mélanome, sein, colon), dans 20% concomitant au diagnostic et dans 50% apparition dans l’année, révélateur dans 5-10%, le primitif est mis en évidence dans 45% des patients.
Physiopathologie : le sang artériel passant par les poumons, les amas de plus de quelques cellules tumorales sont filtrés par les poumons, certains peuvent passer par un foramen ovale resté perméable
Imagerie (5)  : lésions prenant le contraste avec œdème périlésionnel, les remaniements hémorragiques rendent les limites floues. La RMN avec gadolinium est plus sensible que le scanner (identifie mieux les petites lésions et celles de la fosse postérieure ou le long de la dure-mère et leptoméninges, elle détecte 2 à 3 fois plus de lésions, près de 20% avec métastase isolée au scanner est multiple en RMN). Le diagnostic différentiel se pose avec des primitifs (glioblastome, méningiome), complications infectieuses si immunosuppression, remaniements hémorragiques suite à thrombopénie ou coagulopathies secondaires aux traitements. En cas de métastases multiples sans porte d’entrée pratiquer un bilan comprenant : cliché du thorax, échographie abdominale, examen mammaire.
Au scanner  : situés à la jonction substance blanche/grise avec œdème périlésionnel : de densité égale, > ou < au parenchyme normal, on voit également une extension leptoméningée, sous-durale ou épidurale, lésions arrondies entourées d’oedème, prenant le contraste en anneau ou de façon nodulaire. Les lésions de petite taille peuvent passer inaperçues en TDM.
En RMN : lésions iso-intenses ou faiblement hypo-intenses en T1, hyper-intenses en T2, l’œdème adjacent est assez hypointense en T1 et hyper-intense en T2. Les formes hémorragiques sont hyper-intense en T1. Elles se rehaussent constamment après injection de produit de contraste, de façon nodulaire ou en anneau irrégulier. Les avantages par rapport au scanner sont : détection de lésions plus petites, meilleur contraste, pas d’artefacts osseux.
Certaines étiologies possèdent des aspects particuliers :
– les métastases de mélanome présentent une hyperdensité spontanée en TDM, un hypersignal en spT1 et hyposignal en spT2 en dehors de toute hémorragie ;
– les métastases de cancers mucosécrétants (digestifs, bronchiques) présentent une hypo-intensité marquée en spT2 ;
– les cancers anaplasiques bronchiques peuvent donner des « miliaires » visibles uniquement après injection.
Les métastases nodulaires de ces cancers sont souvent hyperdenses spontanément ;
– les métastases kystiques sont fréquentes dans les cancers du sein et les cancers mucosécrétants (digestifs, bronchiques) ;
– les métastases calcifiées se rencontrent dans les cancers du sein, les cancers mucineux et les ostéosarcomes ;
– les métastases hémorragiques proviennent le plus fréquemment de mélanomes, parfois de choriocarcinomes, de cancers du rein ou de la thyroïde.
Un fait marquant est la simultanéité habituelle des hémorragies au sein des métastases.
Bilan systémique à la recherche d’un primitif : Outre un examen clinique très complet, il comprend une radiographie de thorax complétée d’un scanner thoracique, d’une échographie ou d’un scanner abdominopelvien.
Si bilan négatif alors biopsie cérébrale (ou exérèse) à visée diagnostique.
Les tumeurs primitives de loin le plus fréquemment révélées par une MC sont les cancers bronchiques (60 à 90 %) suivis des cancers digestifs (8 à 10 %).
Les cancers du sein sont beaucoup plus rarement révélés par une MC et la place de la mammographie dans le bilan systématique reste discutée si la palpation des seins et la radiographie de thorax ne montre pas de localisations secondaires.
Clinique : similaire à celle des tumeurs primitives (céphalées (antérieures, matinales, parfois raideurs douloureuses de la nuque), troubles psychiques (lenteur d'idéation, désintérêt, parfois idées délirantes, endormissement aboutissant au coma), HTIC, crises d’épilepsie, signes déficitaires, signe méningés), ils répondent bien à la dexaméthasone. Une symptomatologie aiguë peut être due à une hémorragie ou hydrocéphale
Macroscopie : Les formes nodulaires sont les plus fréquentes (qq mm à qq cm), de couleur différente du parenchyme adjacent, souvent fermes et clivables, parfois ramollies, nécrotiques, adhérant aux vaisseaux et plus difficiles à énucléer.
Formes infiltrantes : de consistance molle et granuleuse, mal limités, souvent à partir de cancers bronchopulmonaires.
Formes périventriculaires : très rares,e lors cancers anaplasiques à petites cellules
Formes pseudoangiomateuses, calcifiées, miliaires (présentation d’encéphalite).
Lésions bien limitées parfois hémorragiques (mélanome et rein) ou kystique, avec dépôts de kératine (tumeurs squameuses) ou de mucine (adénocarcinomes). Images : #0, #1, #2, #3, #4, méta de mélanome, métas de chorioK, méta cérébrale thyroïde
Histologie  (5) : bien limité, l’anaplasique et le mélanome infiltrent parfois le tissu adjacent. L’immunohistochimie confirme le diagnostic et exclut un primitif (GFAP +). Le TTF1 différencie bien celles d’origine pulmonaire (adénocarcinome, neuroendocrine, indifférencié) de celles non pulmonaires (16), CAM 5.2, CK7, CK20, PSA.
Sein : CK7+, CK20-, CAM5.2+ mais TTF1 -, poumons : CK7+, CK20-, CAM5.2+, TTF1+
Colon : CK7-, CK20+, TTF1 -, rein : RCC+, CAM5.2+, vimentine +.
Cas particuliers de métastases sur tumeur primitive (surtout des ménigiomes, sinon des gliomes)
Diagnostic différentiel : glioblastome, gliome anaplasique, méningiome, hémangioblastome vs. carcinome rénal, PNET vs. carcinome à petites cellules métastatique, mélanome
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cnstumormetastaticmelanoma.html

Traitement (5,7,11)  : Les métastases cérébrales ont été traitées d’abord par corticoïdes (Soludécadron, et SoluMédrol) puis par irradiation de l'encéphale en totalité (IET) (10), les cas non traités ou avec corticoïdes avaient une médiane de survie d'environ un mois. L'IET a permis des médianes de survie de 3 à 6 mois avec OS à 1 an de 10% (30-Gy en 10 jours), les complications se voient chez les survivants en particulier si la dose par fraction est > 3 Gy et si utilisation de méthotrexate (démence). La combinaison RTE de tout l’encéphale + radiochirurgie donne de meilleurs résultats que la RTE de tout l’encéphale + neurochirurgie si métastase unique Cancer. 2012 Feb 15 ;118(4):1138-44.

Les antiépileptiques ont des effets secondaires qui peuvent altérer la qualité de vie des patients. Le valproate est responsable de tremblements d’attitude gênants et parfois d’encéphalopathies réversibles à l’arrêt du traitement. Le phénobarbital entraîne un syndrome épaule-main (algodystrophie) chez plus de 10 % des patients atteints de tumeur cérébrale.
L’association de la diphénylhydantoïne ou de la carbamazépine à une radiothérapie cérébrale semble augmenter le risque de réaction cutanée dans le territoire irradié, qui peut évoluer jusqu’à un syndrome de Stevens-Johnson parfois mortel.
De plus, les antiépileptiques diminuent la biodisponibilité des corticoïdes et peuvent affecter, notamment par leur effet inducteur enzymatique, le métabolisme des chimiothérapies.
La chirurgie est efficace si le pronostic vital est en jeu ou en l'absence de primitif (sauf localisations profondes ou dans des zones cérébrales fonctionnelles). L'exérèse complète de métastases est possible avec des taux de morbidité et de mortalité < 10 %. Le taux de rechute après chirurgie seule peut atteindre 85 % d’où nécessité de radiothérapie complémentaire.
Si métastase unique, la chirurgie + IET améliore la survie comparée à l'IET seule y compris en dehors du site initial de l'exérèse.
Principe et technique de la radiothérapie : Si IET, les doses se situent entre 30 et 40 Gy par fraction quotidienne de 2 ou 3 Gy, sans différences entre différents protocoles allant de 20 Gy en 1 semaine (cinq fractions) à 40 Gy ou 50 Gy délivrés en 4 semaines (20 fractions) avec ou sans boost.
Si survie prévisionnelle < 6 mois, alors 30 Gy en 10 fractions sur 2 semaines, si survie prévue > 1 an, surtout après chirurgie cérébrale alors 45 Gy par fraction de 1,8 Gy en 5 semaines pour réduire le risque de démence radique tardive (chez 10 à 20 % des survivants à long terme).
Les métastases cérébrales de tumeurs germinales et à un moindre degré de cancers pulmonaires anaplasiques à petites cellules et du cancer du sein sont les plus radiosensibles alors que les MC de mélanome, de cancer du côlon ou du rein sont radiorésistantes.
Pas d’intérêt des radiosensibilisants (lonidamine, métrodinazole, mizonidazole).
La curiethérapie reste d’utilisation marginale dans les MC car elle se limite en principe aux MC uniques, supratentorielles, chirurgicalement accessibles (superficielles), de taille inférieure à 6 cm.
La radiochirurgie est une technique d'irradiation conformationnelle, en une seule séance, par des mini-faisceaux convergeant vers un volume cible intracérébral, qui protége les tissus sains avoisinants. Elle nécessite la fixation, sous AL, d'un cadre de stéréotaxie sur la table externe du crâne. Une imagerie par scanner ou IRM permet de délimiter le volume cible. Les métastases cérébrales sont t souvent de petite taille, sphériques et, après injection de produit de contraste, leurs limites se différencient bien du parenchyme cérébral.
Le gamma-unit fournit un rayonnement gamma par 201 sources de cobalt 60 et les accélérateurs linéaires un rayonnement X. Les 201 sources sont distribuées sur la surface d'une demi-sphère qui enveloppe la tête du patient et permettent de réaliser 201 faisceaux fixes qu’on adapte avec des collimateurs. Les linacs utilisent des faisceaux coniques de section circulaire de 4 à 50 mm grâce à l'adjonction d'un collimateur secondaire, soit des faisceaux de forme quelconque grâce à l'adjonction d'un collimateur micro-multilames. Les résultats cliniques des traitements des métastases cérébrales sont excellents avec les deux machines.
Avec cette technique, les lésions radiorésistantes (métastases de rein ou mélanomes) ont un taux de réponse comparable à ceux des lésions radiosensibles.
Les lésions situées à moins de 5 mm des voies optiques ne sont pas considérées comme des cibles optimales pour la radiothérapie en conditions stéréotaxiques.
Il n’existe pas d’essai comparant radiochirurgie versus chirurgie + radiothérapie.
Les facteurs pronostiques sont le contrôle du primitif et l'absence de métastase extracrânienne, l'indice de performance (Karnofski ou OMS), âge > 60-65 ans, le nombre de métastases (> 3) et leur taille.
La dose à délivrer dans une métastase pour obtenir le meilleur rapport thérapeutique reste inconnue, une dose de radiochirurgie > 15 Gy, délivrée à la périphérie de la métastase, semble suffisante pour obtenir un taux de contrôle local élevé. Cependant, l'impact de ce contrôle local sur la survie globale et sur les causes de décès semble limité.
Intérêt du cyberknife plus disponible que la gamma-unit
La neurochirurgie moderne, guidée par neuronavigation, est de plus en plus sûre et efficace sur les symptômes et permet d’allonger la survie dans de bonnes conditions (lourds investissements (dont le temps radiologique d’acquisition des images et le surplus de travail pour le planning préopératoire)). Les méthodes modernes de navigation affranchissent de la pose d’un cadre de stéréotaxie, permettent une utilisation optimale de l’IRM (différentes séquences adaptées à la localisation tumorale) et réduisent la taille du champ opératoire ce qui allège les suites et permet d’élargir les indications. La chirurgie est suivie de radiothérapie soit encéphalique totale soit localisée.
La radiochirurgie, chez des patients jeunes, avec des volumes tumoraux faibles (< 10 cc), peu nombreuses ne nécessite pas d’irradiation encéphalique totale.
Après traitement par chirurgie ou même radiochirurgie, le traitement par irradiation encéphalique totale est possible en cas de reprise évolutive.
L’apport de l’irradiation stéréotaxique est certain, comparée à la chirurgie par rapport au facteur limitant qu’est l’âge : l’irradiation reste non seulement parfaitement réalisable mais aussi efficace après 70 ans. L’ajout d’une RTE de tout l’encéphale semble utile après radiochirurgie Cancer. 2011 Oct 25
la chimiothérapie est peu efficace (à la différence des lésions méningées),
Traitement symptomatique : fortes doses de corticoïdes, soit de façon isolée soit en accompagnement de la radiothérapie (qui au début peut accroître l'HTIC), glycérol par voie buccale (Glycérotone™) qui peut permettre parfois de prendre le relais, perfusions de mannitol à 10% (ou 20% dans certains cas) réduisent en urgence l'HTIC (pas de solution de longue durée).
 
 
Métastases cérébrales multiples : La littérature récente montre l’intérêt croissant pour la radiochirurgie dans les métastases multiples qui peuvent être contrôlées par cette méthode dans 85 % des cas à 1 an et 65 % à 2 ans (2) sous différentes formes représente un coût supplémentaire et pose le problème des limites raisonnables (en termes de risques/bénéfices, bénéfice individuel et de coût) de ces traitements.
Traitement des choriocarcinomes : chimiothérapie par étoposide, méthotrexate, actinomycine, cyclophosphamide et vincristine (EMA-CO), associée à une irradiation crânienne.
Cancers pulmonaires à petites cellules : L’irradiation encéphalique totale prophylactique est bénéfique si le néoplasme est peu étendu et en rémission complète après le traitement d’induction.
Cancers pulmonaires non à petites cellules : le traitement multimodal avec chirurgie permet un contrôle locorégional dans près de 50 % des cas. Mais l’incidence élevée des métastases cérébrales comme premier site de reprise évolutive fait proposer l’irradiation encéphalique totale pour ces patients. Cette même forte incidence de rechute est retrouvée pour d’autres cancers (sein).
Mélanomes : Un traitement par radiochirurgie (9) semble montrer un bénéfice réel avec une médiane de survie de 8 mois après traitement versus 10 semaines pour irradiation in toto et corticoïdes, un meilleur contrôle local avec une morbidité faible.
Métastases cérébrales uniques (extension à deux ou plus)
Cancer à cellules claires du rein : La Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer prône la radiochirurgie pour le traitement d’une ou de deux localisations cérébrales (4)
Cancer de la thyroïde : Les métastases cérébrales (environ 5 %) ne captent pas l’I131, elles sont traitées par chirurgie, irradiation conventionnelle ou irradiation en conditions stéréotaxiques avec une survie moyenne est de 9,4 mois.
Cancers du col utérin : Les métastases cérébrales surviennent surtout en cas de non-contrôle locorégional et ne s’accompagnent pas souvent de diffusion systémique. Elles sont souvent multiples de pronostic mauvais (3,75 mois de survie). En cas de métastases peu nombreuses traitement agressif, avec chirurgie ou de la radiochirurgie.
Cancers colorectaux (6) : La radiochirurgie permet un contrôle de la croissance tumorale avec amélioration de la survie et de la qualité de vie, le pourcentage de lésions non évolutives et la survie n’étant pas influencés par l’adjonction d’une irradiation in toto.
Mélanomes  : La présence d’une autre localisation systémique ne noircit pas le pronostic. Mais le nombre de localisations influe directement le pronostic (métastase unique versus plusieurs).
Métastases de cancer primitif inconnu : ceci représente 15 % des cas de métastases cérébrales après bilan étiologique. Les marqueurs tumoraux (sauf PSA, AFP, HCG) n’ont que peu d’intérêt diagnostique. La tomographie par émission de positons (TEP) à la recherche du cancer primitif semble intéressante. L’examen anatomopathologique permet grâce à l’immunohistochimie de déterminer parfois le primitif
Métastases spinales (5) compressions médullaires  : quasi-urgence thérapeutique. Soit par atteinte par compression extrinsèque de l'espace épidural (d'origine osseuse ou des tissus mous adjacents), ou atteinte intra-durale (méningite carcinomateuse sous forme tumorale), voire atteinte intra-médullaire.
Le diagnostic différentiel concerne d'autres atteintes compressives de la moelle : abcès, hémorragie, atteinte discale, lipomatose, canal lombaire étroit.
Diagnostic clinique : les symptômes annonciateurs de la détresse neurologiques précèdent celle-ci de quelques semaines. Apparition successive de douleur vertébrale, d’un signe de Lhermitte (douleur fulgurante dans les membres lorsque le cou se penche en avant), douleurs en ceinture, signes déficitaires sous-jacents (troubles sensitifs avec un niveau évocateur), troubles sphinctériens (rétention d'urine, constipation d'apparition récente), puis troubles moteurs de la compression médullaire.
A l'examen clinique : déficit moteur +/- complet, hyper-réfléxie, signe de Babinski, déficit sensitif avec niveau. C’est une des rares indications d'IRM en urgence prioritaire.
Le traitement doit être rapide
La chirurgie se discute en cas de lésion isolée sans déficit neurologique marqué, quand le diagnostic n’est pas certain, quand la compression ne répond pas à la RTE, très douloureuse, en cas de tumeurs non radiosensibles (mélanome, rein) ou en cas d’affaissement de corps vertébral. Plus cette intervention est précoce, plus les chances de récupération sont importantes. Même si le pronostic à plus long terme n'est pas connu, la chirurgie doit être tentée.
Après 12 à 18 heures de paralysie totale, les chances de récupération sont minces.
Sinon recours aux traitements palliatifs tels que RTE qui est globalement plus efficace que la chirurgie, puisqu’on la prescrit y compris dans les cas avancés avec signes neurologiques irréversibles dans les tumeurs radiosensibles (leucémies, lymphomes, anaplasiques, sein, colon, prostate), chimiothérapie ou hormonothérapie. De toutes façons on associe aux différents traitements des corticoïdes à haute dose (réduction de l’œdème des douleurs, de l’HTIC). Alors qu’un déficit partiel peut être réversible sous traitement rapide (corticoïdes à haute dose, RTE, chirurgie), une paralysie complète de plus de 24 heures est probablement irréversible.
Métastases de mélanome : Imagerie  : Macroscopie : Histologie  :
 
 
 
 
Reference List
 
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