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INSUFFISANCE SURRENALIENNE


La maladie d’Addison était décrite à l’origine comme secondaire à une tuberculose (cause la plus fréquente dans le tiers monde) alors que dans les pays développés elle est secondaire à une maladie auto-immune de la surrénale.
Incidence : 5-6 10-6 avec une prévalence de 60-110 10-6. Il existe une prédominance féminine de 1.5-3.5/1, se voit à tout âge (surtout entre 30 et 50 ans)
primitive lente ou aiguë avec déficit de toutes les hormones surrénaliennes augmentation de l'ACTH et tests de stimulation négatifs.
Déficit corticotrope, déficit des glucocorticoïdes, des androgènes, les minéralocorticoïdes sont épargnés par le couple rénine angiotensine, diminution de l'ACTH, test de stimulation positif. Dans 65 % des cas destruction auto-immune par anticorps anti enzyme en particulier anti-21 hydroxylase ou 17 alpha-hydroxylase, soit isolée soit dans le cadre d'une polyendocrinopathie auto-immune. Asymptomatique jusqu’à destruction de 90% du cortex. La forme isolée est de prédominance masculine jusqu’à 20 ans, toutes les autres formes auto-immunes sont à prédominance féminine
Celle-ci est de type 1 autosomique récessive ou autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED), mutations en 21q22.3 ; rare <200 cas, prédominance masculine (1,5/1), qui survient à 12-13 ans, après la candidose et hypoparathyroïdie. Elle associe une maladie d'Addison (67%, avec auto-Ac circulants antisurrénaliens qui apparaît plus tardivement, vers l’âge de 12 ou 13 ans), hypoparathyroïdie (82%, 1ère atteinte à apparaître, en général avant l’âge de 10 ans), candidose cutanéo-muqueuse (75%, récurrente, extensive et souvent résistante aux traitements usuels), Biermer (14%), insuffisance gonadique (15% avec qui apparaît plus tardivement, vers l’âge de 12 ou 13 ans), thyroïdite auto-immune (10%), vitiligo (10%), diabète insulinodépendant (2,4%), alopécie ; souvent auto-Ac anti acide glutamique décarboxylase).
La forme de type II, moins rare, survient plus tard entre 20 et 40 ans, à prédominance féminine est non liée à un type HLA, de transmission autosomique dominante ou récessive à pénétrance variable, elle associe maladie d'Addison (100%, révélatrice de la maladie dans environ 50 % des cas), Hashimoto (69%), diabète insulinodépendant (52%), vitiligo (4,5%), insuffisance gonadique (3%), alopécie, myasthénie, purpura thrombopénique, Gougerot-Sjögren, PCE, maladie coeliaque ; rarement hypoparathyroïdie
En plus de l’atteinte de plusieurs organes endocrines, on note des antécédents familiaux et des sous types HLA spécifiques, la présence d'anticorps anti cortex surrénalien et anti enzyme, d’anticorps anti facteur intrinsèque (Biermer), anti gonade et antimicrosomes thyroïdiens. Association à HLA-B8, DR3, DR4 45% avec auto-Ac circulants sans signes cliniques déclare une atteinte de la surrénale en 2 1/2 ans.
Tuberculose : dans près de 20% des cas. Les lésions initialement caséeuses évoluent vers l’atrophie puis la calcification dans 1 cas sur 2.
Adrénomyéloneuropathie : affection génétique avec accumulation d’acides gras à longue chaîne dans les tissus surrénaliens et nerveux (chez l’adulte jeune avec insuffisance surrénale lente primitive + signes neurologiques déficitaires d’origine médullaire).
Mycoses : histoplasmose, coccidioïdomycose et cryptococcose parfois à l’origine d’une insuffisance surrénale lente primitive, surtout si immunodéficience acquise.
Infections opportunistes (mycobactérioses atypiques, CMV, cryptococcoses, toxoplasmoses) avec destructions des glandes surrénales chez environ 5 % des patients atteints de SIDA.
Métastases surrénales bilatérales : avec parfois insuffisance surrénale lente primitive (poumon, estomac, côlon, mélanome malin, lymphomes).
Iatrogénique : après traitement anticortisolique (Op’DDD (mitotane), kétoconazole, RU 486) ou d’une surrénalectomie bilatérale chez un patient traité pour un hypercorticisme.
L’incidence de l’insuffisance surrénalienne au décours de l’infection par le VIH est estimée entre 5 et 8 %. Infections opportunistes (fungiques, parasitaires ou viraux) avec atteinte du cortex surrénalien, thrombopénie favorisant la survenue d’hémorragie surrénalienne.
Les drogues antirétrovirales ou utilisées pour le traitement des affections opportunistes, telles que le kétoconazole, peuvent aussi entraîner une inhibition de la stéroïdogenèse surrénalienne.
Autre granulomatose, lymphome, iatrogénique (OP’DDD, kétoconazole, par bloc de la stéroïdogenèse surrénale (hyperplasie congénitale des surrénales).
Macroscopie : surrénales petites avec travées fibreuses hyalinisées
Histologie : capsule fibreuse ; lymphocytes, histiocytes et plasmocytes dans tout le cortex ; îlots rares ou petits de cellules corticales résiduelles à cytoplasme éosinophile et déplétion lipidique, médullaire normale.
Diagnostic différentiel ; cortex normal (agrégats lymphocytaires focaux), corticoïdes en chronique (atrophie sans inflammation, pas d’insuffisance surrénalienne sauf crise), aspect myélipomateux (adipocytes, lymphocytes moelle hématopoïétique), complexe de Carney (lymphocytes et nodules de réticulée agrandie, pas d’atrophie)
 
Insuffisance surrénalienne secondaire :
déficit isolé en ACTH associé à d'autres hormones antéhypophysaire il faut donc rechercher la coexistence d'une insuffisance corticotrope, thyréotrope gonadotrope
le syndrome de la selle turcique vide se traduit par une hernie de l'arachnoïde (parfois insuffisance corticotrope mais le plus souvent la fonction antéhypophysaire est normale avec hyperprolactinémie).
Étiologies des insuffisances surrénaliennes secondaires :
- d'installation progressive : l’adénome hypophysaire, métastases hypophysaires, tumeur hypothalamique (craniopharyngiome), radiothérapie hypophysaire, radiothérapie cérébrale, post chirurgical (chirurgie hypothalamo-hypophysaire), hypophysite auto-immune (sarcoïdose, histiocytose), lymphome, selle turcique vide, iatrogénique (corticothérapie).
- installation brutale : apoplexie hypophysaire, traumatisme crânien, anévrisme de carotide interne, nécrose hémorragique du post-partum (syndrome de Sheehan), post chirurgicale.
L'étiologie la plus fréquente est iatrogénique : surtout la corticothérapie prolongée. (insuffisants chroniques (primitif ou secondaire) + stress exigeant une augmentation des doses de stéroïdes, diminution trop rapide des doses de stéroïdes externes ou doses non augmentées suite à stress aigu)
Cause iatrogéniques lors du traitement d’un Cushing par anticortisoliques de synthèse (aminoglutéthimide (Orimétène) (risque immédiat), op’DDD (Mitotane) (après une quinzaine de jours de traitement), kétoconazole (Nizoral) à fortes doses (après quelques jours)
un traitement par hydrocortisone doit systématiquement être associé.
Le Mitotane est responsable de nécrose hémorragique des couche fasciculée et réticulée et aboutit à la synthèse de 6 hydroxy cortisol au lieu de 17 hydroxy corticostéroïdes.
L’Aminoghutéthimide bloque la transformation de cholestérol en prégnènolone ce qui aboutit à une diminution de synthèse de cortisol et de minéralocorticoïdes. La Métopyrone inhibe l'étape finale de synthèse du cortisol et la synthèse d'aldostérone. D'autres médicaments ou un effet toxique ou inhibiteur.
La RTE à forte dose (la surrénale est radio résistante) aboutit à une fibrose.
Hypotension/choc avec nécrose corticomédullaire, voire syndrome de Waterhouse-Friderichsen, infections détruisant le cortex, amylose, maladies auto-immunes (surrénalite auto-immune ou syndromes auto-immuns polyglandulaires) , ablation d’une tumeur surrénalienne unilatérale sécrétante, surrénalectomie totale bilatérale ou adénomectomie hypophysaire lors de Cushing, l’insuffisance corticotrope est classique par inertie de l’axe corticotrope.
Traitement : glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, IV fluides ; chez les patients chroniques,augmenter la dose si infections, avant chirurgie ou durant la grossesse
Images macroscopiques : atrophie surrénale (cause inconnue)
Lames virtuelles : maladie d’Addison
 
Macroscopie : atrophie variant selon la durée de la pathologie
Histologie  : atrophie des couches fasciculée et réticulée, alors que la glomérulée reste normale
Clinique de l'insuffisance surrénalienne :
Asthénie (importante, augmentant dans la journée, avec effet réparateur du repos), musculaire, psychique et sexuelle, qui va peu à peu s’aggraver, amaigrissement constant et souvent modéré (perte hydrosodée, anorexie, réduction de l’anabolisme protidique par carence androgénique), anorexie, nausées, vomissements, hypoglycémie, douleurs abdominales, vertiges posturaux, syncope, possibilité de douleurs articulaires, calcifications du cartilage articulaire, splénomégalie, adénopathie, troubles sexuels, diabète sodé, rétention potassique.
En cas de lésion primitive mélanodermie (coloration brunâtre des téguments, de teinte variable, sensible aux UV, évoluant par poussées, localisée aux régions découvertes, aux plis de flexion et aux points de frottements, aux zones normalement pigmentées, aux cicatrices, aux muqueuses (buccale notamment, mais aussi génitales, avec tâches ardoisées à la face interne des lèvres et des joues)) du fait d'une augmentation de l'ACTH, hypotension artérielle marquée par hypo-aldostéronisme avec hypovolémie, hypoglycémie, goût excessif pour le sel, association à d'autres pathologies auto-immunes où à des signes neurologiques. Cœur en goutte à la RP, et microvoltage à l'ECG, pouls rapide, dépressible
Si secondaire pâleur cutanéo-muqueuse, hypotension artérielle, syndrome tumoral hypophysaire ou combinaison à d'autres insuffisances endocrines.
Biologie : hyponatrémie par déficit de l'aldostérone dans la forme primitive et par diminution de l'hormone antidiurétique, dans la forme secondaire. L'on note une hyperkaliémie dans la forme primitive, une hypoglycémie dans la forme secondaire, une anémie normochrome par diminution du cortisol et des androgènes une lymphocytose et une éosinophilie modérée. Hémoconcentration, retard à l’élimination de l’eau, fuite du sodium, rétention du potassium et hyperhydratation intracellulaire, conséquence de la fuite sodique et de la rétention du potassium. En outre, la carence hormonale se manifeste au niveau de tous les métabolismes : glucidique (hypoglycémie avec hypersensibilité à l’insuline, diminution des réserves glycémiques du foie, diminution de la néoglucogenèse), protéique (bilan azoté négatif, accroissement du catabolisme), lipidique (diminution de la mobilisation des réserves). L’examen hématologique révèle une mononucléose avec éosinophilie Ces troubles sont corrigés par l’administration de sel et surtout d’hormones substitutives : extraits glandulaires, désoxycorticostérone, cortisol.
Dans la forme primitive : Cortisol effondré, notamment dans sa valeur maximale au réveil, ACTH et ß-LPH trés élevées (bas si forme secondaire), aldostérone basse et rénine élevée, Ac anti-21 OHase positifs
Abandonnée à elle-même, la maladie aboutit à la mort en quelques années, soit dans un collapsus brutal, soit dans un état d’adynamie et de stupeur progressives, soit dans un coma hypoglycémique.
3 Ac anti cortex surrénaliens sont décrits : anti 21-hydroxylase (21-OH) les plus fréquents de destruction auto-immune ; anti 17-hydroxylase et cytochrome P-450 moins spécifiques car retrouvés dans d’autres tissus
Imagerie : scanner (montre bien les calcifications dans la tuberculose) et RMN montrent de petites glandes si destruction auto-immune, grandes si infection.
Traitement : Aujourd’hui, des survies indéfinies sont possibles, grâce à l’administration continue d’hydrocortisone, à la dose de 20 à 30 mg par jour + 9a-fludrocortisone à la dose de 50 ou 100 mg/j (1 ou 2 cp), le matin, en une seule prise, et, naturellement, à un traitement antituberculeux dans les cas fréquents où cette infection est en cause.+ déhydroépiandrostérone.
Du fait d’une demi-vie courte, de l’ordre de 2 heures, l’emploi de stéroïdes à demi-vie plus longue tels que prednisolone ou dexaméthasone a été préconisé, afin d’obtenir une stabilité de l’effet substitutif au cours de la journée, mais absence d’effet minéralocorticoïde et ajustements précis de doses difficiles et + d’effets secondaires à type d’hypercorticisme iatrogène avec la dexaméthasone.
Chez l’adulte, la production quotidienne de cortisol est estimée à 5,7 mg/m²/j, ce qui équivaut à une dose d’environ 10-12 mg d’hydrocortisone par m² de surface corporelle et par jour.
Trois principaux écueils expliquent les incertitudes et divergences dans les schémas thérapeutiques proposés :
–Fluctuations circadiennes de la cortisolémie, qu’il est impossible de mimer fidèlement.
Le pic physiologique de sécrétion du cortisol survient précocement le matin, alors que la première prise d’hydrocortisone ne survient que plus tard, d’où souvent une asthénie matinale, des concentrations d’ACTH élevées et parfois la persistance de l’hyperpigmentation ;
– Absence de marqueur biologique fiable permettant de monitorer la substitution en hydrocortisone.
Une substitution insuffisante s’accompagne d’asthénie chronique, d’hypotension orthostatique, voire de tendance aux hypoglycémies nocturnes.
Une dose excessive d’hydrocortisone entraîne des symptômes Cushingoïdes tels que prise de poids, HTA, érythrose faciale, etc.
– Grande variabilité du métabolisme de l’hydrocortisone d’un patient à l’autre.
Ceci implique donc un ajustement individuel.
La posologie moyenne à conseiller chez l’adulte est donc d’environ 20 à 25 mg/j, répartie en 2 ou 3 prises, avec une dose un peu plus importante le matin.
Tenir compte des traitements associés (inducteurs enzymatiques, barbituriques, anticonvulsivants et rifampicine), qui interfèrent avec le métabolisme hépatique de l’hydrocortisone et justifient une augmentation de la posologie quotidienne.
Si déficit combiné thyroïdien et surrénalien profond, la substitution en hydrocortisone doit impérativement précéder la mise en place de l’opothérapie substitutive thyroïdienne.
La supplémentation en minéralocorticoïdes est parfois nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance surrénalienne primaire.
La 9a-fludrocortisone (Florinef) est disponible sous forme de comprimés à 50 µg.
La dose nécessaire varie généralement de 1 à 3 comprimés/j.
Compte tenu de l’effet minéralocorticoïde de l’hydrocortisone, l’ajustement de la dose d’hydrocortisone doit précéder la mise en place de la substitution en fludrocortisone.
La tension artérielle et la fréquence cardiaque sont les éléments cliniques de surveillance d’un traitement par fludrocortisone.
Substitution en DHEA :
Les résultats chez des sujets jeunes hypopituitaires ou avec suppression de la fonction corticotrope lors d’une corticothérapie montrent que la dose de DHEA permettant de restaurer des concentrations physiologiques de SDHEA, delta-4-androstènedione et testostérone, est de l’ordre de 50 mg/j.
 
Amylose surrénalienne (1) : rare de nos jours, s’accompagne d'insuffisance surrénalienne, si atteinte bilatérale extensive, cette pathologie est plus fréquente chez le sujet âgé avec dépôts d’amyloïde P sérique.
Macroscopie : taille normale ou peu augmentée, gris-jaune.
Histologie : dépôts interstitiels et dans l’endothélium capillaire.
Diagnostic différentiel : sclérose hyaline.
Images : rouge Congo + amyloïde
Images virtuelles : amylose
Macroscopie  : dans la forme auto-immune primitive les glandes sont petites remplacées par du tissu fibreux
Histologie  : capsule épaissie, cortex atrophique avec des cellules compactes, et éosinophiles siège de déplétion lipidique présence d'un infiltrat inflammatoire chronique.
Diagnostic différentiel. Atrophie secondaire aux corticoïdes, la perte de cellules corticales est cependant moins marquée, persistance de lipides.
Après traitement au Mitotane l'aspect peut être similaire.
Dans le complexe de Carney les glandes sont de taille normale ou augmentée.
 
Insuffisance minéralocorticoïde isolée (4) : Le plus souvent par déficit en rénine (diabète, pathologie auto-immune, amylose, drépanocytose, rarement tumeurs ou idiopathique) la forme primitive peut être congénitale par déficit enzymatique en enzyme CYP11B2 (convertit groupe 18-hydroxyl en aldéhyde à la fin de la biosynthèse d’aldostérone) ; chez les bébés, retard de croissance, déshydratation répétée, perte de sel
, possibilité de forme secondaire à des médicaments (héparine).
Non-réponse héréditaire à l'ACTH (1) : pathologie rare de description récente débutant dans l'enfance avec épilepsie, hypoglycémie, faiblesse musculaire, hyperpigmentation cutanée imitant une maladie d'Addison.
Histologie : atrophie des zone fasciculée et réticulée.
 
Maladie de Wolman (1) : pathologie autosomique récessive rare, fatal du jeune enfant, par déficit de lipase acide lysosomiale, accumulation d'esters de cholestérol et de triglycérides, hépatosplénomégalie et augmentation bilatérale des surrénales avec calcifications dystrophiques (décès vers 6 mois). La fasciculée et la réticulée présentent des cellules vacuolées.
Macroscopie : surrénales très grandes avec calcifications dystrophiques mais architecture normal
Histologie : nécrose, fibrose calcification ; fasciculée et réticulée avec cellules vacuolées
Diagnostic différentiel : Niemann-Pick, autres thésaurismoses
 
 1. Lloyd R V, Douglas B R, Young W F. Endocrine diseases. first series edition American registry of pathology and Armed forces institute of pathology : 2002.
 2. Joly M, Lefebvre H, Kuhn J M. [Adrenal insufficiency]. Rev Prat 1998 ; 48 : 724-730.
 3. DeLellis R A, Feran-Doza M. diseases of the adrenal glands. In : Urological pathology 2nd edition (ed. Murphy W. M.). Saunders : Philadelphia, 1997 ; 539-584.


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