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Carcinome Papillaire


Carcinome Papillaire (1-3) Age : survient à tout âge (surtout de 31 à 49 ans). Taille très variable ( moyenne de 2,5 cm), prédominance féminine (2à 3/1).
Généralités   : de loin le carcinome le plus fréquent : 65 à 80%, facteurs favorisants (antécédents de radiothérapie, y compris pour des doses très faibles (4 ;5) et suite à des retombées radioactives (augmentation très importante du risque (4), Hashimoto (mais controversé (2)), basedow, Phacomatose (Cowden ou Bannayan, risque évalué à 10% voir phacomatoses).
Augmentation d’incidence décrite dans certains contextes familiaux ataxie télangiectasie, MEN, tumeur de la parathyroïde, tumeur du corps carotide, polypose, polypose adénomateuse familiale (6).
Nodule plus ou moins dur, le plus souvent froid et dans 2/3 des cas limité à la thyroïde, 1/6 thyroïde et ganglion(s) atteint(s), 1/5 atteinte ganglionnaire pure.
Clinique des carcinomes bien différenciés de la thyroïde  : Le plus souvent, nodule asymptomatique, parfois, association à une dysphonie, dyspnée ou dysphagie, reflet de l’invasion locale au niveau du nerf laryngé récurrent, de la trachée et de l’œsophage. Une faible proportion de patients se présente avec des adénopathies cervicales palpables sans primitif thyroïdien évident. Le plus souvent, absence de dysfonction thyroïdienne avec des tests biologiques thyroïdiens normaux. Les lésions qui en cytoponction sont répondues comme lésions suspectes ou malignes doivent bien sûr être opérées d’emblée. Il en est de même des lésions kystiques avec une composante complexe, solide et kystique ou qui récidivent après trois aspirations séparées ou qui présentent une taille supérieure à 4 cm.
Rarement métastases pulmonaires ou osseuses révélatrices (dont il faut confirmer l’origine thyroïdienne)
Imagerie : scintigraphie : métastases : #0, échographie
Macroscopie  : cela va de la tumeur bien limitée, ressemblant à un adénome, à la tumeur mal limitée, ferme de consistance granuleuse, blanche parfois calcifiée.
image1, image2, image3, #0 ; #1 ; #2, #3, #4, #5, #6, méta SNC ; N+, K sur goître
Histologie  : papilles très variables, centrées par un axe fibrovasculaire +/- arborisé, plus ou moins longues et fines ou courtes et trapues, parfois entassés avec aspect gloméruloïde, voire solides ou en rosettes sur coupe de transversale. L’axe des papilles peut aussi être œdémateux, inflammatoire ou avec remaniements résorptifs (macrophages, sidérophages). NB : la présence d’un axe fibrovasculaire n’est pas obligatoire, on peut parfois en voir dans des remaniements pseudopapillaires alors que certaines papilles de cancer en sont dépourvus.
La proportion de papilles est très variable d’une tumeur à l’autre.
Les noyaux ont des caractéristiques particulières, ronds, ovales, ou allongés à contours nucléaires irréguliers, aboutissant à des inclusions nucléaires (orphan annie eye) et des fentes ’ grooves’ (7). Signification diagnostique des noyaux de type papillaire : critère précieux mais non pathognomonique sauf contexte approprié : lésion localisée (et non la thyroïde entière comme dans une thyroïdite de Hashimoto), vésicules allongées pseudotubuleuses, colloïde homogène, d’un rouge profond, calcosphérites, bandes fibro-hyalines denses ressemblant à de la colloïde entre les vésicules tumorales, notamment en périphérie de la tumeur.

Chromatine fine, dépolie, en verre dépoli, les noyaux se chevauchent en « tuile de toit » cytoplasme +/- abondant éosinophile ou amphophile. Les mitoses sont rares. Possibilité de métaplasie à cellules fusiformes (cellules benoîtes à chromatine fine, petits nucléoles, rare mitoses, peu d’inflammation ; (Am J Clin Pathol 2002 ;117:199, Arch Pathol Lab Med 2004 ;128:87).
Images histologiques  : architecture papillaire à gauche, vésiculaire à droite ; #0 ; #2 ; #1, noyaux enverre dépoli, #1, #4, #5, HBME, CK19, ret, + Carney, Images + texte en allemand, cellules claires : #0, N+ ; méta poumon, belles images, selon fixateur, noyaux typiques #1, #2

Lames virtuelles : image1, K papillaire sur Hashimoto : #0, #3, Videos : #1 ; #2 sur Hashimoto

Dans 25% des cas, présence de zones solides trabéculaires , le plus souvent très focales, mais pouvant représenter la quasi-totalité de la tumeur. Massifs pleins ou travées épaisses découpées par un stroma fibreux, les cellules sont grandes polyédriques les noyaux restent cependant typiques, le pronostic est moins bon que celui de la forme classique, mais meilleur que celui des carcinomes peu différenciés (8). Cette forme est fréquente (1/3 des cas après irradiation (chernobyl) (9), on y note fréquemment un réarrangement ret/PTC3 (10).
Les cellules sont TG +, TCT - (11).
Le diagnostic différentiel se pose surtout avec la réaction de type fasciite (TG -, vimentine +, S100 +)
Métaplasie squameuse assez fréquente jusqu’à 20 à 40% des tumeurs (peut s’observer dans le goître nodulaire, thyroïdite chronique, suite à une biopsie dans le trajet de l’aiguille). A noter la présence d’une élastose stromale assez fréquente puisque présente dans près de ¾ des cas, mais peu importante (12). Images : #0, #1
Psammome  : se réduit à des dépôts de calcium en couches autour de cellules nécrosées. Ne se voit qu’exceptionnellement en dehors du carcinome papillaire ; si présence sur un fond de fibrose +/- inflammatoire, il s’agit d’un signe de régression complète de carcinome papillaire. Cet aspect doit toujours faire rechercher un carcinome papillaire de voisinage se situant dans un parenchyme d’aspect normal (idem dans un ganglion cervical). Ne permet pas en soi de poser le diagnostic de malignité.
A été décrit dans les carcinomes vésiculaires (probablement carcinomes papillaires d’architecture vésiculaire) ainsi que dans les carcinomes médullaires. Il ne faut pas tenir compte de ceux situés dans les lumières ou dans les vésicules (fréquent dans les tumeurs oncocytaires) (voir diagnostic différentiel).
Images  : #0 ; #1 ; #2 ; #3 ; psammome isolé cancer sur un autre plan de coupe, #4
Présence fréquente d’un stroma fibreux abondant sous forme de septa fibreux qui divisent la tumeur en lobules irréguliers, ce stroma se voit surtout en périphérie des zones infiltrantes. Peut-être desmoplasique, fibromateux, de type pseudofasciite (13 ;14), voire myxoïde. Il peut largement prédominer et masquer la tumeur.
Réaction lymphocytaire dans à peu près 1/3 des cas, +/- marquée (probable réaction immunitaire). Possibilité de remaniements pseudo kystiques parfois considérables, prenant un aspect d’hématocèle, avec persistance de rares végétations implantées sur une paroi kystique. Perméations vasculaires +/- nombreuses dans une minorité de cas.
70 à 94% des carcinomes papillaires sont de faible grade, ceux de haut grade se caractérisent par un polymorphisme nucléaire, des mitoses, de la nécrose (15).
Expression de la mutation V600E de BRAF recherchée par un Ac avec positivité cytoplasmique dans 52.8 % des carcinomes papillaires. Non corrélé à l’extension (taille, N+, infiltrat péritumoral, invasion du parenchyme, mais corrélé à : cellules hautes, aspect oncocytaire, caractère invasif, fibrose / desmoplasie et psammomes Virchows Arch. 2014 Apr ;464(4):435-42, les formes : sclérosante diffuse, solide et vésiculaire sont négatives Am J Surg Pathol. 2012 Jun ;36(6):844-50.
Extension  : multicentricité fréquente de 18 à 22%, extension extra thyroïdienne dans 10 à 34 % des cas (muscle strié, périnerveux, plans fasciaux). Métastases ganglionnaire très fréquentes dans à peu près 30 à 50% des cas. À noter que dans les ganglions positifs, le caractère papillaire est plus marqué que dans la tumeur primitive (involution kystique fréquente), il est fréquent chez les sujets jeunes (16).
Risque assez faible de métastases systémiques (4 à 14%) surtout au niveau des poumons, de l’os, du foie, du système nerveux central.

Variantes de carcinomes papillaires :
carcinome occulte
- variante encapsulée (2) : à peu près dans 10% des cas, la capsule entoure la totalité de la tumeur. Risque de métastases de l’ordre de 25%, métastases systémiques rares. survie proche de 100 %. Nécessité de critères architecturaux et nucléaires classiques du carcinome papillaire (24). Image macroscopique, Images histologiques
- forme vésiculaire
- forme sclérosante diffuse
Il existe une forme particulière (morulaire/cribriforme)
- variante à cellules hautes
- variante à cellules cylindriques :
- variante oncocytaire
Forme solide :
Forme à stroma de type fasciite
 NB : des papilles, y compris avec un axe fibrovasculaire, peuvent se voir dans la maladie de basedow, la maladie de Hashimoto, l’hyperplasie nodulaire, les adénomes. Mais ce sont le plus souvent des pseudopapilles correspondant à de grandes vésicules rompues, de distribution centripète, avec de petites vésicules dans leurs axes. Ceci peut s’observer aussi dans les tumeurs de Hürthle.
Des noyaux incisurés peuvent se voir dans les nids solides, les adénomes, le Carney, le carcinome peu différencié. Des noyaux en verre dépoli ont été décrits focalement, rarement de façon extensive, dans l’hyperplasie diffuse et la thyroïdite de Hashimoto ainsi que dans l’hyperplasie ou les adénomes. Des pseudonucléoles peuvent se voir dans le Carney, les tumeurs oncocytaires.
Ne pas confondre psammomes et concrétions intra vésiculaires laminées (fréquent dans les tumeurs oncocytaires).
-  variante à cellules claires (voir tumeurs à cellules claires). Images  : #0 ; #1
  Cytologie (19) : La sensibilité varie de 95 à 99 %, matériel abondant sous forme de cellules isolées, de fragments soit papillaires arborisés (contours lisses avec palissade périphérique nucléaire et chevauchement nucléaire) ou en amas monostratifiés voire syncitiaux avec ou sans vésicules.
Les cellules sont cubiques, cylindriques, ovales, polygonales, oncocytaires, squamoïdes ou fusiformes, à limites nettes.
Les noyaux excentrés sont volumineux (> 2 fois la normale), ronds ou ovales à chromatine fine, poussiéreuse. Cette chromatine pâle d’aspect vide est marginée, multiples micro-ou macronucléoles. L’aspect « orphan annie » est dû au caractère vide du noyau avec condensation périphérique et micronucléole.
Présence fréquente d’inclusions intranucléaires (bien limitées, rondes, claires entourées de chromatine condensée, parfois volumineuses occupant tout le noyau), ainsi que de fentes (non spécifiques). Le cytoplasme est variable, pâle, vacuolé, spumeux ou dense.
Le fond contient des psammomes (lamelles concentriques, basophiles parfois brunes ou jaunes), des cellules géantes multinucléées (en l’absence de dégénérescence) présence de colloïde dense. Possibilité de remaniements (fond lymphoïde +/- histiocytes ou sidérophages) (diagnostic erroné de thyroïdite d’Hashimoto).
Les critères minimaux de diagnostic positif sont : dans 100% des cas des amas syncitiaux, des noyaux augmentés de volume, une chromatine fine poudreuse, des micros ou macronucléoles. Dans > 85 % des cas : des amas papillaires, inclusions intranucléaires, fentes. Dans plus de 50 % des cas : couches monostratifiés, amas syncitiaux avec vésicules, cellules géantes multinucléées. Dans moins d’un tiers des cas des psammomes et des traînées de colloïde.
CK 19 +++ Archives 2003 ;127:579
Cytologie  : architecture papillaire #1, #2, #3, #4, #5, cyto nucléaire classique#1, #2, #3, inclusions intranucléaires#1, #2, #3, verre dépoli, psammomes #1, #2enroulements #1, #2, #3, #4, métaplasie squameuse,
- La forme vésiculaire se distingue de la forme classique par l’absence d’amas papillaires ou monostratifiés, possibilité de psammomes ou de cellules géantes. Les amas sont syncitiaux avec ou sans vésicules. L’aspect typique nucléaire n’est pas toujours présent (noyaux clairs , inclusions), ce qui rend le diagnostic parfois difficile.
- la forme à cellules hautes   : grandes cellules rondes ou polygonales, bien limitées, à cytoplasme abondant, dense, cyanophile ou éosinophile ressemblant à des oncocytes, en amas monostratifiés ou syncitiaux.
- variante oncocytaire  : disposition classique en amas peu cohésifs, syncitiaux ou papillaires. Les noyaux sont de type oncocytaire, sans chromatine fine poussiéreuse avec un macronucléole, les inclusions intranucléaires ne sont pas spécifiques car peuvent s’observer dans les tumeurs oncocytaires non papillaires. Le cytoplasme est abondant.
-  forme solide ou trabéculaire  : la cytologie est classique en dehors de l’absence de papilles
-  variante à cellules claires  : les cellules sont mal limitées avec noyaux nus fréquents et cytoplasme pâle mal visible.
-  forme macrofolliculaire   : cytologie classique mais colloïde abondante.
Diagnostic différentiel  :
- confusion possible avec un médullaire si constitué de cellules isolées sans papilles ni amas
- forme kystique : le risque est important de faux négatif du fait de la paucicellularité, le fond inflammatoire et nécroticohémorragique peut masquer le diagnostic ainsi que les remaniements secondaires.
- la présence d’amas papillaires bien que fréquente, n’est pas un critère suffisant, car peut se voir secondairement à des remaniements dans de nombreux nodules bénins (Basedow p27 fort versus faible dans le carcinome papillaire, image ; Mod Path 2000 ;13:1014), nécessité des autres critères cytologiques pour porter le diagnostic
- des amas monostratifiés se voient fréquemment dans le carcinome papillaire (60 %) mais aussi dans les goitres (noyaux régulièrement espacés en rayons de miel, petits, monomorphes à chromatine dense, polarisés)
- les inclusions intranucléaires ne sont pas spécifiques du carcinome papillaire, car s’observent dans le carcinome médullaire, oncocytaire voire anaplasiques, rarement décrit dans des pathologies non néoplasiques.
- les noyaux clairs ou vides ne sont pas spécifiques de la malignité car ils peuvent se voir dans le goitre, Hashimoto ou adénome
- les fentes nucléaires ne sont pas spécifiques car s’observent dans d’autres pathologies néoplasiques ou non (76)
- la présence de psammomes ne suffit pas au diagnostic car peuvent s’observer dans des goitres. NB la présence de psammomes isolés est cependant fortement associée à du carcinome soi homo soit controlatéral dans plus de 90 % des cas, dont près de la moitié des carcinomes occultes et près de la moitié en situation controlatérale, la plupart des patients avec psammomes ont au moins un facteur de risque (77).

 Immunohistochimie Arch Pathol Lab Med.2015 Jan ;139(1):67-82(22) : TG + (100% vs 75 à 96% si vésiculaire57 à 92% si peu différencié et 0% si médullaire ou anaplasique), CK +, vimentine + RE +, RP +, CK 19 + (57 à 100%) (23 ;24 ;24-29), RET + (26 ;27 ;30-32), mais ceci se voit aussi dans des adénomes (26 ;32), HBMe1 + avec sensibilité de 79% pour tumeurs malignes, 87% des papillaires et 65% des vésiculaires, mais pas très spécifique (23 ;25 ;27 ;33), sauf dans une étude (29), car positif dans 12 à 26% des lésions bénignes, CK 19 + avec sensibilité de 79% pour tumeurs malignes, 82% des papillaires et 44% des vésiculaires mais non spécifique (34), on peut proposer la combinaison CK19 HBMe 1, CD 117 (ckit) + (35), p53 + dans 11% (36). Perte d’expression de TPO (< 80% des cellules ) qui se voit surtout en cytologie (37), (38), la sensibilité de la TPO est très variable selon les études car certains ne tiennent compte que d’une diminution très nette du marquage et ne retrouvent donc qu’une très mauvaise sensibilité (50% dans les carcinomes papillaires) (39). La galectine 3 a été proposée, très sensible et spécifique de malignité (40), avec 87% des papillaires et 73% des vésiculaires, mais elle est positive dans 10% (41) à 50% des adénomes vésiculaires (28). Une étude récente retrouve une forte coexpression de HBME1 et galectine 3 dans les tumeurs malignes absente dans les tumeurs bénignes, mais faible effectif et vu l’hétérogénéité des résultats d’illunohistochimie dans la laittérature, à priori peu fiable Pathol Res Pract. 2014 Dec ;210(12):971-8
TTF1 + (100% des papillaires vs 91 à 100% des vésiculaires, 33% des Hürthle, 75 à 100% des peu différenciés, 13 à 80% des anaplasiques et 0% des médullaires) TTF-l est un facteur de transcription de 38 kDa identifié dans les cellules vésiculaires de la thyroïde, responsable de la production de thyroglobuline, de thyroperoxydase et des récepteurs de la thyrotropine. Le TTF1 est présent dans l’épithélium respiratoire et au niveau de certains territoires du cerveau. C’est un facteur de transcription responsable de la régulation du surfactant A, B, C et des protéines sécrétées par les cellules de Clara. C’est un marqueur sensible des cancers bronchopulmonaires et des néoplasmes thyroïdiens y compris ceux intéressant les cellules parafolliculaires neuroendocrines C où le TTF-l joue un rôle de facteur de transcription calcium-dépendant. Les études portant sur les marqueurs n’ont à présent pas mis en évidence de marqueurs spécifiques de malignité (22 ;24 ;28), ainsi le CD44v6, la mRNA de fibronectine oncofoetale, la télomérase en RT/PCR (hTERT) (38). PAX 8 + Am J Surg Pathol.2011 Jun ;35(6):816-26 qui est sensible mais se voit aussi dans les carcinomes rénaux, adénocarcinome gynécologiques et tumeurs thymiques mais jusque dans 70% des anaplasiques
Génétique (42), Arch Pathol Lab Med. 2011 May ;135(5):569-77 : Plus de 70% des carcinomes papillaires présentent des mutations ponctuelles de BRAF ou RAS ou des réarrangements de RET/PTC qui activent la voie MAPK (mitogen-activated protein kinase), ces mutations sont mutuellement exclusives Mod Pathol. 2011 Apr ;24 Suppl 2:S34-43. Etude de 310 cytologies indéterminées de la thyroïde, présence de mutation BRAF(V600E) dans 4% des cas vs 42% si cytologie maligne, sensibilité de 80.6%, spécificité de 77.1%, VPP de 75.8%, VPN de 81.8% Pathol Res Pract. 2012 Aug 15 ;208(8):489-92. . Les cas mutés ont significativement plus de fentes nucléaires, pseudo-inclusions nucléaires et noyaux ovales, la cytologie est donc nettement plus performante que BRAF Cancer. 2013 Apr 15 ;119(8):1495-502.

Dans une série de 60 cas de carcinome papillaire multifocal, mutations de BRAF (43% des tumeurs) , N, K et HRAS (dans 27% des tumeurs) et de réarrangements RET/PTC1 et RET/PTC3 (dans 2 % des cas). Dans 30% des cas on retrouve des mutations différentes dans différents foyers ce qui signifie une multiclonalité vraie et dans un autre tiers une mutation absente dans d’autres foyers, ces cas se différencient statistiquement des autres par : survenue dans des lobes différents, des variantes / aspects histologiques différents, encapsulation, pas d’infiltration péritumorale Am JSurg Pathol. 2013 Oct ;37(10):1586-91.


RET et TRK (43-45) : Le proto oncogène RET (Rearranged during Transfection) en 10q11.2 code pour le récepteur membranaire d’un facteur de croissance des cellules nerveuses, le GDNF (glial cell derived neurotrophic factor). Il est impliqué durant l’embryogenèse dans le développement du SNC et système neuro-ectodermique (système nerveux entérique et cellules C de la thyroïde), ainsi que dans l’oncogenèse rénale. Il s’agit d’une enzyme à activité tyrosine-kinase (RET/TK) capable expérimentalement de transformer les cellules thyroïdiennes. A l’état normal il est peu ou pas exprimé par les cellules de la thyroïde alors qu’il est surexprimé dans 50-70 % des cancers papillaires. Dans une proportion de cas variable selon les circonstances épidémiologiques (5 à 84 %) cette surexpression est liée à la présence de réarrangements géniques entraînant la fusion du domaine TK du gène RET avec la partie activatrice de divers gènes domestiques, aboutissant à la formation de l’oncogène RET/PTC : au moins 8 variétés ont été décrites dont une, le RET/PTC3 apparaît plus spécifique des cancers papillaires radio-induits de l’enfant (10 ;46), mais tout le monde n’est pas d’accord à ce sujet (32). RET/PTC1 (47% vs 16% post RTE), RET/PTC2 (3%), RET/PTC3 (18% vs 58% post RTE), RET/PTC 1 et 3 sont dus à une inversion du chromosome 10, PTC2 est dû à t(10 ;17)(q11.2 ;q23). NB ont été décrits également après irradiation (Tchernobyl) RET/PTC4 et 5 (47 ;48), ce réarrangement n’est cependant pas spécifique car présent dans la quasi totalité des Hashimoto (49). Ces réarrangements n’ont pas été décrits dans les formes peu différenciées et anaplasiques (50).
Dans certaines études le taux de réarrangements de type RET/PTC trouvé dans les cancers papillaires est très faible, alors que la majorité des tumeurs expriment fortement l’enzyme RET/TK : d’autres mécanismes d’activation doivent donc être en cause. Il pourrait s’agir soit de réarrangements non encore décrits soit de variants résultant de phénomènes de splicing alternatifs (51).
Dans les carcinomes radio-induits sans mutation RET/PTC, on retrouve en RTPCR des réarrangements ETV6-NTRK3 dans 14.5% vs 2% si sporadique, les cancers avec rearrangements (ETV6-NTRK3, RET/PTC, PAX8-PPARγ) ont eu des doses supérieures aux cas avec mutations ponctuelles (BRAF, RAS) Cancer. 2013 Dec 10.
Le gène TRK (45) situé en 1q21, qui code pour le récepteur du NGF (nerve growth factor) est activé dans 5-15 % des carcinomes papillaires spontanés ou après RTE par un mécanisme similaire de réarrangement avec la partie activatrice plusieurs gènes codant pour des protéines de structures. RET-PTC1 rearrangement
Un autre gène important semble être BRAF muté (V600E) (impliqué dans 29 à 69% des carcinomes papillaires de l’adulte et dans les formes avancées), peu impliqué dans les formes des sujets jeunes (52) et dans les variantes folliculaires (45) où l’on retrouve parfois BRAF(K601E) (53). Série de 126 carcinomes papillaires détectés en cytologie (sur une population de 191 patients, cela laisse rèveur ?), la sensibilité de la cytologie seule était de 71% si combiné à l’analyse de mutation de BRAF alors 84.9% Hum Pathol. 2012 Jan ;43(1):89-95, NB le taux de mutation de BRAF est + faible dans la variante vésiculaire Hum Pathol. 2011 Apr ;42(4):500-6.
A signaler une inversion (7)(q21q34)
RAS : Les oncogènes H-, K-, et N-ras codent pour trois protéines G qui assurent la transmission des signaux intracellulaires à partir de récepteurs membranaires à tyrosine-kinases. Des mutations activatrices des trois gènes ont été décrites dans les tumeurs thyroïdiennes, mais avec des fréquences et des corrélations histopathologiques très variables. Les plus fréquentes concernent le codon 61 de N-ras muté dans environ 20 % des adénomes (atypiques) et des cancers vésiculaires et 10 % des cancers papillaires (variantes folliculaires, les formes classiques en étant dépourvues) . Les autres types de mutations des gènes ras sont beaucoup moins fréquentes et de signification plus floue , d’après la littérature les mutations des codons 12-13 de H-ras sont trouvées dans 2 à 3 % de tous les types tumoraux alors que celles du codon 61 de H-ras affectent presque exclusivement des tumeurs malignes. Les mutations des codons 12-13 de K-ras touchent 2,7 % des cancers papillaires dans des contextes épidémiologiques particuliers.
GSP et TSHR : Ces deux protéines commandent l’étape initiale de la voie l’AMPc, qui induit à la fois la prolifération et la différenciation de ces cellules. Dans les tumeurs hyperfonctionnelles (adénomes toxiques) cette voie est activée de manière constitutive et les cellules prolifèrent indépendamment de la régulation par la TSH en gardant leur différenciation et leur fonction. Dans la majorité de ces adénomes on a pu mettre en évidence la présence de mutations ponctuelles de GSP ou TSHR dans des zones critiques sur le plan fonctionnel, induisant un changement de conformation de la molécule qui simule une stimulation par la TSH (54 ;55).
P53 : Parmi les gènes suppresseurs de tumeur seul le gène p53 présente des anomalies dans les cancers thyroïdiens. Des mutations inactivantes de p53 sont trouvées dans 15 à 25 % des carcinomes indifférenciés et anaplasiques. Ces mutations seraient liées à l’instabilité génique qui s’accentue au fil de l’évolution des tumeurs et leur fréquence est identique dans les tumeurs spontanées et radio-induites. La responsabilité de la disparition d’une protéine p53 fonctionnelle dans la transformation anaplasique des carcinomes papillaires induits par RET/PTC a été démontrée expérimentalement chez des souris transgéniques p53-/- (56). En cytogénétique ont été décrites de nouvelles anomalies en 1p32-36, 1p11-13,3p25-26, 7q34-36 (57). Il semble exister une activation constitutionnelle e la voie d’activation MTOR Mod Pathol. 2011 Dec ;24(12):1553-9
Pronostic  : le pronostic est bon, mortalité de 6,5% qui survient dans ¼ des cas durant la première année, les ¾ dans les 10 ans, 7 % sont N+, 6% feront une récidive et 5 % des métastases (la mortalité est due à 96% aux récidives ou métastases) (58).
Comme Schlumberger et al (59), on distingue des facteurs de risque liés aux caractéristiques du patient et de la tumeur d’une part, et au traitement initial, d’autre part. Les facteurs pronostiques sont (1 ;2 ;2 ;58 ;60-67) :
- L’âge des patients au diagnostic (>45 ans) est un facteur de risque indépendant sur la rechute et la survie, tant pour le cancer papillaire que vésiculaire (68-70). Le sexe masculin et l’existence d’antécédents familiaux de Carcinome Différencié de la Thyroïde (CDT) seraient également, pour certains, associés à un moins bon pronostic.
Dans une série pédiatrique 100% de survie avec une proportion importante de formes solide/trabéculaire et de diffus sclérosants, 23% de récidives surtout lies à la forme solide (71).
- La taille tumorale (72-74) (seuil à 4-5 centimètres) et l’extension extra-thyroïdienne sont également des facteurs de risque péjoratifs indépendant de récidive et de mortalité spécifique (58 ;75-78).
- la multicentricité (mauvais pronostic, pour un auteur paradoxalement de meilleur pronostic (62)), perméations vasculaires (limite de la significativité) mais facteur important pour certains auteurs avec la nécrose (15 ;61 ;61 ;79 ;80),
- les métastases systémiques, surtout quand elles ne fixent pas l’iode 131, (58 ;66) (os plus péjoratif que poumon même s’il il y a une fixation à l’iode 131, ces 2 localisations étant de loin les plus fréquentes (81 ;82)), haut grade morphologique (atypies et ou nécrose) (péjoratif) (15 ;61 ;83) ainsi que progression vers l’anaplasie ou le carcinome peu différencié (dans une série avec l’âge > 70 ans et une composante oncocytaire (81))) concernant la proportion de carcinome insulaire associé pas d’accord dans la littérature, pour Ashfaq (84) la proportion d’insulaire n’a pas d’impact (mais les données de l’article sont critiquables car pas de comparaison avec des carcinomes différenciés, pas de notion de la durée de suivi, et on retrouve près de 30% d’évènements, en fait il n’existe pas de différence significative de pronostic selon le % d’insulaire mais celui-ci est néanmoins de plus mauvais pronostic) alors que pour d’autres une composante associée est de mauvais pronostic (63), une composante solide serait de plus mauvais pronostic (64). Sont associés à un bon pronostic : la kystisation, l’encapsulation, l’extension de type ’Pushing type ’.
Le carcinome papillaire avec ossification hétérotopique est de + mauvais pronostic car + de N+, multifocalité et invasion extrathyroïdienne Am J Clin Pathol. 2013 May ;139(5):587-98.

Les facteurs non significatifs du pronostic sont : antécédents de radiothérapie (85), proportion de papilles, fibrose, métaplasie squameuse, psammomes. Bien que l’envahissement ganglionnaire soit associé à un risque accru de récidives locales (86-88), son influence sur la survie spécifique reste controversé, (1 ;58)(de meilleur pronostic pour un auteur (62), mauvais pour d’autres (64 ;65 ;67 ;89) ou sans influence (90). Il n’existe pas d’accord sur la nécessité ou non d’un curage systématique (91).


Une étude menée localement montre que que ce sont les N+ macroscopiques et non les microscopiques qui sont de mauvais pronostic Eur J Endocrinol. 2008 Apr ;158(4):551-60. Un retard de diagnostic (> 1 an) est associé à un risque de récidive locale ou à distance, comme un protocole de chirurgie thyroïdienne et ganglionnaire inadapté (92). La destruction par l’iode 131 du reliquat thyroïdien post-opératoire diminue le risque de récidive et la mortalité spécifique chez les patients à « haut risque » (93 ;94). Cela est plus discuté chez les sujets à « bas risque » (95).

Les techniques d’analyse d’image ne semblent pas apporter de donnée supplémentaires avec des résultats discordants entre les équipes (96-98). Il en est de même avec une petite étude avec des effectifs tout à fait insuffisants concernant l’activité proliférative évaluée par le BrDU (99).


Possibilité d’utiliser des scores (100), tel le score AGES développé par Hay et al (101), qui combine âge, grade, extension extrathyroïdienne, taille selon le modèle suivant : Age = 0 si < 40 ans, sinon âge X 0.05, 1 si extension extrathyroïdienne, Grade 1 =0, 2 = 1, 3 ou 4 = 3, taille en cm X 0.2, le grading de ce score est très discutable, il n’est donc pas utilisé. Les mêmes auteurs ont développé plus tard le score MACIS (102) qui n’utilise pas de données d’anatomie pathologique et permet une évaluation per opératoire et qui combine, métastases, âge, complétude de l’exérèse, extension et taille selon le modèle suivant : Age = 3.1 si < 39 ans, sinon âge X 0.08, métastase = 3, 1 si exérèse partielle, 1 si extension extrathyroïdienne, taille en cm X 0.3. Si < 6 mortalité à 20 ans de 1%, de 6 à 7 11.3%, de 7 à 8 44.4%, > 8 76.5%. Ce facteur a été retrouvé par d’autres équipes (103 ;104). Dans la série du centre qui comportait 674 cas de carcinome papillaire, après analyse multivariée pour l’EFS sortent : le stade, grade, nature très invasive, l’activité mitotique et pour l’OS : le stade, age ou MACIS et le grade, N+ et l’activité mitotique, le type histologique (solide ou cellules hautes) étant exclu du modèle, ainsi que la taille, la bilatéralité ou multifocalité, l’extension extrathyroïdienne, les perméations lymphatiques (tous significatifs en monovariée), les comparaisons dans toute la population des cancers de la thyroïde montrent des résultats similaires. Le type histologique n’a donc aucun impact pronostique quel que soit l’analyse effectuée (y compris dans le sous groupe des carcinomes peu différenciés) (Michels et al). NB à noter que la p63 a été incriminée dans la transformation néoplasique de la thyroïdite de Hashimoto (105)
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