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Carcinome médullaire (Carcinome à cellules C)


Carcinome Médullaire (18 ;61 ;238 ;239)
Jusqu’à 10% des cancers de la thyroïde (4% dans le Calvados). Discrète prédominance féminine (1,5/1).
Diagnostic et bilans (1 ;79)

La symptomatologie clinique à la présentation est variable, dépendant de la situation de chaque patient, forme familiale associée à une MEN ou non, ainsi, les cas détectés par screening avec des tests de simulation à la pentagastrine ou par analyse moléculaire du gène RET s'accompagnent rarement de manifestations macroscopiques alors que les formes sporadiques se présentent typiquement avec un nodule thyroïdien.
Cancer médullaire familial : enquête familiale de règle et analyse du gène RET systématique, y compris pour les CMT sporadiques qui pourraient être des cas index : en l’absence de mutation, pas d’exploration dans le reste de la famille. Si mutation, seconde analyse sur prélèvement indépendant pour confirmer le résultat + dépistage des apparentés.
Si famille de CMT / CMT multifocal, bilatéral, + HCC bilatérale : séquençage de RET entier, si celui-ci reste négatif dans un contexte familial certain alors étude du polymorphisme génétique par analyse de liaison chez le cas index et les apparentés, sur au moins 2 sujets atteints et 2 sujets indemnes. En cas d’échec : test à la pentagastrine (Pg) chez tous les apparentés.
Pour tous les cas suspects sans confirmation génétique, on recherche les autres composantes d'une NEM2 chez le cas index et les apparentés à risque, initialement et au cours d'un suivi.
Un contexte familial de CMT (et/ou de phéochromocytome et/ou hyperparathyroïdie primaire) rend le diagnostic de NEM2 probable, ni la négativité de l'enquête familiale, ni l'absence d'association lésionnelle ne permettent d'exclure un cas index de NEM2 avec mutation de novo (prévalence entre 5 et 16 %).
Le screening génétique est fiable à 95-99% et est plus performant que la technique à la pentagastrine (analyse directe de l’ADN germinal leucocytaire par PCR, SSCP (single-strand conformation polymorphism), digestion par enzyme de restriction ou séquençage direct) peut identifier le cas index et tout nouveau porteur de gène dans toute famille de MEN-2a avec une fiabilité de 95 à 100% (prévalence des formes familiales entre 7 et 16 %). Dans 5 % des cas, la négativité de l'analyse n'exclut pas formellement un FMTC dont la mutation n'est à ce jour pas connue. Ainsi, pour 1,4 % d’authentiques NEM2, aucune mutation de RET ne serait mise en évidence
Réalisée sur l'ADN lymphocytaire, le plus souvent par séquençage direct des produits de PCR, sur 7 des 21 exons du proto-oncogène RET connus pour être le siège de mutations : exons 8, 10, 11, 13, 14, 15 et 16. L'absence de mutation fait le diagnostic de CMT sporadique non transmissible avec une fiabilité de 95 %. On ne propose pas le séquençage des autres exons du gène si l’analyse sur les exons est négative et que le caractère sporadique est probable (absence d’antécédents familiaux, CMT unifocal, absence d’'hyperplasie des cellules C de la thyroïde bilatérale associée). Les formes familiales de CMT diagnostiquées sur cas index sont associées à une fréquence plus élevée de mutations de RET dans les exons 13-15 (30 à 66 % des cas), (surtout du codon 804).
Les analyses génétiques permettent d’identifier : des apparentés indemnes qui seront écartés définitivement de la surveillance, des sujets porteurs de la mutation familiale, qui développeront la maladie (pénétrance voisine de 100 %) et devront donc bénéficier des investigations biologiques nécessaires au diagnostic des diverses atteintes (dosage de calcitonine et recherche des autres atteintes d’une NEM2).
Dans les cas exceptionnels où on a la certitude d’être devant une famille avec au moins 2 cas de cancer médullaire associés à un transmission autosomique dominante, le dosage de la calcitonine (CT) plasmatique avec test de stimulation par la pentagastrine permet de confirmer l’existence de la pathologie des cellules C.
Après exérèse chez des porteurs de gène avec test normal à la pentagastrine on retrouve une hyperplasie de cellules C (47).
La forme sporadique est la plus fréquente, à peu près 3/4 des cas. Age moyen : 36 à 51 ans, avec atteinte plus souvent unilatérale +/- ganglions. Métastases systémiques rares. Pronostic assez bon avec une survie à 5 ans de 60 à 65%.
Forme familiale : 35% en France correspondent à une forme familiale (FMTC = syndrome de Farndon, > 4 membres atteints)et 65% à une MEN II (240), âge moyen jeune voisin de 30 ans, voire maladie de von Hippel-Lindau ou neurofibromatose, souvent bilatéral, multicentrique avec hyperplasie des cellules C.
MEN IIa (CMT, phéochromocytome, hyperplasie ou adénome parathyroïdien), âge moyen 20 ans, avec atteinte le plus souvent multifocale bilatérale. Pronostic semblable à la forme sporadique, avec le plus souvent croissance lente (voir phacomatoses).
Dans la MEN IIa l'hyperparathyroïdie est associée au CMT dans 20 à 30%, elle est peu symptomatique, due dans la moitié des cas à un adénome, sinon à des adénomes multiples ou à une hyperplasie, elle est contemporaine du CMT dans ¾ des cas, parfois antérieure (7%) ou postérieure (16%). Le phéochromocytome est présent dans 50%, symptomatique dans 1/3 des cas, parfois antérieur le plus souvent postérieur (voir surrénale), la forme familiale de CMT représente près de 35% des formes non sporadiques. La forme sporadique reste la plus fréquente, près de 71% des cas.
MEN IIb (CMT, phéochromocytome, habitus marfanoïde, ganglioneuromes oculaires et gastrointestinaux). Age moyen de 15 ans, là aussi atteinte multifocale bilatérale. Se caractérise par un pronostic nettement plus péjoratif que les autres formes (voir phacomatoses)..
Clinique : possibilité de syndrome de Verner Morrison (diarrhée aqueuse) par sécrétion de V.I.P., prostaglandine, kinines, TCT. Ont été décrits des cas de Cushing (ACTH) et de syndromes carcinoïdes. Bien sûr il faut toujours rechercher un phéochromocytome ou une hyperplasie de la médullosurrénale, l’hyperparathyroïdie est plus rare. Près de la moitié est N+, et jusqu’à 15% sont M+
Les cas évolués, bien sûr, se présentent comme toute tumeur maligne, avec possibilité d’une invasion locale s’accompagnant de dyspnée, dysphagie, toux, ou dysphonie (15% des cas) ou sous forme d'adénopathie(s) métastatique(s) (moitié des cas) voire de métastases systémiques (5 à 10 % des cas). Les cas évolués peuvent s’accompagner de syndromes paranéoplasiques du fait du niveau élevé de calcitonine avec diarrhée sécrétoire et motrice et flush, voire de syndrome de Cushing comme symptômes principaux.
Le plus souvent la présentation est classique avec un nodule thyroïdien hypoéchogène ou mixte, froid. Le test le plus important dans les formes familiales est bien sûr le dosage de la calcitonine, avant et après stimulation à la pentagastrine, certains cas se manifestent par une augmentation de l'ACE.
Biologie : augmentation de calcitonine et chromogranine A. Il faut systématiquement déclarer le cas au registre, rechercher les éléments d'une MEN (PTH, métanéphrines urinaires) avec envoi de sang total dans un laboratoire de génétique pour rechercher la mutation du gène RET et effectuer une enquête familiale.
Le test à la pentagastrine est réalisé chez tous les apparentés au premier degré, chez le sujet de moins de 35 ans il faut le répéter, chez le sujet de plus de 60 ans on peut se contenter d'une calcitoninémie basale.
Imagerie : De multiples méthodes d’imagerie en médecine nucléaire ont été utilisées : scintigraphie à l’iode 131, au thallium, au technétium, au MiBG, ne sont guère utiles. L’imagerie aux anticorps anti-ACE, anti-calcitonine avec radio-traceurs ou In 111 octréotide ne fait état que de succès limités. Les performances de la TEP (1a) sont modestes, avec une sensibilité comprise entre 30 % et 50 % ; cependant, sa contribution clinique peut être significative en l’absence de toute autre possibilité diagnostique alternative ; c’est en particulier le cas des cancers thyroïdiens différenciés, des cancers médullaires de la thyroïde.
Macroscopie : taille très variable, le plus souvent bien limité, non encapsulé, rarement lésion encapsulée. Consistance variable. Les petites tumeurs prédominent à la jonction 1/3 > -1/3 moyen, elles sont fermes, mal limitées, blanches jaunes.
image1, image2, image3, #1 ; #2, #3, #4 ; N+
Histologie : la plupart sont non encapsulés, de croissance solide, avec un polymorphisme architectural marqué, pouvant imiter tous les types de carcinome de la thyroïde. Dans la forme classique, travées, lobules, ïlots, plages de cellules rondes, polygonales, fusiformes, parfois petites et de type oat cells. Dans les cellules rondes ou polygonales, noyaux ronds ovales à chromatine grossière, nucléole plus marqué, possibilité de cellules binucléées ou géantes. Dans les cellules fusiformes noyaux allongés. Mitoses peu nombreuses. Le cytoplasme est éosinophile ou amphophile, parfois clair ou vacuolé (mucines).
Plus la tumeur est grande, plus on a des remaniements nécroticohémorragiques, des mitoses, et des atypies cytonucléaires.
Le stroma est +/- sclérosant avec des dépôts amyloïdes dans à peu près 80% des cas, possibilité de calcifications voire de psammomes, et de granulomes résorptifs autour de l’amyloïde. (métachromasie de l’amyloïde au rouge Congo et violet cristal). Dans certains cas le stroma fibro-amyloïde peut-être largement prédominant. Le stroma contient des vaisseaux gloméruloïdes AJSP 1995 ;19:642
La forme la plus classique est formée de plages et nids de cellules rondes à cytoplasme granuleux éosinophile, noyau rond, ovale, uniforme souvent excentré 'aspect plasmocytoïde). Forme à cellules fusiformes avec faisceaux entrelacés pouvant évoquer un fibrosarcome voire un anaplasique à cellules fusoformes (souvent peu d'amyloïde)
Il n’existe que peu d’arguments morphologiques séparant la forme sporadique de la forme familiale, dont le caractère multifocal et bilatéral, l’hyperplasie des cellules C qui est considérée par de nombreux auteurs comme spécifique ne semble que peu spécifique, car les cas sporadiques en présentent aussi (241).
cytologie (20) AJCP 1984 ;82:552 : cellularité variable, cellules isolées ou groupes lâches mal limités, rarement agencement syncitial (pas de vésicules ni de papilles). L’aspect peut être soit monomorphe soit polymorphe (plus fréquent), cellules variables, petites, rondes, cubiques, ovales sinon grandes et polygonales, fusiformes, triangulaires ou en raquettes. Le noyau est souvent excentré donnant un aspect plasmocytoïde, rond, ovale ou en cigare, parfois multilobé, géant ou bizarre, la bi- ou multinucléation est fréquente. La chromatine est mottée granulaire, nucléole non évident, les inclusions intranucléaires sont fréquentes mais pas de fentes. Le cytoplasme est pâle, fibrillaire de quantité variable avec des expansions fines (possibilité de granulations azurophiles au Romanovski). Les dépôts amyloïdes +/ abondants sont difficiles à distinguer de la colloïde.
Si les cellules sont très régulières elles peuvent être confondues avec des cellules bénignes. A l’inverse, il existe des formes de carcinome médullaire, avec des anomalies nucléaires très importantes qui peuvent à tort faire porter un diagnostic de carcinome indifférencié ou anaplasique.
Diagnostic différentiel :
- carcinome à cellules de Hürthle : si forme monomorphe de médullaire avec des cellules plasmocytoïdes, il faut penser au Hürthle si macronucléole rouge cerise
- carcinome papillaire : si médullaire surtout à cellules isolées, mais la chromatine est fine
- adénome/carcinome vésiculaire si amas syncitiaux de petites cellules rondes ou cubiques à chromatine grossière
- carcinome anaplasique surtout dans la forme à cellules fusiformes ou en présence d’atypies marquées
- goïtre nodulaire, les fibroblastes peuvent être confondus avec un carcinome anaplasique
 
le diagnostic différentiel entre micro métastases intra thyroïdiennes versus hyperplasie à cellules C peut-être difficile. En faveur des métastases, présence d’embols néoplasiques intra vasculaires, polymorphisme, et forte + à l’ACE.
Immunohistochimie  : TCT +, ACE + en cadre (242), AE1-AE3 +, vimentine +, chromoA +, synapto +, TG -, TTF1 -
Génétique (150) : mutation germinale du proto oncogène RET (récepteur à activité tyrosine kinase dont le ligand est une neurotrophine) sur 10q11.2 (région péricentromérique), qui code pour un récepteur membranaire à activité tyrosine-kinase dans toutes les formes familiales, somatique dans les formes sporadiques (muté dans 99 % des NEM2B, 98 % des NEM2A, 95 % des formes familiales de CMT).
Dans le MEN IIa et FMTC mutations des codons 609, 611, 618, 620 de l'exon 10 (15 à 20 % des cas), 634 de l'exon 11 (majoritaire), autres types de mutations des exons 10 et 11 + rares des codons 624 et 630, 631, 640, 649, duplications de 9 et 12 paires de bases (codons 634-636) duplication des codons 634/640 sur le même allèle. À noter la mutation du gène RET dans le codon 609, révélé par un phéochromocytome. Les mutations du gène RET identifiées dans les codons 768, 790, 791 (exon 13), 804 (exon 14), 891 (exon 15) ont été longtemps associées à un phénotype FMTC, mais cas de phéochromocytome et/ou hyperparathyroïdie primaire donc phénotype NEM2A
Une altération du codon 918 (exon 16) est associée de manière quasi spécifique à la NEM2B (> 98 % des patients), rares familles de NEM2B avec mutation du codon 883 (exon 15) ou des codons 912 et 922 de l’exon 16, ou à de doubles mutations du même allèle (codons 804/806 (exon 14) et 804/904 (exons 14 et 15, avec absence de morphotype Marfanoide (243).
Le phénotype FMTC est associé dans 40 % des cas à des mutations du gène RET de l’exon 10 (codons 609-611-618-620), parfois aux codons 603 et 606 et dans l’exon 11, sur les codons 630, 631,634 et 666. Dans 60 % mutations du domaine intracellulaire de RET : surtout exons 14 (codons 804 et 844), puis 13 (codons 768, 777, 790, 791) et 15 (codon 886 et 891). Ces FMTC se présentent comme des CMT sporadiques (âge plus tardif (48,6 ans), avec dans 43 % un diagnostic sur goitre multinodulaire avec élévation de la calcitonine en base.
Très rarement : mutation ponctuelle du codon 912 de l’exon 16ou double mutations du gène RET : exon 14 (804/844, 804/778), exon 13 (790/804) (CMT agressif).
On distingue ainsi : les mutations des codons 918, 922 et 883 à haut risque, les mutations des codons 634, 611, 618 et 620 à moyen risque, les mutations 609, 768, 790, 791, 804 et 891 à faible risque.
En pratique pour déterminer si forme familiale on effectue un séquençage sur les 7 exons (8 à 16) où ont été décrits des mutations, si mutation germinale on continue l'enquête sur le reste de la famille.

A été décrit le microcarcinome <1 cm (255 ;263)AJSP 2000 ;24:853 ; AJSP 2001:25 ;1245 : < 1 cm, 2/3 femmes, moyenne de 58 ans si non familial, souvent bilatéral, N + rare, mauvais pronostic si : signes systémiques, métastases au diagnostic, présence d’amyloïde.

Etude du SEER entre 1988 et 2007 avec 310 cas (moyenne de 5.7 mm), l’incidence s’est accrue de 40% durant la période d’étude, 31 % multifocal, 7.8 % avec extension extrathyroïdienne, 37% de N+ chez les 56 % ayant bénéficié d’un curage (donc 21% de N+ et 5% avec métastases systémiques). OS à 10 ans de 96, 87 et 50% aux stades local, regional et à distance. Les facteurs pronostiques étant : taille, extension extrathyroïdienne et N+ Cancer. 2012 Feb 1 ;118(3):620-7
image1, #1 ; #2, #3
Les formes sporadiques sont rares (pas d’hyperplasie associée), la majorité des cas correspondant à des formes familiales (multifocal et hyperplasie associée nodulaire). Avec le dosage généralisé de la calcitonine la fréquence est en nette augmentation de moins de 4% avant 1984 à 22% après 1990, il faut bien sà»r rechercher la bilatéralité et multifocalité. Le diagnostic différentiel se fait avec l’hyperplasie, on recherche un stroma fibreux ou amyloïde ainsi que la rupture ou non de la membrane basale (PAS, collagène IV), près de 10% sont N+ au diagnostic et 5% M+. La survie à 10 ans est proche de 94%
Variantes de carcinome médullaire Pathol Res Pract. 1995 May ;191(4):332-44. : 
Variante vésiculaire : les vésicules sont bordées par des cellules qui ressemblent à des cellules des zones plus typiques, plus solides, la lumière vésiculaire est vide ou éosinophile, les cellules sont TCT +, ACE +, TG -.NB : les vésicules ne composent qu’une partie de la tumeur. Image
Variante papillaire : rare, avec carcinome médullaire constitué de véritables papilles, mais présence de zones classiques. Le plus souvent aspect pseudo papillaire du à des artéfacts. Le diagnostic est confirmé grâce à TCT +, ACE +. Image
Variante à petites cellules (245) AJSP 1980 ;4:333 : ressemble à un carcinome neuroendocrine moyennement différencié ou à un anaplasique à cellules intermédiaires avec un agencement trabéculaire ou diffus, mitoses + +, nécrose, possibilité d’absence d’amyloïde. La TCT peut être -, mais l’ACE est +. NB : les zones solides typiques sont fréquemment présentes.
Images : #0 ; #1
Diagnostic différentiel : lymphome (CLA +). Carcinome neuroendocrine (oat cells) peut être très difficile car les carcinomes médullaires sont chromogranine A +, synaptophysine +. Les rares cas de neuroendocrines thyroïdien étaient mRNA calcitonine - en FISH, également rares cas de paragangliomes intrathyroïdiens qui sont argyrophiles, chromoA +, TCT -.
Variante à cellules géantes : des cellules géantes malignes se voient parfois de façon isolée dans les carcinomes médullaires classiques. Certains cas montrent une prédominance de cellules géantes mêlées à des territoires médullaires typiques. Le pronostic est celui d’un médullaire et non celui d’un carcinome anaplasique de la thyroïde.
Variante à cellules claires : TCT +.
Variante mélanotique : très rare (246).
Variante oncocytaire (247). Histologie : #0
Variante squameuse : exceptionnelle (247).
Variante amphicrine : (à la fois carcinome médullaire et carcinome mucineux dans certaines cellules NB : 1/4 des carcinomes médullaires présentent focalement une mucosécrétion).
Variante pseudo paragangliome : Agencement en nids avec cellules dendritiques pigmentées (Arch Pathol Lab Med 1994 ;118:1041) qui peut contenir de la mélanine (Archives 1994 ;118:1041), calcitonine +, S100 + (Pathol Res Pract 2000 ;196:55), HMB45 - (Arch Pathol Lab Med 1998 ;122:555) : Images. A différencier duaragangliome (négatif pour calcitonine et TG, + pour S100 dans les cellules sustentaculaires Am J Surg Pathol 1980 ;4:589)
Variante encapsulée : deux cas décrits.
Variante carcinoïde-like :
Variante pléomorphe : avec des atypies aussi marquées que dans certains phéochromocytomes
D’authentiques cas de cancers mixtes ont été décrits.
Médullaires.-carcinome vésiculaire (61) Hum Path 1989 ;20:83, Mod Path 1996 ;9:631 : zones solides de type CMT (travées, lobules) avec un stroma pauvre en amyloïde, zones vésiculaires le plus souvent micro vésiculaires, le diagnostic est aisé si aspect dimorphe dans les métastases ou si composante papillaire, sinon les structures folliculaires TG + doivent montrer des signes cytologiques de malignité. Il n’existe pas d’accord sur l’origine de ces tumeurs, origine monoclonale (coexpression de mRNA de TG et de calcitonine dans les mêmes cellules ou tumeur de collision (anomalies différentes dans les 2 composantes).
Images : ébauches de vésicules ; + colloïde ; cellules claires ; TG (vert), TCT (orange)
Immunohistochimie  : TG +, TCT + (la TG + fait le diagnostic différentiel avec la variante vésiculaire de CMT) (248-251).
Médullaires papillaires (252). + K papillaire architecture vésiculaire à gauche, #0
Pronostic (61 ;239 ;253 ;254 ;254a) : survie à 5 ans : 75 à 83 %, survie à 10 ans : 60 à 74%, à 20 ans de 36 %. Le pronostic est corrélé à l’âge, au sexe, et au stade (bon pronostic si < 40 ans, femme, forme familiale, stade faible) (254a ;311 ;313), absence d’évolution significative du pronostic sur les 30 dernières années (254a). D’autres facteurs sont : N+ (la mortalité X 2,5 à 6 selon le statut N), normalisation de calcitonine corrélée à la survie sans récidive, guérison biologique (calcitonine postopératoire normale en base ou après pentagastrine) prédictive d'un taux de survie de 97,7 % à 10 ans, mitoses ++, petites cellules, nécrose, aspect squamoïde, cellules oxyphiles, < moitié de cellules TCT + (313), exérèse complète, mutation somatique de RET (J Clin Endocrinol Metab 2008 ;93:682). Les microcarcinomes sont bien sûr de meilleur pronostic, mais quelques cas présentent d’emblée des métastases (302). Dans les cas familiaux dépistés mortalité < 10%, une thyroïdectomie prophylactique avant 5 ans donne de meilleurs résultats
L’aspect histologique n’a pas d’importance pronostique. Pas d’accord sur la signification de la proportion de cellules TCT positives < 10% versus > 50%.
Les facteurs méritant une étude plus poussées sont LeuM1, TCT, contenu en amyloïde, nécrose, mitoses, CMF (253).
Traitement : La chimiothérapie, l'I131 et la radiothérapie externes sont inefficaces contre le carcinome médullaire de la thyroïde faisant de la chirurgie la seule thérapeutique efficace (on peut utiliser la RTE en adjuvant si risque de récidive locale (40 Gy + boost de 10 Gy). La chimiothérapie est réservée aux stades métastatiques (adriamycine + streptozotocine en alternance avec 5FU + dacarbazine), des analogues de la somatostatine (Octréotide) ont un effet sur les symptômes mais pas sur la tumeur (80), L’IFN alpha pourrait jouer un rôle (80).
Dans les référentiels le traitement du CMT index se fait par thyroïdectomie totale + curage central, le curage latérocervical bilatéral ou homolatéral à la tumeur est recommandé. La thyroïdectomie totale est conseillée car une petite proportion des cas sont bilatéraux et par ce qu’on ne sait jamais d’emblée si le cas est véritablement sporadique ou si c’est un cas index d’une forme familiale. Or les formes familiales ont une propension marquée pour la bilatéralité. L’incidence des ganglions positifs est bien sûr corrélée à la taille de la tumeur. Ainsi on note 11 à 33 % de N+ pour les tumeurs < 1 cm et 60 à 82% pour les tumeurs > 2 cm (le % de N+ jugulocarotidiens ipsilatéraux controlatéraux est très proche de l’envahissement du compartiment central avec corrélation entre le nombre de N+ centraux et l’envahissement jugulocarotidien).
L’incidence des métastases systémiques au moment du diagnostic varie selon le contexte clinique. Environ 12% des patients sporadiques ont des métastases systémiques d’emblée, environ 20% des MEN 2B, pour seulement 3,3% des patients avec MEN 2A. Un taux tout aussi faible est noté dans les formes familiales non MEN avec environ 2% de métastases à distance. Des études récentes montrent que le taux de survie à 5 ans se situe entre 80 et 90% et à dix ans entre 70 et 80% pour l’ensemble des tumeurs médullaires, familiales et sporadiques, seuls 12% décèdent de leur tumeur. Alors que le carcinome médullaire métastase précocément (surtout N et médiastin), son comportement est assez indolent dans 70 à 80% des patients (y compris certains cas avec métastases hépatiques et pulmonaires). Certains sont de comportement très agressif avec décès secondaire à des métastases disséminées osseuses et viscérales (poumons, foie, surrénales) (47).
Les facteurs pronostiques péjoratifs sont l'âge > 45 ans, le sexe masculin, stade avancé, T > 3 cm, l'augmentation progressive de l'ACE en post opératoire qui signe l'apparition de métastases.
On effectue une évaluation des résultats de la chirurgie par dosage de la calcitonine au huitième jour et par un test de provocation à la pentagastrine à la sixième semaine, même en cas de guérison avec normalisation de l'ACE, calcitonine et test de provocation à la pentagastrine on poursuit le dépistage du phéochromocytome et de l'hyperparathyroïdie.
Une des questions controversées de la gestion chirurgicale des patients avec carcinome médullaire est l’approche qu’il faut avoir chez les patients présentant une augmentation de la calcitonine basale ou après stimulation alors que les imageries diverses par technique conventionnelle, échographie, scanner, RMN ou les techniques d’imageries spécifiques du médullaire, ne montrent rien. Plusieurs séries ont été publiées avec des traitements chirurgicaux relativement agressifs, sous forme de curages extensifs, de cathéterisation veineuse sélective et dans de rares cas on observe ensuite une normalisation ceci n’est pas la règle générale. De plus, le pronostic ne semble pas très affecté par les récidives à partir du moment où la chirurgie est complète.
 
Pour les patients avec forme métastatique, le résultat du traitement par radiothérapie et chimiothérapie est décevant. La radiothérapie aboutit à une toxicité locale non négligeable, sous forme de dysphagie et de dyspnée. De plus, cette radiothérapie n’empêche pas les récidives locales.
Schéma thérapeutique
Traitement des formes familiales : en centre expert, avec environnement pédiatrique pour les enfants < 15 ans.
L’usage généralisé du dosage de calcitonine après test de provocation à la pentagastrine, a abouti à une diminution nette de l’âge au diagnostic ainsi qu’une diminution marquée de l’incidence des métastases ganglionnaires et un accroissement très significatif des nombre de patients guéris y compris après dosage biochimique, certains auteurs utilisent surtout le screening par génétique moléculaire pour détecter les porteurs de la mutation MEN 2A, si anomalie de la calcitonine au test de provocation à la pentagastrine, les patients sont traités par thyroïdectomie totale.
Si mutation MEN 2A et test de provocation à la pentagastrine négatif on répète le test tous les 6 mois.
Si absence de mutation MEN 2A et test de provocation à la pentagastrine négatif on arrête la surveillance.
Si absence de mutation MEN 2A et test de provocation à la pentagastrine intermédiaire on répète le test.
L'agressivité du carcinome médullaire est dans l’ordre décroissant le suivant : MEN2B > MENA > médullaire familial. Toutes les variantes de MEN2 sont provoquées par des mutations germinales de RET.
La détection de mutation de RET doit faire proposer une thyroïdectomie pour traiter le médullaire. Ce test est plus sensible que le dosage basique ou stimulé de calcitonine.
 
Traitement du CMT chez les sujets identifiés génétiquement à risque :
NEM2B : thyroïdectomie dans la première année de vie (voire avant l'âge de 6 mois) + curage ganglionnaire central récurrentiel et latérocervical bilatéral systématique.
NEM2A et FMTC avec mutations dans les exons 10 et 11 : thyroïdectomie totale entre 2 à 5 ans et plutôt vers 2-3 ans, curage ganglionnaire non systématique, selon l’âge, génotype et valeur de la calcitonine. Avant l’âge de 2 ans, dosage de la calcitonine de base sans test à la pentagastrine, après 2 ans : dosage de la calcitonine de base et test à la pentagastrine.
Si élévation de CT basale : thyroïdectomie totale + curage ganglionnaire central du cou, curage latérocervical si envahissement macroscopique du compartiment central.
Si CT basale normale et réponse de la CT à la Pg >10 pg/ml : thyroïdectomie totale + curage central du cou. Seul l'existence d'un envahissement macroscopique central ou latéral paraît justifier le curage latérocervical homolatéral voire bilatéral.
Si CT basale indétectable non stimulable par la Pg, soit test répété jusqu'à positivité (> 10pg/ml), soit chirurgie prophylactique vraie (thyroïde histologiquement saine) par thyroïdectomie sans curage ganglionnaire.
NEM2A et FMTC et mutations des exons 13,14, 15. Absence d’attitude consensuelle. On évalue les enfants vers 5-6 ans par dosage de la calcitonine de base et test à la pentagastrine
Si élévation de CT basale : thyroïdectomie totale + curage ganglionnaire central du cou, curage latérocervical discuté.
Si CT basale normale et réponse de la CT à la Pg >10 pg/ml : thyroïdectomie totale, curage central du cou discuté.
Si CT basale indétectable non stimulable par la Pg, soit test répété jusqu'à positivité (> 10pg/ml), soit chirurgie prophylactique vraie entre 6 et 10 ans, voire à l'adolescence.
Surveillance post chirurgie : biologique annuelle avec dosage de la CT en base, surveillance biologique des autres composantes d'une NEM2 (méthoxyamines plasmatiques pour dépister un phéochromocytome ; calcémie, parathormone pour dépister une hyperparathyroïdie primaire), TSH pour vérifier l'efficacité de l'opothérapie substitutive par les hormones thyroïdiennes et l'adapter si besoin.
NB certains auteurs apportent un bémol dans cette attitude de thyroïdectomie systématique, car l’évolution des porteurs du gène est variable en particulier en cas d’anomalie du codon 611 où l’évolution vers un médullaire semble être lente (81).
En dehors de l’iode 131 et de la chirurgie, peu de traitements sont efficaces sur les carcinomes différenciés de la thyroïde. La chimiothérapie par doxorubicine donne une réponse partielle dans 30 à 45% des cas. L’absence de réponse complète limite cependant fortement l’intérêt de ce médicament.
De même, la radiothérapie externe n’apporte qu’un bénéfice très limité. Ce traitement est néanmoins réservé pour les cas non opérables qui ne répondent pas à l’iode 131 surtout en cas d’association à la doxorubicine.
Surveillance
 
TNM (http://www.oncolor.org/referentiels...)
TX : primitif non évaluable
T0 : pas de primitif
T1 : T < 2 cm, limité à la thyroïde
T2 : T entre 2 et 4 cm, limité à la thyroïde
T3 : T > 4 cm, limité à la thyroïde OU toute tumeur avec extension extra-thyroïdienne même minime (muscle sternothyroïdien, tissus mous)
T4a : toute tumeur en dehors de la capsule thyroïdienne avec atteinte sous-cutanée, larynx, trachée, œsophage ou nerf récurrent
T4b : toute tumeur envahissant le fascia prévertébral ou engainant la carotide ou vaisseaux médiastinaux
 
Les carcinomes anaplasiques sont tous T4
T4a : intra-thyroidiens résécables
T4b : extra-thyroidiens, non résécables
 
NX : N non évaluable
N0 : pas de N+
N1 : N+
N1a : N+ niveau 4 (prétrachéal, paratrachéal et prélaryngé)
N1b : N+ cervical unilatéral, bilatéral ou contralatéral ou médiastinal >
 
MX : M non évaluable
M0 : pas de M+
M1 : métastasé à distance
 
Médullaire
 
Stade 1 T1N0M0
Stade 2 T2N0M0
Stade 3 T3N0M0 ou (T1-T3)N1aM0
Stade 4a T4a(N0 ou N1a)M0 ou (T1-T3)N1bM0
Stade 4b T4b, tout N, M0
Stade 4c Tout T, tout N, M1

http://www.pathologyoutlines.com/topic/thyroidmedullary.html

http://www.emedicine.com/med/topic2272.htm


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