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Hypoparathyroïdie


Sur le plan clinique, elle se traduit cliniquement par des crises de tétanie aiguës qui réalisent des attitudes particulières très révélatrices, les crises durent quelques minutes, parfois plusieurs heures, et se répètent à des intervalles +/- espacés. Les crises de tétanie débutent par des paresthésies péribuccales et des extrémités, puis crampes musculaires des membres inférieurs, puis un spasme musculaire carpopédal avec déformation de la main en main d’accoucheur (abduction du pouce, extension des interphalangiennes, flexion des métacarpophalangiennes et flexion du poignet) ou plus rarement du pied en varus équin (hyperflexion plantaire du pied et des orteils).
Entre les accès, persiste généralement un état de tétanie latente , ou spasmophilie, caractérisé par une hyperexcitabilité mécanique et électrique des nerfs. Les spasmophiles présentent de fréquentes crises de tétanie, déclenchées par des conditions banales : émotions, contrariétés, angoisses ou idiopathiques. Souvent : hyperventilation avec respiration profonde et forte, troubles à type de fourmillements autour de la bouche et sur le visage. Les muscles de la main et du thorax se spasment et font mal, ceux du dos se contractent à leur tour et la crise dure plus d'un quart d'heure. Le sujet se calme progressivement tout seul. Quelquefois il faudra faire une injection intraveineuse de calcium ou de magnésium. Les causes les plus fréquentes des crises de tétanie sont : hypocalcémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, alcalose respiratoire.
Elles peuvent atteindre de nombreux territoires musculaires et en particulier le larynx, bronches ou diaphragme, avec laryngospasme et troubles respiratoires graves possibles, en particulier chez le nourrisson. On observe également des troubles encéphalitiques (manifestations comitiales, altérations psychiques), des troubles trophiques conduisant à des lésions du cristallin (cataracte), peau sèche, ongles cassants, cheveux fins, secs et clairsemés, émail dentaire strié nombreuses caries, chez les enfants hypocalcémiques, les dents sont fréquemment dysplasiques, voire absentes. Dans le syndrome pluriglandulaire auto-immun type I, ou autoimmune polyglandular endocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED), association à une candidose cutanéomuqueuse difficile à traiter et traduisant un déficit de l’immunité cellulaire associé à l’hypoparathyroïdie. Chez les patients souffrant d’hypocalcémie chronique, il peut aussi apparaître une atrophie des villosités intestinales, responsable d’une stéathorrée avec malabsorption.
On peut observer également une hyperventilation avec alcalose et hypocapnie qui aggrave l'hypocalcémie, réaction adrénergique avec anxiété, tachycardie, sueurs, des convulsions, avec risque de spasme laryngé, des signes extrapyramidaux dans les formes chroniques. Autres manifestations possibles : allongement de l'intervalle QT à l'ECG, insuffisance cardiaque résistante aux digitaliques, majorée par les ß-bloquants et les Ca-bloquants), épisodes d’arythmie, troubles de la conduction, calcifications cérébrales (syndrome de Farr) , sinon élargissement des sutures par HTIC ; oedème cérébral. Images
Sur le plan biologique, elle se manifeste par une hypocalcémie, hyperphosphorémie, associée à une calciurie très basse ; le taux sanguin de parathormone et 1-25 OH D3 est effondré, apparition de « multiplets » à l’enregistrement des potentiels électriques émis spontanément par les muscles (EMG de type tétanique), des altérations de l’EEG et de l’ECG.
Les signes radiologiques, rares chez l’adulte, consistent en un épaississement des corticales et une augmentation de la densité osseuse chez l’enfant, une fusion prémature des plateaux de croissance ; hyperdensité irrégulière en bandes des métaphyses, crêtes iliaques et vertèbres ; aspect de spondylartrite ankylosante ; réaction périostée, calcifications des tissus mous.
Anomalies dentaires dans les formes précoces chez l'enfant : hypoplasie de l’émail et dentine ; racines trapues ; retard ou absence d’éruption.
La tétanie peut être provoquée par le praticien. Le signe de Chovstek est la contraction involontaire de la commissure labiale lors de la percussion du nerf facial au niveau de la joue à mi-distance entre la commissure labiale et l’oreille (signe peu spécifique, positif chez 10 % des patients normocalcémiques). Le signe de Trousseau est plus spécifique avec apparition d’une main d’accoucheur lors de la compression du bras par un sphygmomanomètre à mercure gonflé 10 mmHg au-dessus de la pression artérielle systolique pendant 3 minutes.
Les hypoparathyroïdies sur le plan étiologique, peuvent être primitives ou secondaires.
L’examen clinique recherche des anomalies secondaires à la résistance à d’autres hormones que la PTH, en particulier d’autres hormones activant un récepteur couplé à une protéine Gs (TSH, FSH et LH).
De même, il faut rechercher des signes malformatifs.
Syndromes de résistance héréditaire à la PTH (pseudohypoparathyroïdies).
Biologie : hypocalcémie (calcium ionisé + mesure du pH sanguin, + mesure de la protidémie), dosage de PTH (basse ou normale). Le seul diagnostic différentiel possible à éliminer, car de prise en charge différente, est l’hypocalcémie autosomique dominante par mutation activatrice du récepteur sensible au calcium (autres cas familiaux d’hypocalcémie, avec PTH normale (mais inappropriée à l’hypocalcémie), et calciurie normale voire haute (calciurie = 0,5 ± 0,1 mmol/mmol créatinine). L’hypercalciurie est expliquée par la réabsorption rénale de calcium diminuée suite à la mutation activatrice du récepteur, le récepteur sensible au calcium intervenant aussi dans la régulation de la réabsorption rénale de magnésium, il existe souvent une hypomagnésémie rénale associée. NB : les déplétions primitives en magnésium sont souvent hypocalcémiques.
Hyperphosphatémie à jeun car le seuil rénal de réabsorption des phosphates est augmenté,.
La 25(OH)D est souvent normale, mais baisse du calcitriol (1,25(OH)2 vitamine D), car action stimulante de la PTH sur la 1-alpha-hydroxylase rénale, enzyme responsable de la transformation de la 25(OH)D en 1,25(OH)2 vitamine D.
Hypoparathyroïdies Primitives  : diminution de PTH, hypocalcémie et hyperphosphatémie
Anomalies du gène de la PTH : par mutations (transmission autosomique dominante ou récessive), avec 2 mutations distinctes du gène de la PTH codant le peptide-signal de la PTH, à l’origine d’une altération de la maturation de la pré-pro-PTH en pro-PTH (transmission autosomique dominante pour la première mutation décrite et récessive pour la deuxième).
Lésions dysgénétiques : Il s’agit d’une agénésie des parathyroïdes ; les symptômes se manifestent dès la naissance. On distingue :
- l’agénésie isolée des parathyroïdes survenant de façon sporadique ou transmise sur un mode autosomique récessif (locus non identifié) ou récessive liée à l’X (localisation du gène mutant en Xq26-q27).
- le syndrome de Di George : hérédité autosomique récessive, gène en 22q11 avec hypocalcémie néonatale par agénésie des parathyroïdes agénésie du thymus (défaut de formation des 3ème et 4ème fentes branchiales aboutissant à une absence d’immunité cellulaire), une dysmorphie faciale et souvent d’autres malformations cardiaques hérédité autosomique récessive, gène en 22q11 avec hypocalcémie néonatale. Une délétion de 22q11.21 est suspectée. À noter que des individus porteurs d’un syndrome proche de celui de Di George, appelé vélo-cardiofacial ont aussi des microdélétions des chromosomes 22 et 10.
L’expression phénotypique de ces anomalies chromosomiques est extrêmement variable : l’hypoparathyroïdie peut être manifeste, avec biologiquement une hypocalcémie associée à une valeur de PTH basse ou normale mais inappropriée, ou latente, pouvant se manifester tardivement ou ne se révéler que dans certaines situations favorisant l’hypocalcémie (diminution de la capacité de l’intestin à absorber le calcium, perte rénale de calcium, libération insuffisante du calcium osseux). Lors de syndrome proche de celui de Di George, avec hypoparathyroïdie, surdité neurosensorielle et dysplasie rénale, mise en évidence de plusieurs mutations du gène GATA3, localisé sur le bras court du chromosome 10 (10p15).
Une hypoparathyroïdie familiale peut s’associer à d’autres syndromes congénitaux comme le syndrome de Kenny- Caffey, caractérisé par un retard de croissance, une ostéosclérose, un épaississement de la corticale des os longs et des anomalies oculaires, et pour lequel une transmission autosomique dominante et une transmission autosomique récessive ont été observées, ou encore le syndrome de Sanjad-Sakati de transmission autosomique récessive, caractérisé par une petite taille, un retard mental, l’absence d’ostéosclérose. Ce dernier syndrome et la forme autosomique récessive du syndrome de Kenny-Caffey sont liés à une anomalie chromosomique en 1q42-43.
- Le syndrome de Kearns-Sayre (maladie neuromusculaire oculo-craniosomatique), faiblesse progressive, ophtalmoplégie, en plus de l’hypoparathyroïdie, insuffisance gonadique, diabète, hypopituitarisme, dégénérescence rétinienne et troubles de la conduction cardiaque)
- Le syndrome de Pearson associe une acidose lactique, neutropénie, anémie sidéroblastique et des anomalies de la fonction exocrine du pancréas) et l’encéphalomyopathie mitochondriale.
Polyendocrinopathies auto-immunes  : Elle réalise au complet le type I ou syndrome de Whytaker = hypoparathyroïdie associée au syndrome pluriglandulaire auto-immun type I (APECED), de transmission autosomique récessive avec mutation d’un gène nommé AIRE (autoimmune regulator), récemment identifié et localisé en 21q22.3. Elle associe une hypoparathyroïdie, une insuffisance surrénalienne d’origine auto-immune et une candidose diffuse. D’autres maladies auto-immunes peuvent s’y associer : thyroïdite d’Hashimoto, maladie de Biermer, hépatite chronique active, hypophysite, anomalies dermatologiques auto-immunes (vitiligo, alopécie, dystrophie ectodermique), kératoconjonctivite, anomalies de l’immunité cellulaire et humorale, asplénisme, lithiase vésiculaire. Le type II associe insuffisance surrénalienne, dysthyroïdie, diabète, hypogonadisme, myasthénie, maladie cœliaque (HLA B8 ou DR3). Dans la majorité des cas, la candidose est la manifestation la plus précoce, généralement avant 5 ans, suivie par l’hypoparathyroïdie, qui apparaît habituellement avant l’âge de 10 ans, et plus tard par la maladie d’Addison, qui apparaît avant l’âge de 15 ans.
Les trois composantes majeures de ce syndrome ne sont présentes ensemble que dans environ un tiers à la moitié des cas.
L’hypoparathyroïdie peut apparaître entre 3 mois et 44 ans et, selon les séries, est présente à un moment de l’évolution de la maladie chez 76 % à 93 % des patients ; la candidose est présente chez 73 % à 100 % des patients et l’insuffisance surrénalienne chez 72 % à100 % des patients.
Sur le plan histologique, les parathyroïdes sont infiltrées par des amas lymphoplasmocytaires, denses et disséminés. Dans le sang circulant, on peut mettre en évidence des anticorps anti-parathyroïdes et une hypergammaglobulinémie.
Mutations activatrices du récepteur sensible au calcium = Hypocalcémie autosomique dominante : (gène localisé sur le bras long du chromosome 3) = hypocalcémie familiale dominante, avec hypocalcémie légère à modérée, PTH normale basse, inappropriée à l’hypocalcémie, et hypomagnésémie, calciurie normale ou élevée, inappropriée à la calcémie : en dehors de tout traitement, la calciurie des 24 heures des patients porteurs d’une mutation activatrice du CaR est approximativement deux fois supérieure à celle des patients atteints d’une autre forme d’hypoparathyroïdie.
Le traitement par vitamine D et calcium s’accompagne d’une augmentation marquée de la calciurie, de la survenue d’une lithiase rénale calcique et/ou d’une néphrocalcinose et d’une insuffisance rénale. L’existence de ces risques doit conduire à ne proposer un traitement qu’aux patients nettement symptomatiques.
Hypoparathyroïdies essentielles  : Il s’agit de cas sporadiques pour lesquels aucune étiologie ne peut être mise en évidence.
Hypoparathyroïdies fonctionnelles par dysmagnésémie : hypocalcémie classique si hypomagnésémie (défaut d’absorption intestinale ou de réabsorption rénale du magnésium), ou si alcoolisme chronique (faibles apports nutritionnels, malabsorption digestive, fuite rénale de magnésium).
L’hypocalcémie est multifactorielle :
– hypoparathyroïdie par altération de sécrétion de PTH par hypomagnésémie intracellulaire (hypocalcémie et PTH basse ou normale, 1 IV de magnésium corrige la sécrétion de PTH) ;
- pseudohypoparathyroïdie par résistance à l’action de la PTH sur ses organes cibles (Wikipedia-pseudohypoparathyroidism). Type 1  : déficit en Gs alpha protéine ou anomalies du taux de complexe de récepteur d’hormone,, associé à une diminution de la réponse de cAMP = ostéodystrophie héréditaire d’Albright (visage rond, petite taille, brèveté des os du métacarpe / métatarse
Type 2 : diminution de la réponse au messager secondaire L’hypermagnésémie peut également induire une hypoparathyroïdie.
En pratique clinique, cette situation se rencontre en milieu obstétrical, lorsque des perfusions de fortes doses de sulfate de magnésium sont utilisées.
L’inhibition de la sécrétion de PTH est probablement secondaire à un effet de l’hypermagnésémie aiguë sur le récepteur sensible au calcium.
 
Hypoparathyroïdies Secondaires :
Post-opératoires  : Ce sont les plus fréquentes ; elles surviennent dans les suites de la chirurgie thyroïdienne ou parathyroïdienne. En cas de chirurgie thyroïdienne, actuellement, les hypoparathyroïdies ne se voient plus que lors d’exérèses étendues pour cancer thyroïdien.
Pour la chirurgie parathyroïdienne, l’hypoparathyroïdie est transitoire en cas d’ablation d’adénome ; le risque est majoré lorsqu’il s’agit d’une hyperplasie nécessitant donc une exérèse large ; le problème est actuellement résolu par l’autogreffe de fragments parathyroïdiens dans un muscle superficiel.
Lésions hémorragiques : Causes assez rares, elles se présentent soit comme des foyers multiples, brun sombre, ponctuant la glande, soit comme une apoplexie massive, au maximum, il peut s’agir d’un pseudokyste hématique. Les étiologies peuvent être :
-Chez l’enfant : un traumatisme obstétrical, un syndrome malin des maladies infectieuses, une inflammation suraiguë hémorragique
-Chez l’adulte : un traumatisme chirurgical, un infarctus rouge au sein d’un adénome.
Lésions de surcharge  : Ces lésions sont rares ; il peut s’agir :
-de l’amylose, de topographie vasculo-interstitielle, de type primitif ou secondaire ; sa fréquence est peut être sous estimée du fait de l’absence de prélèvements systématiques chez les sujets atteints d‘amylose. Images
-de l’hémochromatose, qu’elle soit primitive ou secondaire ; elle est responsable d’une infiltration hémosidérinique massive des glandes. Il semble qu’avec le foie et le pancréas, les parathyroïdes figurent parmi les organes les plus souvent atteints dans l’hémochromatose.
-de l’oxalose, de façon plus accessoire.
Lésions inflammatoires  : Elles sont rarement mises en évidence ; en effet, seule l’atteinte simultanée des quatre glandes est capable de provoquer une insuffisance parathyroïdienne. Or, la multiplicité de ces glandes, leur petite taille et leur dissémination dans l’espace sont des obstacles à la constitution d’une atteinte infectieuse intéressant les quatre glandes.
Le caractère partiel et la latence clinique des atteintes infectieuses expliquent la rareté des documents morphologiques qui peuvent éventuellement être fournis par des prélèvements nécropsiques systématiques ou par l’ablation chirurgicale de parathyroïde en situation ectopique.
Inflammation non spécifique  : Les parathyroïdites aiguës granulocytaires ou suppurées résultent soit d’une propagation de voisinage lors d’infections cervicales, soit d’embolies bactériennes au cours de septicémie ou d’opérations septiques à distance. Elles peuvent également provoquer une hypoparathyroïdie par le biais de complications à type de lésions hémorragiques comme nous l’avons vu précédemment. parathyroidite à CMV
Inflammation spécifique  :
Il s’agit de la syphilis, la tuberculose et la sarcoïdose.
-La syphilis : les lésions décrites ne sont pas typiques dans la plupart des cas ; il s’agit de fibrose à point de départ vasculaire, de congestion ou de lésions hémorragiques. Rares sont les observations où de nombreux tréponèmes on été mis en évidence.
-La tuberculose : ici également, les lésions spécifiques à type de formes aiguës granulomateuses ou caséeuses chroniques, sont extrêmement rares. Il s’agit le plus souvent d’une congestion, d’un œdème, d’un pseudokyste hématique ou d’une fibrose ; rares sont les cas avec présence de réaction giganto-épithélioïde.
-La sarcoïdose : peu étudiée, malgré la présence d’une hypercalcémie lors de cette maladie, elle peut provoquer des lésions typiques épithélioïdes ou gigantocellulaires et des lésions non spécifiques à type de lipomatose.
Maladies auto-immunes  : Elles peuvent être retenues sur la présence d’anticorps anti-parathyroïde, et l’infiltration lymphoplasmocytaire périvasculaire des glandes, mais leur diagnostic n’est jamais certain en dehors du syndrome de Whytaker décrit plus haut ou d’un contexte de maladie auto-immune de localisation extra-parathyroïdienne.
Lésions post-radiques  : Quelques cas d’hypoparathyroïdie ont été rapportée après administration d’iode radio-actif, mais aucun après radiothérapie cervicale externe.
Envahissement métastatique des parathyroïdes : C’est une cause rare d’hypoparathyroïdie.
Hyperparathyroïdie maternelle : chez les enfants nés de mère hypercalcémique, une hypoparathyroïdie transitoire et régressif a pu être décrite par freinage des parathyroïdes fœtales.
Formes néonatales : hypoparathyroïdie transitoire néonatale (prématuré, mère diabétique, faible score d’Apgar)
Associés à diverses pathologies : maladie de Wilson, rachitisme ; lymphoedème congénital ; néphropathie ; anomalies congénitales des arcs branchiaux (incompétence de musculature vélopharyngée) ; anomalies cardiaques (normocalcémie avec PTH normale, mais déficit en réserves de PTH avec del 22q11) ; Thymome ; syndrome de Klippel-Feil ; POEMS syndrome
Diagnostic différentiel :
Les pseudo-hypoparathyroïdies qui, comme leur nom l’indique, ne sont pas le fait de lésions primitives des glandes parathyroïdes, mais d’un défaut du récepteur de la parathormone. Se traduit par hypocalcémie et hyperphosphatémie, sujets petits, à cou épais, obèses, peu intelligents.
- Les hypocalcémies par déficits en vitamine D
- fuites rénales de calcium
- certains cancers avec métastases osseuses
- hyperphosphorémie (chimiothérapie)
- pancréatite aiguë
- malabsorption, hypoalbuminémies
- hypocalcémie néonatale (enfants de mères diabétiques)
- hypomagnésémie
Anomalies de la vitamine D et de ses métabolites : déficit absolu en vitamine D, anomalies du métabolisme de la vitamine D et syndromes de résistance à la vitamine D. L’hypocalcémie n’est pas cliniquement isolée mais s’intègre dans un tableau de rachitisme ou d’ostéomalacie.
Les carences en vitamine D résultent d’une exposition solaire insuffisante (pour des raisons géographiques, sociales ou coutumières), d’un apport alimentaire insuffisant ou d’un syndrome de malabsorption intestinale des lipides (maladie cœliaque, cirrhose biliaire primitive, pancréatite chronique, résections intestinales...).
Le défaut d’hydroxylation hépatique de la vitamine D, entraînant une carence en 25-OH vitamine D, peut s’observer au cours des hépatopathies chroniques cholestatiques ou de traitements prolongés par des inducteurs enzymatiques tels que les barbituriques ou la phénytoïne.
Le défaut d’hydroxylation rénale de la 25-OH vitamine D en 1,25 (OH)2 vitamine D s’observe soit au cours du rachitisme vitaminodépendant de type 1, affection rare autosomique récessive caractérisée par un déficit fonctionnel de l’enzyme 1alpha-hydroxylase rénale, soit au cours de l’insuffisance rénale, par réduction de la masse néphronique fonctionnelle et de l’expression de l’enzyme.
Enfin, le rachitisme vitaminodépendant de type II, autosomique récessif, se caractérise par une résistance à l’action du calcitriol sur ses organes cibles par mutation des sites de liaison du récepteur de la vitamine D.
Traitement : Le traitement de l’hypoparathyroïdie, aiguë et chronique, comporte l’administration judicieuse de sels de calcium et de substances médicamenteuses qui rétablissent la calcémie : la vitamine D2 (calciférol). Il serait logique d’utiliser la parathormone, qui donne d’excellents résultats, mais certaines difficultés de préparation et d’administration ne sont pas entièrement résolues.
 
(1) Lloyd RV, Douglas BR, Young WF. Endocrine diseases. first series ed. American registry of pathology and Armed forces institute of pathology, 2002.

(6) DeLellis RA. Tumors of the parathyroid gland. Third series ed. Washington : Armed Forces Institute of pathology, 1991.


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