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Carcinome Indifférencié ou anaplasique


Carcinome Indifférencié ou anaplasique (1 ;3 ;227-231) : 2-2.6% des cancers mais 40% de la mortalité. Âge : 22 à 90 ans (65 ans), la grande majorité dépasse cinquante ans, si <50> 40 % des cas sont métastatiques au diagnostic, 13 % avec extension purement locale.

Clinique  : évolution très rapide (quelques semaines à quelques mois) d’une masse cervicale (goitre / formation nodulaire rapidement évolutifs) avec dyspnée, dysphagie, dysphonie, douleur, lymphadénopathies dans à peu près 1/3 des cas et métastases systémiques (surtout au niveau des poumons) dans 1/7 des cas. Patients le plus souvent euthyroïdiens, masse froide à la scintigraphie, antécédents fréquents de goître ancien (1/4 des cas ) (189), dans 20% de carcinome différencié, 20% avec carcinome différencié concomitant. A l’examen locorégional : masse cervicale antérieure volumineuse, hétérogène, déformée, dure voire ligneuse, adhérant souvent aux structures sous-jacentes. Des adénopathies satellites peuvent être présentes dès le début de la symptomatologie, mais ne sont pas constantes. Des présentations plus inhabituelle peuvent exister : formes partiellement nécrosées avec un aspect fluctuant à la palpation, formes d’évolution lente.

Imagerie :

Macroscopie  : masse volumineuse, infiltrante, de consistance variable avec importants remaniements nécrotico-hémorragiques, envahissant les tissus mous et les structures cervicales. Possibilité d’os ou de cartilage métaplasique. Images  : #0 ; métastases à l’estomac, anaplasique, #1, #2, #3,

Histologie http://www.gfmer.ch/selected_images... : polymorphisme marqué tant d’un plan de coupe à l’autre que d’une tumeur à l’autre. Plusieurs aspect décrits.

- squamoïde : ressemble à carcinome malpighien kératinisant ou non, cytoplasme abondant, éosinophile, polymorphisme minime à modéré, peu ou pas de cellules géantes. Possibilité de petits foyers mucoïdes.

- cellules fusiformes : dans la moitié des cas ressemble à sarcome de type fibrosarcome (agencement fasciculaire plus dépôt de collagène) le plus souvent de type HMF pléomorphe avec polymorphisme marqué, cellules géantes malignes, mitoses + + +, nécrose, hémorragie, agencement storiforme, fond parfois myxoïde ou inflammatoire).

Peut aussi ressembler à une tumeur vasculaire tels que hémangiopéricytome ou angiosarcome avec un désaccord dans la littérature sur l’existence de l’angiosarcome de la thyroïde (232).

- cellules géantes pléomorphes : dans la moitié des cas, polymorphisme encore plus marqué que dans la forme à cellules fusiformes avec cellules géantes très atypiques, malignes, en proportion variable, à noyaux parfois multiples, hyperchromatiques, cytoplasme abondant éosinophile. Ces cellules géantes peuvent être éparpillées parmi des cellules tumorales mononucléées, plus petites mais de même aspect. Architecture le plus souvent solide mais parfois pseudoglandulaire, alvéolaire ou pseudovasculaire, du fait des artéfacts. Possibilité de fond inflammatoire marqué avec aspect d’HMF inflammatoire avec cellules géantes contenant des polynucléaires phagocytés. Parfois aspect pseudo-épithélial si les cellules sont polygonales bien limitées, à cytoplasme éosinophile ou clair, ou si nids avec palissades.

Dans tous les cas, mitoses + + +, nécrose + + +, invasion vasculaires, et des structures adjacentes. Cas décrit ressemblant à une tumeur rhabdoïde(233 ;234) (Mod Path 2001 ;14:98) Images  : #0 ; #1 ; #2 ; #3, #4 ; #5, lame virtuelle

Dans 10% des cas, présence de cellules géantes de type ostéoclaste (pas d’atypies, pas de mitoses) exprimant des marqueurs monocytiques histiocytaires. (CK-, CD68+, A1ACT+) (228). Rarement forme très fibreuse paucicellulaire qui peut poser des problèmes de diagnostic différentiel avec un maladie de Riedel (229 ;235).

Dans 5 à 13% des cas différenciation hétérologue sous forme d’os ou de cartilage malin (personnes âgées) Pathol Res Pract. 2013 Jan 15 ;209(1):14-8.

Dans 20% des cas présence de foyers résiduels de carcinome bien différencié (surtout carcinome papillaire) ou de carcinome peu différencié insulaire, en fait tous les types histologiques peuvent se voir (234).

La plupart correspond à la transformation anaplasique d’une tumeur bien différenciée pré existante.

Images histologiques  : #0, #1, #2, image #1 ; #3 ; #5 ; #7 ; #8 ; #9 ; #10 ; AE1-AE3 #1 ; Autres images : #0 ;#1 ; #2, #3 ; #4, #5 ; #6 ; + os malin, invasion vasculaire ( #bis), + ostéoclastes (#0, #1), + carcinome papillaire (#0) ; + carcinome vésiculaire à gauche, #11, #12, #13, #14, cellules fusiformescas n°1, X 200, pléomorphe#1, #2, #3, cellules géantes

Immunohistochimie  : CK haut PM + dans forme squamoïde, CK faible PM + dans 50 à 100%, vimentine +, EMA +/-, TG nulle ou faible, TTF1 variable faible (13 à 80% des anaplasiques vs 33% des Hürthle, 75 à 100% des peu différenciés, 91 à 100% des vésiculaires, 100% des papillaires, et 0% des médullaires), la présence de TCT ou non, ne change pas le diagnostic. Bcl2 + (84%), p53 +(53 à 63%) (91 ;202), cycline D1 souvent + intense (66). PAX8 + (Mod Pathol 2008 ;21:192) (76%) dont 100% des formes squamoïdes, 58% des formes pléomorphe/à cellules géantes, et 50% des formes fusocellulaires. EN comparaison tous les carcinomes malpighiens de tête et cou sont PAX 8 - Hum Pathol.2011 Dec ;42(12):1873-7.

NB : EGFR, PDGFR, et HER-2 + dans 58%, 16%, et 16% des anaplasiques (236).

NB la Napsine A est + dans près de 15% des carcinomes thyroïdiens anaplasiques et peu différenciés surtout si composante micropapillaire or ces cas sont également TTF1 + et PAX8 + et peuvent donc être confondus avec des adénocarcinomes pulmonaires (mais qui sont PAX8 négatifs Am J Surg Pathol. 2013 Aug ;37(8):1215-22.

Cytologie  (75) : le diagnostic cytologique est en règle facile, la malignité est évidente, du fait de l’importante stroma réaction desmoplasique la cytologie peut ne pas être représentative. Le polymorphisme est marqué avec des cellules très variables, petites à géantes, parfois multinucléées, les atypies sont marquées, les noyaux sont hyperchromatiques, bizarres, multilobés. Les cellules géantes présentent un cytoplasme abondant, dense avec vacuolisation cytoplasmique fréquente, leucophagocytose non rare, présence de cellules fusiformes pléomorphes. : #2 ; #3, #4, #5, #6, X 200

Possibilité de faux positifs : en présence de fibroblastes proliférants qui peuvent être volumineux avec des macronucléoles en particulier dans le contexte d’I131 ou d’une maladie de Basedow. Les tumeurs qui peut être confondues avec le carcinome anaplasique sont le carcinome médullaire, lymphome malin ou une métastase peu différenciée (237-239).

Génétique  : La transformation de carcinomes bien différenciés en carcinomes anaplasiques semble être confirmée par la mise en évidence d’une fréquence accrue de LOH (240). Ainsi on note en moyenne 10 pertes ou gains de chromosome pour 5,5 si carcinome peu différencié et 1 si carcinome différencié (3). BRAF muté dans 5/8 cas avec dans 4 cas une composante papillaire en histologie (dans 1/3 cas avec BRAF sauvage), 1/8 avec mutation RAS, en immunohistochimie pas de réarrangements RET/PTC, mais p53 + (absent dans la composante différenciée ou dans la thyroïde normale ou autres tumeurs différenciées bénignes ou malignes) (241) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC330012/pdf/jcinvest00489-0193.pdf.

Les mutations du gène RAS précocement observées dans la tumorigenèse

thyroïdienne sont détectées avec une fréquence analogue à celle des autres tumeurs

différenciées [8]. Mais la caractéristique génotypique des cancers anaplasiques est constituée par la haute prévalence des mutations du gène p53, conduisant soit à une perte d’expression de p53, soit à l’expression d’une protéine p53 anormale [9–11]. Les mutations de ce gène suppresseur joueraient un rôle déterminant dans la perte de différenciation des tumeurs thyroïdiennes [12] et aussi dans la résistance aux agents cytotoxiques [2].

http://www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/CancersAnaplasiquesThyroide-FRfrPro8676.pdf

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Diagnostic différentiel  : sarcome : rechercher une différenciation épithéliale kératine + ou polymorphisme qui militent en faveur du carcinome indifférencié.

Carcinome médullaire : en particulier forme fusocellulaire et pléomorphe dans la plupart des cas on trouve des zones plus conventionnelles et TCT +.

NB : la majorité des carcinomes indifférenciés à petites cellules correspond en fait à des lymphomes, la forme compacte correspond aux carcinomes médullaires, quand beaucoup de nids sans amyloïde il s’agit d’un carcinome peu différencié de type insulaire. Une minorité correspond à des carcinomes neuroendocrines peu différenciés.

Dans la plupart des cas, le carcinome indifférencié coexiste avec du carcinome bien différencié, soit synchrone, soit la composante indifférenciée apparaît plus tard. Il semble que cette transformation anaplasique puisse être induite par l’iode 131, donc se méfier de cette thérapeutique dans les petits carcinomes papillaires avec tous les bons critères de pronostics. A été décrit aussi sur goître ancien.

Pronostic  : dans la majorité des cas, la tumeur n’est pas résécable : intervention palliative pour soulager les symptômes de compression.

Bilan diagnostique

L’évolution est très rapide avec extension aux structures de voisinage et près de 100% de décès en 2 ans et demi (surtout par extension locale, malgré la présence assez fréquente de métastases à distance, pulmonaires, osseuses, hépatiques ou combinaison des deux), , OS à 5 ans < 10 % (médiane de survie de 6 à 8 mois), 3% de survie à 10 ans rares cas avec survie très prolongée (189), en particulier dans les formes focales ou complètement enlevées (242-244).

Évolution spontanée et complications  : croissance rapide inexorable, fréquentes complications par compression des structures de voisinage :

- compression trachéale / pharyngo-laryngée à l’origine d’un syndrome obstructif voire détresse respiratoire (thyroïdectomie de désobstruction / intubation / trachéotomie si chirurgie impossible car tumeur trop avancée

- compression oesophagienne avec dysphagie

- compression récurrentielle ou des cordes vocales avec dysphonie ;

- compression des vaisseaux du cou entraînant un syndrome cave supérieur.

Parfois diffusion métastatique d’emblée (tumeurs développées plusieurs années après traitement d’un cancer différencié de la thyroïde). Malgré la distinction habituelle, au moment du diagnostic entre cancer anaplasique limité à la thyroïde, cancer anaplasique limité à la thyroïde N+ et cancer anaplasique envahissant les structures de voisinage N+, le pronostic est univoque et désastreux. Seule la concomitance de métastases à distance assombrit encore le pronostic 3,5 mois de survie en moyenne. Les patients les plus jeunes ont le moins mauvais pronostic

Prise en charge  : chirurgie (thyroïdectomie la plus totale possible avec curage ganglionnaire, mais malheureusement souvent limitée et palliative), la radiothérapie externe qui intéressera le cou, les aires sus-claviculaires et le médiastin (en revanche l’administration d’iode radioactif à titre thérapeutique est inopérante compte tenu du caractère indifférencié des cellules tumorales) et la chimiothérapie à base d’adriamycine, de doxorubicine ou de cisplatine. Le freinage thyréotrope par des hormones thyroïdiennes est également inopérant. Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque les 3 mesures thérapeutiques peuvent être associées, mais cela témoigne peut-être davantage d’un meilleur état général du malade que d’une réelle supériorité thérapeutique. Bien qu’un traitement agressif réduise améliore le contrôle local, il n’existe pas à ce jour de traitement efficace (245). La présence d’une composante plus différenciée pourrait être de meilleur pronostic (246). Une RTE > 40 Gy donne de meilleurs résultats que si < 40 Gy, un fractionnement à 2/jour semble également > au fractionnement classique (247).

Etude de 2742 carcinomes anaplasiques de la thyroïde entre 1998 et 2008. Le traitement chirurgie, RTE, chimiothérapie aboutit à une différence de survie de quelques mois, qui reste marginale (étude avant les TKI) Cancer.2013 Sep 1 ;119(17):3133-9.

http://www.thyroidmanager.org/Chapter18/18-cancerframe.htm

http://www.pathologyoutlines.com/topic/thyroidUndiff.html

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