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Hyperplasie diffuse (Basedow = Graves’ disease)



Hyperplasie Diffuse (Basedow)(Graves' Disease) (1-6) : Prédominance féminine (F/H = 8), incidence de 2,7% chez la femme et 0,3% chez l’homme (incidence accrue en cas d’antécédents familiaux), rare chez l’enfant et l’adolescent (1 à 5% des cas) (6), surtout entre 20 et 40 ans et au voisinage de la ménopause (des antécédents familiaux de la maladie thyroïde auto-immune sont présents jusque dans 60% des enfants dont c’est la 1ère cause d’hyperthyroïdie). Il existe un terrain génétique prédisposant (groupes HLA B8-DR3), association à d'autres maladies auto-immunes endocriniennes (diabète insulino-dépendant).


Etiologie : Des mécanismes immunitaires, de type humoral et cellulaire, sont impliqués, avec Ac anti-récepteurs de TSH (TRAK), par le biais de leur liaison au récepteur et de la stimulation de l'adénylate cyclase. Des facteurs d'environnement sont aussi impliqués pour que le processus immunitaire pathologique se déclenche comme le stress, les infections bactériennes et virales, le tabac, terrain génétique prédisposant (groupes HLA B8-DR3), puberté, grossesse, ménopause. Cette pathologie est rare chez l'enfant et l'adolescent (1 à 5% des cas) (6). Une hyperthyroïdie auto-immune peut se voir chez les nouveau-nés de mères avec Basedow, ou si Basedow de l'enfance, dans la phase précoce de Hashitoxicose (6).


D'autres causes rares d'hyperthyroïdie dans l'enfance sont : des adénomes pituitaires à TSH, résistance pituitaire aux hormones thyroïdiennes et ingestion d'hormone ou d'iode thyroïde exogène.


Clinique : La maladie de Basedow, associe un syndrome d’hyperfonctionnement thyroïdien à un goitre et à une exophtalmie (voir hyperthyroïdie) et dermopathie infiltrante (nodules / placards fermes, indolores, beiges, infiltrant le derme avec élargissement des pores en peau d’orange et longs poils noirs (aspect de peau de porc)), sinon myxœdème prétibial (épaississement en plaques et induration de la jambe, vu tardivement dans 5-10%, parfois atteinte plus diffuse d’aspect éléphantiasique des membres inférieurs, ou affectant le tronc et les bras, parfois précédée de simples oedèmes inflammatoires des jambes, en dehors de toute hyposystolie). Elle et fait suite souvent à un stress psychoaffectif : deuil, grosse contrariété ou souci important. C’est la cause la plus fréquente d’hyperthyroïdie chez le moins de 40 ans. Possibilité de : vitiligo ; périarthrite scapulo-humérale, hippocratisme digital, autres maladies auto-immunes (diabète sucré, insuffisance surrénale, anémie hémolytique, maladie rhumatoïde)


Biologie : diminution de la TSH plasmatique (son absence élimine l'hyperthyroïdie, sa présence ne suffit pas à en affirmer la réalité), la T4 libre augmentée permet le diagnostic dans 95 % des cas, dans les cas difficiles (hyperthyroïdie discrète, exophtalmie isolée, hyperthyroïdie avec sécrétion prédominante de T3), on aura recours au test TRH qui sera de non réponse. Le métabolisme basal est augmenté de 30 à 40 p. 100 et plus. Le taux du cholestérol sanguin est abaissé.


Présence d'auto-anticorps anti-thyroïdiens : Anti-TG et anti-TPO sont de positivité inconstante et à taux faibles, Anti-récepteurs de la TSH souvent positifs (60-80% des cas). Long-acting thyroid stimulator (LATS) = IgG qui stimule la thyroïde + lentement que la TSH et thyroid stimulating immunoglobulins (TSI) qui sont – dans 43% des enfants avec Basedow (J Pediatr Endocrinol Metab 2008 ;21:1085) Il s'agit d'une pathologie auto-immune avec des Ac IgG dirigés contre le récepteur de TSH (TSI = thyroid stimulating immunoglobulin et TBII = thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin).


La thyroïde peut être hypertrophique avec goitre +/- visible selon sa grosseur, parfois on ne palpe qu'une thyroïde normale ou un petit nodule.


Le bilan immunologique retrouve un taux de TRAK généralement élevé. Les anticorps anti-TPO et anti-Tg sont fréquemment élevés témoignant des désordres de l'auto-immunité anti-thyroïdienne. La guérison est obtenue dans 50 % des cas après traitement médical. Les rechutes surviennent généralement dans la 1ére année et sont favorisées par la grossesse.


schéma :


Imagerie : La scintigraphie thyroïdienne montre une thyroïde augmentée de volume. La fixation du traceur est homogène et augmentée, > à 30 % à 120 min, (70 à 80% à la 24e heure). D'éventuels nodules associés peuvent apparaître isofixants ou froids. En cas de surcharge iodée, le contraste est moins élevé mais la thyroïde reste bien visible. Fait important, l'administration de T3 (test de Werner) n'abaisse pas la fixation. On attribue classiquement ce fait à la perte du mécanisme normal de rétro-action (feed back ) par dérèglement du contrôle hypothalamique de la sécrétion de TSH. Mais il semble imputable à la présence du LATS, qui est insensible au freinage. L'échographie retrouve une thyroïde globalement augmentée de volume, de contours globuleux. Elle est hypo-échogène dans son ensemble, hétérogène, parsemée de plages hypo-échogènes mal systématisées. L'étude échodoppler couleur met en évidence l'hypervascularisation diffuse du parenchyme.


Macroscopie  : augmentation diffuse de la glande qui peut atteindre 80 g, rouge comme du pancréas Images :


Cytologie (7) : plages de cellules vésiculaires, vacuoles intracellulaires


Histologie  : La maladie de Basedow peut simuler un carcinome du fait de l'hyperplasie diffuse et hypertrophie des vésicules avec persistance de l’architecture lobulaire et vascularisation nette avec cellules vésiculaires hautes avec papilles sans axe fibrovasculaire, de grands noyaux vésiculaires, souvent polarisés, peu de chevauchement, noyaux clairs (15%), hyperplasie floride papillaire (13%, peut mimer un carcinome papillaire), gros noyaux, multinucléation, pléomorphisme ou gros nucléoles (7%), mitoses (6%), d’inclusions intranucléaires et de fentes nucléaires (8%) (Hum Pathol 2008 ;39:1080) et de l'extension possible de la lésion en dehors de la thyroïde (dans le muscle strié) (1%), le diagnostic est redressé par la présence de vésicules manifestement hyperplasiques, l'absence de stroma réaction fibreuse et les noyaux basaloïdes normo- ou hyperchromatiques. La colloïde est pâle, finement vacuolée avec encoches de résorption, le stroma contient un infiltrat lymphocytaire surtout T et des centres germinatifs, possibilité de fibrose dans les cas évolués.


Il s'agit d'une pathologie auto-immune avec des Ac IgG dirigés contre le récepteur de TSH (TSI = thyroid stimulating immunoglobulin et TBII = thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin).


Après Traitement par I131 on note une involution des thyréocytes qui sont cubiques, augmentation de la colloïde, possibilité de polymorphisme nucléaire, parfois destruction vésiculaire extensive avec fibrose et métaplasie oncocytaire. NB possibilité de psammomes (1%). L’iode préoparéatoire pour réduire la vascularisation provoque une involution épithéliale  et accumulation de colloïde


Tardivement : atrophie vésiculaire, fibrose, nodularité et oncocytose
Images : image1, image2, image3, cas clinique (allemand), #1, #2 ; #3 ; #4 ; #5 ; #6 ; extension musculaire, vidéo #1 ; #2, myxœdème prétibial #1 ; #2, Belles images, #1, #2 ; #3 ; #4 ; #5 ; plasmocytes ; #6 ; vacuoles résorption ; #7 ; #8, #9vs K papillaire : HE et p27, cas clinique


Lames virtuelles : image1, image2, #3 ; IgM,


Complications :


- cardiaques (cardiothyréose) sur cœur lésé, avec troubles du rythme (TACFA, flutter), insuffisance cardiaque (cardiomégalie, asystolie avec temps de circulation court


- oculaires : exophtalmie maligne avec larmoiement, photophobie, gêne oculaire (sensation de gravier dans l’œil), douleurs, diplopie. La protrusion est irréductible avec inocclusion palpébrale, oedème palpébral, injection conjonctivale, chémosis, hernie du cul de sac conjonctival, paralysie oculomotrice partielle ou totale. Possibilité d’ulcère de cornée, névrite retro-bulbaire, fonte purulente de l'œil


Le scanner avec des coupes horizontales ou coronales ainsi que l'échographie orbitaire permettent de mettre en évidence l'hypertrophie des muscles orbitaires.


- Chez la femme enceinte fréquence des rémissions au cours du 2 et 3° trimestre et rebond après l'accouchement, chez le nouveau-né risque d'hyperthyroïdie néonatale, d'hypothyroïdie si Ac bloquants chez la mère


Le traitement de la maladie de Basedow comporte naturellement le repos, l’administration de neurosédatifs (barbituriques, réserpine), bêta-bloquants (ralentissent le cœur et diminuent les signes neurovégétatifs), mais appelle des mesures plus radicales. Le traitement par iode à fortes doses, sous forme de solution de Lugol, est toujours employé. La présence dans le sang de quantités élevées d’iode minéral entrave la fonction thyroïdienne. Mais ce traitement n’a généralement qu’une action limitée et transitoire.


Le traitement de la maladie de Basedow doit être médical avec utilisation d'anti-hormones (Néomercazole, Basdène), qui s'opposent à l'action des hormones thyroïdiennes. La posologie sera modulée très périodiquement avec un premier contrôle au terme d'un mois comportant les dosages de la triade habituelle, TSH ultrasensible T3L et T4L. Ils seront à répéter très régulièrement pour ne pas induire d'excès inverse : passage en hypothyroïdie avec apparition d'une frilosité anormale. Ils ont l’inconvénient de favoriser l’augmentation du goitre, de ne pas agir sur l’exophtalmie ou même de l’aggraver, ce qui conduit à administrer en même temps qu’eux de la thyroxine.


Effets secondaires : intolérance digestive, cutanée, agranulocytose exceptionnelle mais grave habituellement vers la fin du premier mois de traitement, utilité d’un contrôle hématologique régulier, ainsi qu'en cas d'angine ou de fièvre, rechute de l’hyperthyroïdie à l’arrêt de la cure. On peut estimer le risque de rechutes par le dosage des Immunoglobulines thyréostimulantes.


Le traitement va être très prolongé sur plusieurs années. Au minimum 1 an 1/2 avec surveillance des marqueurs de l'immunité et des auto-anticorps.


A l'arrêt du traitement il faudra encore se méfier de rechute possible et ce sur plusieurs années et répéter facilement des dosages hormonaux au moindre doute.


L’administration thérapeutique d’I131 (à des doses supérieures aux doses « traceuses » de l’exploration fonctionnelle) constitue souvent la thérapeutique d’élection. Le contrôle du traitement, aux environs du deuxième mois, s’appuie essentiellement sur les données cliniques, la mesure du métabolisme basal et les dosages du cholestérol et de l’iode hormonal plasmatique. Il comporte aussi de nouvelles épreuves isotopiques, mais dont l’interprétation peut être difficile. Si le résultat est insuffisant, on peut être amené à administrer une seconde dose (dans ¼ à 1/3 des cas) (8). Le risque d’hypothyroïdie, précoce ou tardif (>70% à 10 ans) (8), est assez élevé, malgré les progrès de la dosimétrie, mais il est facile d’y remédier par l’administration de thyroxine, cette fois, par la suite substitutif à vie. Contre-indication chez la femme enceinte (dosage des ß-HCG en cas de doute), non prescrit en cas de surcharge iodée exogène


Le traitement chirurgical, comportant une thyroïdectomie subtotale, a été longtemps le traitement héroïque. Ses résultats sont souvent excellents (Endocr J 2008 ;55:161, World J Surg 2008 ;32:1269), avec une bonne préparation des malades par le repos, les neurosédatifs, l’iodothérapie ou les antithyroïdiens de synthèse. Il garde ses indications, notamment chez les sujets jeunes, < 40 ans, auxquels on préfère ne pas administrer l’iode radioactif, et dans les goitres basedowifiés volumineux ou multinodulaires.


Ces traitements remédient à la thyrotoxicose, mais restent sans action sur les exophtalmies sévères (pas d’accord à ce sujet (Chirurgia (Bucur) 2008 ;103:291), qu’ils paraissent même parfois aggraver, peut-être en favorisant temporairement la production du LATS. Ces formes relèvent de l’administration de thyroxine. Les formes œdémateuses bénéficient de fortes doses de prednisolone ou de dexaméthasone. La radiothérapie hypophysaire est d’efficacité discutée.


Inconvénients : récidive, crise aiguë toxique, exophtalmie œdémateuse, hématome suffocant, paralysie récurrentielle (2%), tétanie parathyréoprive (1-2%), hypothyroïdie (25%)
http://spiral.univ-lyon1.fr/polycops/

http://www.pathologyoutlines.com/topic/thyroidgraves.html
Autoimmunity to the Thyroid Gland
Graves’ Disease and the Manifestations of Thyrotoxicosis
Diagnosis and Treatment of Graves’ Disease
Graves’ Disease : Complications
http://en.wikipedia.org/wiki/Graves-Basedow_disease
http://www.emedicine.com/med/topic929.htm
http://www.emedicine.com/PED/topic899.htm

(1) Rosai J. Thyroid gland. In : Rosai J, editor. Ackerman's surgical pathology. St Louis : Mosby, 1995 : 493-567.
(2) Rosai J, Carcangiu ML, DeLellis RA. Tumors of the thyroid gland. Third series ed. Washington : Armed forces institute of pathology, 1992.
(3) Zara M. The thyroid gland. Paris : Riker, 1974.
(4) Lloyd RV, Douglas BR, Young WF. Endocrine diseases. first series ed. American registry of pathology and Armed forces institute of pathology, 2002.
(5) Bernier MO, Aurengo A, Leenhardt L. [Hyperthyroidism. Etiology, physiopathology, diagnosis, evolution, treatment]. Rev Prat 2001 ; 51(9):1023-1031.
(6) Bettendorf M. Thyroid disorders in children from birth to adolescence. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002 ; 29 Suppl 2:S439-S446.
(7) Kini SR. Thyroid.
2nd ed. New York : Igaku-Shoin, 1996.
(8) Feliciano DV. Everything you wanted to know about Graves' disease.
Am J Surg 1992 ; 164(5):404-411.



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