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Glioblastome


Le glioblastome multiforme (1 ;2, 11) Clin Neuropathol 2005 ;24:163, Hum Path 2005 ;36:1008  : il correspond par définition à un grade 4. On distingue les formes primitives survenues de novo et les formes secondaires développées dans un contexte de néoplasme astrocytaire bien différencié. Tumeur présentant tous les signes classiques de malignité, fréquente (12 à 15% des tumeurs intracrâniennes et 50 à 60% des astrocytomes avec une incidence de 2 à 3/105). Se voit chez l'adulte âgé (moyenne de 53 ans), prédominance masculine (1,5/1), quelques cas infantiles décrits (Glioblastome multiforme à 12 ans).
Localisation surtout supratentorielle. Ils prédominent au niveau des lobes frontaux et temporaux, de croissance rapide avec invasion de l’hémisphère controlatéral, par les commissures et le corps calleux, extension à la région sous-épendymaire des ventricules ou à l’opposé, au cortex puis aux méninges, avec dissémination par le LCR. Les formes du tronc cérébral, moelle épinière et cervelet sont rares.
Il est à noter que la forme secondaire peut se voir chez des sujets plus jeunes et évolue parfois de façon moins agressive que la forme commune que l’on retrouve essentiellement chez les adultes âgés.
Clinique : évolution plus rapide avec déficits neurologiques témoignant du caractère agressif, la tumeur pouvant imiter un accident vasculaire cérébral du fait de l’apparition soudaine des symptômes par exemple en cas d’hémorragie intratumorale voire imiter des localisations métastatiques (caractère multifocal), sinon symptômes non spécifiques tels crises d'épilepsie, HTIC, modifications de la personnalité.
Imagerie  : En TDM : grosses lésions à contours irréguliers, très hétérogènes avec zones nécrotiques /hémorragiques. L’œdème périphérique est impossible à séparer de l’infiltration tumorale.
Après injection, la prise de contraste est très hétérogène, délimitant des zones nécrotiques irrégulières.
En IRM : volumineuse masse très hétérogène hypo-intense en spT1, hyperintense en spT2, se rehaussant de façon importante au niveau des portions solides, enserrant des zones de nécrose.
La prise de contraste ne délimite pas l’extension tumorale et les zones situées à distance du centre de la tumeur, en hypersignal en spT2, contiennent de nombreuses cellules tumorales isolées.
Les petits glioblastomes peuvent apparaître sous forme de lésions nodulaires le plus souvent uniques, parfois multiples, avec rehaussement global ou annulaire autour d’un centre nécrotique. En imagerie on ne peut les différencier de métastases / abcès / hématomes en voie de régression.
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http://www.medix.free.fr/cours/symptomatologie-tumeurs-intracraniennes.php
Le PET scan est utile dans les cas difficiles (nécrose post radique, hémorragie associée, évaluation post-chirurgicale (difficile en RMN et au scanner).
Macroscopie : les lésions sont mieux délimitées que les astrocytomes bien différenciés avec des foyers de remaniements hémorragiques et de nécrose. Le plus souvent unilatéral, parfois bilatéral symétrique, profond dans la substance blanche, de grande taille. Extension marquée à travers le corps calleux avec un aspect en ailes de papillon ou le long des espaces périvasculaires, les méninges et le LCR sont épargnés en règle générale, près de 3% des cas sont multifocaux, possibilité rare de métastases systémiques
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Histologie : tumeur hypercellulaire pléomorphe avec nombreuses mitoses, l’aspect morphologique étant très variable avec des cellules différenciées mêlées à des cellules bizarres multinucléées géantes ou de petites cellules anaplasiques. Importante hétérogénéité d'un territoire à l'autre, tantôt très polymorphe, tantôt très monomorphe. Malgré leur grand polymorphisme cyto-architectural, le diagnostic histopathologique est aisé avec bonne concordance inter-observateurs des essais multicentriques avec relecture neuropathologique. Formation possible de structures secondaires avec accumulation de cellules dans la zone sous-piale, en périneuronal ou périvasculaire, possibilité de foyers glandulaires ou en rubans, à grands noyaux ovales, nucléoles nets, cytoplasme bien limité ou de petites cellules épithélioïdes, cohésives, possibilité de fond mucoïde ou de composante mésenchymateuse. A l'autre extrémité du spectre on retrouve des astrocytes fibrillaires ou gémistocytiques. Possibilité de grandes granuleuses PAS + granulaire, qui peuvent prédominer. Descellules xanthomateuses +/- nombreuses sont présentes, si elles sont nombreuses en situation superficielle il faut exclure un xantho-astrocytome pléomorphe. Coiffe lymphocytique périvasculaire dans la plupart des cas. Plus rarement métaplasie squameuse, adénoïde, osseuse ou cartilagineuse, mais qui est plus fréquente dans le gliosarcome. Contrairement à l’aspect macroscopique, la tumeur est très mal limitée, très infiltrante y compris nettement à distance des limites macroscopiques. Présence de façon quasi constante d’une hyperplasie microvasculaire dans laquelle les vaisseaux présentent un endothélium très prolifératif avec des cellules endothéliales multistratifiées de façon désordonnée formant des touffes solides ou des structures gloméruloïdes. L’identification de cette hyperplasie microvasculaire dans une biopsie d’un sujet non antérieurement traité par radiothérapie suffit à porter le diagnostic de glioblastome multiforme (une prolifération endovasculaire à minima peut se voir dans les oligodendrogliomes, épendymomes anaplasiques, astrocytomes cérébelleux pilocytiques du III sans avoir la signification péjorative du glioblastome). Il en est de même en ce qui concerne une nécrose de coagulation focale avec ou non des palissades de cellules néoplasiques en périphérie de ces foyers de nécrose (rosettes périnécrotiques). La nécrose est fréquente, soit en masse soit ischémique, elle peut aussi se présenter sous forme de multiples foyers irréguliers, serpigineux, entourés de cellules fusiformes en palissades, contenant du matériel fibrillaire, apoptoses nombreuses.
Selon l'abondance de certains types cellulaires, plusieurs sous-types de glioblastomes sont décrits : à cellules géantes, à petites cellules, à cellules lipidisées, gliosarcome, à petites cellules (très monomorphe, petites cellules rondes empaquetées, N/C élevé, noyaux peu hyperchromatiques, GFAP parfois minime, mitoses ++, à différencier d’un oligodendrogliome anaplasique..
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Forme à cellules géantes : #1
Pour Daumas-Duport c’est une tumeur très angiogénique avec composante tumorale solide et prise de contraste à l’imagerie.

Daumas-Duport pense que ce diagnostic est posé en excès, que 1/6 correspondent à des oligo-astrocytomes de haut grade ou à des tumeurs glioneuronales malignes dont le pronostic est moins sévère, en effet pour cet auteur cette tumeur est homogène avec en imagerie une prise de contraste en anneau de faible épaisseur entourée d’un œdème péritumoral en doigts de gant correspondant aux zones d’infiltration tumorale, se voit surtout chez des sujets de plus de 45 ans (3).
Chez les sujets jeunes il faut exclure un gangliogliome, les neurones de type ganglionnaire pouvant manquer, il faut y penser si présence de corps granuleux ou d’un infiltrat lymphoïde périvasculaire, a l’imagerie, prise massive de contraste mais pas d’œdème périlésionnel.
Les remaniements post radiques du glioblastome se traduisent par une nécrose étendue sans rapport avec la densité cellulaire tumorale régionale, des remaniements extensifs des vaisseaux avec ectasie, nécrose fibrinoïde et fibroplasie murale oblitérative. Présence d’une astrogliose floride et d’une infiltration par des macrophages, les cellules pouvant présenter des noyaux volumineux grotesques, hyperchromatiques, denses avec une vacuolisation nucléaire. Le diagnostic de récidive repose sur la présence d’amas de cellules tumorales avec activité mitotique non altérée vu la présence de palissades cellulaires autour des foyers de nécrose.
Dans certains cas ces remaniements post radiques se voient dans des territoires dépourvus d’infiltration tumorale, cette radionécrose cérébrale peut survenir des mois, voire des années plus tard et imiter une rechute.
Les glioblastomes peuvent montrer des aspects extrêmement variables ainsi il existe des formes à cellules géantes appelées antérieurement monstrocellulaires, qui se caractérisent par leur aspect sarcomatoïde avec une matrice riche en réticuline, un GFAP+. Cette forme est rare (5% des glioblastomes) chez des sujets plus jeunes (moyenne 42 ans) (4).
Images : autres images
Immunohistochimie  : GFAP + dans cellules différenciées, faible dans les cellules géantes, - dans les petites cellules indifférenciées, vimentine +, AE1-AE3 + (>95%) Archives 1999 ;123:917, p53 + ; négativité de CAM5.2, CK7, CK20, BerEP4.
Génétique : Il existe des mécanismes oncogénétiques différents dans les deux formes avec en particulier des mutations et délétions fréquentes de p53 dans 65% des cas (5), amplification ou surexpression de PDGFR typique (60%), délétions de 19q (50%), altérations de Rb (25%), ou DCC (50%) dans la forme secondaire et une perte d’hétérozygotie du chromosome 10p et 10q, de p16 (30-40%) et Rb et une amplification du gène codant pour le récepteur des facteurs de croissance épidermique EGFR (perte simultanée du chromosome 10, mutationp53 rare), et de mdm2 dans les formes de novo. Il est à noter que les anomalies de p53 peuvent se rencontrer aussi dans les astrocytomes fibrillaires et anaplasiques. A noter l'association possible à un hémangiome hépatique (6). Association à : syndrome de Turcot, Li-Fraumeni, NF1 et 2, sclérose tubéreuse de Bourneville. L'hyperméthylation du promoteur de O6-méthylguanine-DNA méthyltransférase prédit une meilleure réponse à témozolomide / RTE Arch Pathol Lab Med. 2011 May ;135(5):558-68.
Diagnostic différentiel : Une cytologie claire du fait d’une lipidisation du cytoplasme, la formation de nids ou de plages font évoquer des localisations métastatiques. Parfois, ces glioblastomes peuvent montrer un marquage aux kératines ou à l’EMA d’où la nécessité d’utiliser de façon systématique le GFAP qui n’est qu’exceptionnellement positif dans les métastases. La métastase est souvent mieux limitée et possède un fond collagénique
Possibilité aussi de structures papillaires primitives qui peuvent amener à une confusion avec un médullo-épithéliome.
Les facteurs pronostiques sont l'âge (survie à 18 mois si < 40 ans = 50%, entre 40 et 60 ans : 20%, > 60 ans :10%), le Karnofsky et l'exérèse complète, survie médiane de 10-12 mois (5)
Traitement  : La chirurgie doit être la plus extensive possible, mais même avec des méthodes modernes et des résections apparemment en limites saines, les récidives dans le foyer opératoire sont fréquentes, d’où la nécessité de RTE (60 Gy) +/- chimiothérapie (nitroso-urées) complémentaire adjuvantes. Une curiethérapie n’est pas réalisable dans la plupart des cas, car nécessité de tumeur de petite taille superficielle (5). Le pronostic ne s’est pas amélioré malgré les progrès en imagerie, neurochirurgie et radiothérapie.
Dans la plupart des cas de récidive l’état général et les fonctions cognitives sont trop altérées pour proposer un traitement complémentaire, celui-ci ne peut être proposé que chez des patients jeunes pour lesquels l’impact sur la qualité de vie sera faible (5), avec possibilité de ré-intervention chirurgicale +/- curie thérapie ou radiochirurgie. Pour les autres patients pour lesquels un traitement reste éthique on peut proposer une chimiothérapie par nitroso-urées (carmustine). Le pronostic de ces récidives est péjoratif avec survie moyenne de 9 semaines pour le glioblastome et de 13 semaines pour l’astrocytome anaplasique. Traitement symptomatique (corticoïdes) et préventif des thromboses, crises d’épilepsie
Sans traitement complémentaire, la médiane de survie des malades de moins de 70 ans, opérés de façon satisfaisante, est de 4 à 6 mois. La RTE postopératoire améliore le pronostic (médiane de survie de 9 à 12 mois, meilleurs résultats avec association RTE / chimiothérapie avec schéma de référence depuis 2005 de Témozolide (Témodal) qui avant et après RTE allonge la survie de 2 mois (médiane de 14.6 mois), mais peu de bénéfices chez le sujet âgé (RTE > soins palliatifs en termes de survie : 6,7 versus 4 mois (40 Gy en 15 fractions aussi efficace que 60 Gy en 30 fractions). L'irradiation de l'encé­phale en totalité n'est pas plus efficace que l'irradiation focalisée (IF) à la tumeur (qui délivre des doses > avec toxicité mondre). Sont en cours d'évaluation : la curiethérapie, radiochirurgie (Cyberknife), l'irradiation stéréotaxique (doses importantes dans de petits volumes)). La RTE hyperfractionnée n'apporte rien de plus.
Même après la combinaison exérèse chirurgicale complète / RTE encéphalique +/- témozolomide, récidive au voisinage immédiat de la cavité opératoire > 80 % des cas.
Lors de la récidive, aucune chimiothérapie n'est efficace. On utilise surtout les nitroso-urées (BCNU, sinon le témozolo­mide (si non utilisé lors de RTE), sels de platine (carboplatine) et l'étoposide.
L'association Avastin - irinotécan semble prometteuse avec taux de réponses radiologiques de 60 % vs 5 à 10 % avec les chimiothérapies conventionnelles (à confirmer sur les analyses de survie), idem pour Avastin seul, essais en cours avec le sorafenib (Nexavar) et le suni­tinib (Sutent).
http://www.emedicine.com/neuro/topic147.htm
http://emedicine.medscape.com/article/1156220-overview
http://www.pathologyoutlines.com/topic/cnstumorglioblastoma.html

Reference List
(1) Pathology and genetics of tumours of the nervous system. IARCPress, 2001.<
(2) Rosai J. Ackerman's surgical pathology. St Louis : Mosby, 1996 : 616-666.
(3) Daumas-Duport C, Beuvon F, Varlet P, Fallet-Bianco C. [Gliomas : WHO and Sainte-Anne Hospital classifications]. Ann Pathol 2000 ; 20(5):413-428.
(4) Margetts JC, Kalyan-Raman UP. Giant-celled glioblastoma of brain. A clinico-pathological and radiological study of ten cases (including immunohistochemistry and ultrastructure). Cancer 1989 ; 63(3):524-531.
(5) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.
(6) Ishak KG, Goodman ZD, Stocker JT. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Third series ed. Washington : Armed Forces Instutute of Pathology, 2001.
(11) Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. WHO classification of tumours of the central nervous system. 4th ed. Lyon : IARC, 2007.
(28) Kleihues P, Sobin LH, eds. Pathology and genetics of tumours of the nervous system. IARCPress ; 2001.
(35) Banerjee AK, Sharma BS, Kak VK, Ghatak NR. Gliosarcoma with cartilage formation. Cancer 1989 ; 63(3):518-523.



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