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Phéochromocytome


Biosynthèse des catécholamines :
Les cellules chromaffines synthétisent et stockent les catécholamines à partir de la tyrosine, les produits intermédiaires sont la dopa et la dopamine, et le métabolite final est la noradrénaline, sauf dans la médullosurrénale où 75 % de noradrénaline est méthylée en adrénaline.
La dopamine entraîne une vasodilatation des artères rénales et des vaisseaux splanchniques, et stimule l’inotropisme cardiaque, elle est métabolisée en noradrénaline.
Certaines cellules chromaffines de la médullosurrénale, de l’organe de Zuckerkandl et du SNC peuvent transformer la noradrénaline en adrénaline grâce à l’action de la phényléthanolamine-N-méthyltransférase.
Les catécholamines exercent leurs actions par l’intermédiaire des récepteurs dopaminergiques et adrénergiques (récepteurs alpha et bêta).
Les récepteurs bêta1 sont inotropes et chronotropes positifs et stimulent la sécrétion de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire rénal avec lipolyse des adipocytes.
Les récepteurs bêta2 sont bronchodilatateurs, vasodilatateurs de certains territoires artériels, avec relaxation des cellules musculaires lisses intestinales et du myomètre, et augmentation de libération des neurotransmetteurs à partir des terminaisons nerveuses sympathiques périphériques.
Les récepteurs alpha1 exercent une vasoconstriction et une glycogénolyse.
Les récepteurs alpha2 des terminaisons nerveuses présynaptiques inhibent la sécrétion de noradrénaline et ceux du SNC diminuent l’activité sympathique.
Ils ont une action de vasoconstriction, d’inhibition de la sécrétion d’insuline, d’inhibition de la lipolyse et de relaxation des cellules musculaires lisses intestinales.
Les récepteurs dopaminergiques sont également subdivisés en deux types, Dalpha1 et DA2.
Les récepteurs Dalpha1 sont à l’origine d’une vasodilatation des territoires artériels rénaux, mésentériques et cérébraux.
Les récepteurs DA2 inhibent la sécrétion de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques.
L’inactivation des catécholamines est surtout réalisée par recaptage par les terminaisons nerveuses sympathiques périphériques (action des antidépresseurs tricycliques et cocaïne). Elles sont métabolisées par des enzymes telles la monoamine oxydase (MAO) et la catécholamine-O-méthyltransférase (COMT).
Une partie des catécholamines est éliminée dans les urines sous forme de métanéphrine et normétanéphrine = dérivés méthoxylés.
La plupart des tumeurs médullosurrénaliennes sécrètent de l’adrénaline alors que les phéos extrasurrénaliens ne sécrètent que de la noradrénaline.
Les tumeurs sécrétant des quantités importantes et soutenues de catécholamines induisent des hypertensions permanentes sans paroxysme en rapport avec la désensibilisation des récepteurs alors que le relargage cyclique des catécholamines est à l’origine de formes paroxystiques d’hypertension.
Il s’agit d’une pathologie rare dont l’incidence est estimée entre 10-6 et 10-5 (0,1 à 0,4 % chez les hypertendus), une proportion significative étant découverte à l’autopsie (décès surtout cardio-vasculaires). Se voit à tout âge, surtout chez l’adulte (cinquième décennie), sex ratio équilibré ou prédominance féminine (6). Morphologiquement c’est un paragangliome en situation médullosurrénalienne Les formes sporadiques sont multifocales dans 5 à 10% et extra surrénaliennes dans 5 à 10%. On peut appliquer la règle des 10% (10% infantiles, 10% bilatéraux, 10% extrasurrénaliens, 10% malins, 10% familiaux), NB chez l’enfant, plus de bilatéralité et multifocalité, loc extra-surrénaliennes et moins de malignité, associé à MEN 2a/2b. Les formes extrasurrénaliennes ne sécrètent que de la norépinéphrine, 20% de malignité. Les tumeurs à noradrénaline entraînent une vasoconstriction prédominant au niveau des récepteurs alpha avec une hypertension diastolique. Les phéos sécrétant de l’adrénaline activent les récepteurs bêta cardiaques avec HTA surtout systolique + tachycardie, flush, sueurs et tremblements.
Les tumeurs sécrétant de la dopa et de la dopamine vasodilatatrices peuvent ne pas entraîner d’HTA.
Enfin, les phéochromocytomes peuvent sécréter de nombreuses autres hormones telles que le neuropeptide Y, la somatostatine ou l’insulin-like growth factor II pouvant expliquer la présence simultanée de symptômes liés à ces hormones.
Parfois associé à mélanome (Archives 1998 ;122:63), dysplasie de l’artère rénale, autre paragangliomes, tumeurs corticosurrénale
Il peut survenir dans un cadre héréditaire dans environ 8 à 17% des cas (1 ;2 ;4 ;6 ;7) : sujets jeunes (10-20 vs. 40-60 ans), bilatéral (70% vs. 10% si sporadique), multicentrique, associé à autres néoplasmes, sexe masculin : NF1 de prévalence forte (1/13000) mais incidence faible du PH (1 à 5%), MEN 2A ou 2B prévalence plus faible (1/25000) mais incidence forte de PH (30 à 50%), maladie de von Hippel Lindau (VHL) prévalence de 1/36000 mais incidence de PH de 10 à 21%, Sturge-Weber, phéochromocytomes familiaux isolés, sclérose tubéreuse,
Les PH héréditaires se caractérisent par la prédominance masculine, la bilatéralité et multicentricité (60 à 90%), l’association à une hyperplasie de la médullosurrénale diffuse, micronodulaire, voire macronodulaire (2/3 des cas), difficile à mettre en évidence si le phéochromocytome est de grande taille et leur meilleure différenciation histologique (architecture en nids avec des cellules polyédriques), ainsi qu’un âge de survenue plus jeune (34 ans)
Dans la MEN 2, le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) est présent de façon constante et représente la première manifestation pathologique, l’hyperparathyroïdie, en règle synchrone, ne se voit que dans 20% des cas, le PH peut révéler la maladie dans 10 à 27% des cas, mais s’il y a CMT associé, celui-ci est le plus souvent découvert à cette occasion par un dosage de TCT ou un test à la pentagastrine (celui-ci comporte un risque de poussée hypertensive), on conseille donc la recherche de mutation du gène RET dans le sang.
Dans ce cadre le PH présente des caractéristiques particulières, la triade classique (céphalées, sueurs, palpitations) manque dans 43% des cas, prédominance de sécrétion d’adrénaline sur celle de noradrénaline (comme dans une médullaire normale, c'est le contraire dans les formes classiques de phéochromocytome), bilatéralité fréquente (67%), rareté des formes malignes (3%), âge moyen plus jeune. Présence d’une mutation du gène RET sur le chromosome 10 dans 99% des cas, le plus souvent sur le codon 634 de l’exon 11. Selon certains auteurs le taux de malignité serait inférieur à celui des formes sporadiques. Le dépistage se généralisant dans les CMT, on détecte les PH plus tôt, ils ne surviennent cependant jamais avant 10 ans.
Dans la MEN 2b (10), le phéochromocytome apparaît souvent comme étant isolé (sujets mourant jeunes sans descendance), présence de multiples névromes muqueux, ceux-ci se caractérisent par des nodules blanc rosé, pédiculés, fermes, indolores, se développant au niveau de la muqueuse linguale, labiale, conjonctivale, palpébrale et cornéenne surtout, plus rarement gingivale, buccale, palatiale, nasale, laryngée ou bronchique. Il s’y associe une ganglioneuromatose du TD pouvant atteindre les glandes salivaires, pancréas, vésicule biliaire, vessie et des anomalies musculosquelettiques du type syndrome de Marfan. Discrète prédominance féminine. Au niveau des lèvres celles-ci sont épaissies, irrégulières, la langue présente sur la pointe ou les bords de multiples petits nodules de la taille d’une tête d’épingle, les paupières peuvent être éversées et le nez élargi.
NB : Certaines pathologies peuvent s’accompagner d’une ganglioneuromatose focale (maladie de Cowden, polypose juvénile, adénome colique ou adénocarcinome), celle-ci se traduit cliniquement par de la constipation, des vomissements en jet
Dans le cadre de la maladie de von Hippel Lindau (VHL), le PH est précoce à 20 ans et peut donc être la première manifestation de la maladie, il est souvent bilatéral, rarement malin. On peut aussi pratiquer un test de dépistage génétique surtout avant 40 ans. Dans les familles VHL, le risque de PH est lié à la variété de mutation germinale : les mutations faux-sens (avec substitution d’un seul acide aminé dans la protéine) sont à haut risque ; au site de la mutation, le codon 167 est un point chaud.
La recherche de mutations de gènes (RET, VHL) et donc du caractère héréditaire s’impose d’autant plus que le sujet est jeune et le PH bilatéral. Des mutations germinales de SDHB sont importantes dans les formes familiales de phéochromocytome (11).
L'identification de nouveaux gènes et d'un taux élevé de mutations germinales dans des phéochromocytomes indiquent une grande diversité génétique.
Risque accru de malignité lors de mutations de la sous-unité B ou D de la succinate déshydrogénase de la chaîne respiratoire mitochondriale (les PH surrénaliens ou extrasurrénaliens y sont associés à des chémodectomes). Les tumeurs sporadiques peuvent en fait être des composants d'un syndrome héréditaire multiple (12)
Clinique : la symptomatologie est constituée de céphalées (> 75%) pouvant s’accompagner de nausées et vomissements, palpitations, sueurs (> 50%), ou non spécifique telle que anxiété, nausées, douleurs thoraciques ou abdominales, troubles visuels, paresthésies, fatigue (> 25%), les signes cliniques sont l’HTA (> 75%), tachycardie ou bradycardie réflexe, hypotension artérielle, HTA paroxystique, pâleur, amaigrissement, hypoglycémie de jeûne, hypermétabolisme (> 50%). Polyurie, polydipsie par inhibition de l’insuline avec intolérance au glucose durant les paroxysmes.
Syndrome de diarrhée aqueuse, hypokaliémie, achlorhydrie par production ectopique de VIP.
Les crises paroxystiques durent de quelques minutes à quelques heures, elles sont déclenchées par un phénomène mécanique, des médicaments, des émotions. L’absence de palpitations, sueurs et céphalées rend le diagnostic improbable
Les tumeurs sécrétant de la norépinéphrine se caractérisent plutôt par une HTA continue, celles sécrétant de l’épinéphrine et noerépinéphrine par une HTA paroxystique ou épisodique, celles qui ne sécrètent que de l’épinéphrine pouvant s’accompagner d’hypotension.
Les complications majeures sont des troubles du rythme, infarctus du myocarde, A V C, rétinopathie hypertensive et néphrosclérose (à la biopsie cardiaque : myocytolyse, fibrose interstitielle, inflammation mononucléée). Anomalies associées : possibilité de cardiopathie adrénergique (arythmie, insuffisance cardiaque, mort subite, myocardite des 2/3 internes du myocarde du VG).
Parfois ce n’est qu’à l’occasion des complications que le diagnostic est posé (TACFA, infarctus, myocardiopathie adrénergique, migraines, AVC
- possibilité de dégénérescence myofibrillaire du myocarde (sous-endocardique du ventricule gauche), remplacement des zones de dégénérescence par des histiocytes et plus tard par du tissu fibreux.
-certains phéochromocytomes peuvent sécréter de l'ACTH ou de la CRF et aboutir à un syndrome de Cushing (ou ne pas être symptomatique). De plus on a pu mettre en évidence par immunomarquage de la Leu et Met enképhaline, du VIP, somatostatine, substance P et calcitonine.
- D'autres peuvent s'accompagner d'hypercalcémie par sécrétion de PTH
La normotension de certains phéochromocytomes semble due soit à l'absence ou au caractère minime de la sécrétion à l'inactivation marquée des amines vaso-actives, à la résistance des tissus ou un défaut de la dopamine b-hydroxylase alors que l'adrénaline représente 80 à 85 % du métabolisme de la médullosurrénale, la plupart des phéochromocytomes sécrète de la noradrénaline ce qui n'est pas le cas des formes familiales (MEN II), dont on peut détecter les formes précoces d'hyperplasie de la médullaire grâce aux dosages de l'adrénaline par rapport à la noradrénaline.
Des crises peuvent être déclenchées par des opiacés, histamine, corticotropine, glucagon, métoclopramide, produits de contraste radiologiques, médicaments qui bloquent la recapture neuronale des catécholamines guanéthidine et antidépresseurs tricycliques..
Possibilité de : CIVD, épilepsie, rhabdomyolyse, insuffisance rénale aiguë et décès, de réactivation d’un Basedow
Biologie : Le dosage des catécholamines plasmatique a une grande sensibilité alors que celle des VMA urinaires est plus faible. En dehors des accès paroxystiques, il est possible de déclencher une crise hypertensive en administrant au sujet de l’histamine, du bromure de tétraéthylammonium ou du glucagon. Mais cette pratique est dangereuse. En présence d’une hypertension suspecte, il est préférable de pratiquer un test à la phentolamine (Régitine), substance adrénolytique qui, en faisant baisser la pression artérielle, prouve l’existence d’une hyperadrénalinémie. Mais la méthode de diagnostic la plus sûre est le dosage, dans les urines, des catécholamines (métanéphrine et normétanéphrine) ou de leur principal métabolite : l’acide vanillyl-mandélique. En cas de phéochromocytome, même en dehors des poussées hypertensives, on trouve dans les urines un taux de catécholamines largement supérieur à 500, 700 mg, par vingt-quatre heures. Celui de l’acide vanillyl-mandélique est également très élevé, atteignant cinq à dix fois les valeurs normales. S’assurer des précautions de prélèvement des échantillons urinaires, avec nécessité de collecter la totalité des urines des 24 heures dans un bocal acidifié et de mesurer simultanément la créatininurie, pour s’assurer d’un recueil complet (l’excrétion urinaire de créatinine est d’environ 1-1,5 mmol/10 kg de poids/24 h) ;
L’analyse des résultats biochimiques doit tenir compte : de la possibilité de sécrétion irrégulière ou intermittente des catécholamines, de faux positifs, si dépression, stress, AVC récent ou sevrage alcoolique. La mesure colorimétrique du VMA n’est ni spécifique (interférences alimentaires et médicamenteuses), ni sensible.
Parfois intolérance au glucose, polyglobulie ou hypokaliémie par stimulation du système rénine angiotensine secondaire à une hypovolémie relative induite par l’HTA selon la loi pression-natriurèse et par la stimulation des récepteurs bêtalpha1-adrénergiques des cellules juxtaglomérulaires.
Ils peuvent faire partie d’une MEN II. Les phéochromocytomes des MEN2A sont souvent limités à la glande surrénale. Ils sont rarement malins bien que l’envahissement capsulaire soit fréquemment retrouvé.
Ils peuvent sécréter de façon prédominante de l’adrénaline, ce qui explique la plus grande fréquence de signes adrénergiques tels que les palpitations, la tachycardie et l’anxiété.
Enfin l’hyperparathyroïdie est présente dans 15 à 20 %des cas.
Imagerie : échographie, pour les lésions plus petites : scanner haute résolution (93% de sensibilité et 95% de spécificité dans un contexte clinique) sur tout l’abdomen pour rechercher une éventuelle localisation ectopique (le long de la veine cave inférieure ou de l'aorte, dans l'organe de Zuckerkandl, dans le pelvis (vessie), ou dans le médiastin. La tumeur est souvent > 3 cm, ronde/ovale, homogène/hétérogène, parfois calcifiée (7 % des cas) se rehaussant de manière variable à l'injection d'iode.
En IRM (hypo-intense ou iso-intense par rapport au foie en T1, hyper-intense en T2) avec signaux pondérés différents de ceux de l’adénome ou carcinome corticosurrénaliens. Scintigraphie au MIBG (I 131 méta-iodo-benzyl-guanidine) (positif aussi dans le neuroblastome, CMT, T carcinoïde, mais réalise une imagerie de tout le corps) , spécificité élevée avec sensibilité de 90 % < à celle du scanner (100 %) dans la détection de ces tumeurs, mais supérieure dans les formes ectopiques, récidives et métastases. Ses résultats seront confirmés par scanner ou RMN centré sur la localisation suspecte au MIBG. L'IRM, de sensibilité égale à la TDM, montre plus facilement les formes extra-surrénaliennes et récidives. En T1, signal intermédiaire peu différent du foie, hypersignal en T2, ce qui permet de le distinguer d'autres tumeurs comme l'adénome. Images : #0, cas clinique
Macroscopie : forme sporadique ; isolé, arrondi déformant la glande ou la refoulant, mesurant de 1 à 10 cm (moyenne 3 à 5 cm), le poids moyen des formes bénignes oscille entre 70 et 160 g, celui des formes malignes entre 180 et 760 g, selon les séries. La tumeur est bien limitée, pseudo encapsulée, ferme grise ou blanche, parfois les remaniements sont hémorragiques marqués donnant un aspect d’hématome, nécrotique ou kystique voire avec des calcifications. Ces remaniements se voient surtout après artériographie, il peut se produire une oxydation spontanée sous forme d'une couleur brun foncé. Possibilité d’adhérence ou d’invasion des structures et organes adjacents, voire d’extension intravasculaire (VCI, oreillette droite).
Histologie : agencement variable d’une tumeur ou zone à l’autre, alvéolaire et trabéculaire (35%), alvéolaire (Zellballen) dans 34%, trabéculaire dans 27%, rares cas à cellules fusiformes. Les nids sont de taille et forme très variables, parfois remaniés au centre, possibilité de territoires solides ou diffus. Le cytoplasme est légèrement éosinophile finement granulaire, parfois amphophile ou basophile, tantôt bien limité polygonal, tantôt mal limité, occasionnellement présence de vacuoles intracellulaires donnant un aspect de pseudo acini, de pseudoglandes par dégénérescence centrale ou de dégénérescence lipidique évocateur de tumeur corticosurrénalienne. Parfois le cytoplasme est abondant oncocytaire (exceptionnel cas oncocytaire décrit (13)). Présence de pseudo inclusions intranucléaires cytoplasmiques ainsi que de globules hyalins PAS + D + en nombre très variable, de signification indéterminée, plus fréquentes dans les formes bénignes que dans les formes malignes (se voit dans 10% des corticosurrénalomes). Les noyaux sont ronds ovales à chromatine grossière et nucléole net, les atypies cytonucléaires peuvent être marquées voire spectaculaires sans que cela signifie la malignité en l’absence de mitoses augmentées. Possibilité de petites cellules à noyau hyperchromatique dense de type phéochromoblaste, une variante fusiforme peut se voir dans 5% des cas.
La plupart des phéochromocytomes sont séparés du cortex par du tissu conjonctif parfois, cependant on note une invasion dans ce cortex. Des invasions vasculaires peuvent s'observer dans certaines tumeurs bénignes.
Argyrophilie nette au Grimélius, possibilité de neuromélanine (Fontana +, labile au KmnO4) (14).
Le stroma peut présenter des remaniements marqués, sous forme de sclérose respectant ou déformant les travées et lobules, de kystes, d’hémorragie voire d’amyloïde en proportions variables selon les auteurs. La composante vasculaire peut être marquée au point de simuler une tumeur vasculaire. La réaction chromaffine n’a plus qu’un intérêt historique, à noter que si l’on utilise un fixateur aux sels de dichromate, le prélèvement devient brun foncé, si le fixateur est aqueux, celui-ci devient brun ou couleur cidre.
Immunohistochimie (15-17) : chromogranine A + (90 à 100%), Synaptophysine + (100%), CD 56 +, PGP 9.5 +, calcitonine + (20%), somatostatine + (7%), bcl2 rarement +, GFAP + (2/3 des cas) et NSE +, S100 + dans les cellules sustentaculaires, Melan A - (18 ;19), inhibine -(20 ;21), EMA – (5), CK -, calrétinine -, OCT4 + cytoplasmique dans 100% vs marquage nucléaire dans les tumeurs germinales alors que les tumeurs adrénocorticales sont OCT4 - Am J Surg Pathol. 2013 May ;37(5):727-33.
Génétique  : mutations germinales de RET si MEN-2a et -2b, rare si forme sporadique. Une LOH, en 1p, 3p, 17p, et 22q, se voit dans les formes familiales et sporadiques (22), 1p34-36 dans 45%, VHL gene (3p25) dans 45% (Hum Path 1997 ;28:411).
Diagnostic différentiel : (petites cellules bleues):Ewing/PNET, ostéosarcome à petites cellules, carcinome à petites cellules neuroendocrine, rhabdomyosarcome, PNET/médulloblastome, Wilm’s monomorphe, neuroblastome, carcinoïde, lymphome
Diagnostic différentiel  : carcinome corticosurrénale (inhibine +, MelanA+, calrétinine+, Mod Path 2003 ;16:591, free full text)
Traitement : Le seul traitement efficace est l’ablation chirurgicale de la tumeur (sous couvert de traitement médical (voir ci-dessous). Si tumeur volumineuse, > 6 cm, une voie d’abord large est préférable, pour isoler et contrôler le réseau de drainage veineux du PH, réduire la manipulation de la tumeur et explorer les sites métastatiques éventuels (en particulier, pour les PH abdominaux, l’ensemble du rétropéritoine et le foie), sinon chirurgie coelioscopique (morbidité et durée d’hospitalisation réduites). L’opération peut être l’occasion d’incidents sérieux : crise hypertensive lors de l’abord de la tumeur, puis collapsus brutal après son extirpation.
Le traitement médical (20) utilise un bloc adrénergique (phenoxybenzamine) avec risque d’hypotension orthostatique et de tachycardie réflexe supraventriculaire ou arythmies (lidocaïne, amiodarone), contrôlés par bêta bloquants (labétalol), sinon autres antihypertenseurs (inhibiteurs calciques, IEC), corriger l’hypovolémie fréquente lors du PH avec hypotension orthostatique et hyperaldostéronisme secondaire.
Il n’est pas exceptionnel d’observer des tumeurs bilatérales, voire multiples, et parfois chez plusieurs membres d’une même famille, d’où nécessité de surrénalectomie bilatérale nécessitant une opothérapie à vie, une tumorectomie sélective a été recommandée pour les tumeurs de petite taille, afin d’éviter l’insuffisance surrénale définitive qui survient si une surrénalectomie bilatérale est nécessaire. Une rupture capsulaire per-opératoire peut mener à l’implantation de cellules tumorales même si la lésion est bénigne (20). Le volume des tumeurs malignes peut être réduit par embolisation ou radiothérapie externe ; certaines lésions sont sensibles à une polychimiothérapie ou à l’emploi répété de MIBG.
En postopératoire, la régression de l’HTA, obtenue dans 38 % des cas bénins à 1 an, et la disparition des symptômes paroxystiques, sont en faveur d’un traitement complet. Une mesure des métanéphrines urinaires, environ 6 mois après l’intervention, doit confirmer l’impression clinique.
 
La triade de Carney (23 ;24) est rare et associe : des léiomyosarcomes épithélioïdes (T stromale maligne ou GANT) gastriques (voir estomac), des paragangliomes fonctionnels extrasurrénaliens ou des tumeurs adrénocorticales non fonctionnelles et des hamartomes pulmonaires, une revue récente (25) a montré 79 cas, forte prédominance féminine (5,5/1), 22% avec 3 tumeurs et 78% avec 2 tumeurs, l'association la plus fréquente est celle d'une T stromale maligne de l'estomac et d'un chondrome pulmonaire (53%). L'intervalle le plus long entre la découverte de différents composants a été de 26 ans (moyenne 8,4 ans). La pathologie est relativement indolente malgré sa malignité, 80% vivants à 20 ans mais dont 2/3 sont évolutifs (pathologie résiduelle ou métastase le plus souvent hépatique), seuls 13% sont décédés de la tumeur. Rares cas familiaux décrits. NB la plupart des hamartomes pulmonaires n'est pas associée à une triade de Carney (26)
 
De nombreuses manifestations endocrines peuvent être associées au phéochromocytome :
 Chémodectome, carcinoïde bronchique, adénome hypophysaire, hyperplasie des parathyroïdes
 Adénome hypophysaire, hyperplasie des parathyroïdes, paragangliomes multiples extrasurrénaliens.
 Phéochromocytome bilatéral et T endocrine du pancréas (VHL).
 Phéochromocytome et adénome hypophysaire.
 Adénome hypophysaire, K papillaire de la thyroïde, hyperplasie des parathyroïdes, paragangliome carotidien bilatéral, léiomyome gastrique et amyloïdose systémique.
 Phéochromocytome, NF1, carcinoïde duodénal (27).
 Phéochromocytome, NF1, paragangliome jugulotympanique et pulmonaire.
 Phéochromocytome, K papillaire de la thyroïde
 
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