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Hyperparathyroïdie


Hyperparathyroïdies (1 ;6)  : Excès de fonctionnement des parathyroïdes, elles peuvent être primitives ou secondaires ; c’est une pathologie plus fréquente que l’hypoparathyroïdie (touche 1à 2 personnes/1000, prédominance féminine (2 à 4/1), surtout après 60 ans, rare chez l’enfant) (parmi les endocrinopathies, seuls le diabète sucré et l’hyperthyroïdie ont une prévalence plus élevée que l’hyperparathyroïdie primitive). Sa forme majeure est réalisée dans la maladie de Von Recklinghausen. échographie
Relation assez faible entre la masse de tissu parathyroïdien et la concentration de PTH, avec 2 cas de figure
Hypersécrétion autonome de PTH, à peu près indépendante de la calcémie : la valeur basale de calcémie est déterminée par la capacité maximale de sécrétion de PTH.
Hypersécrétion de PTH qui reste modulable par les variations de la calcémie (perte de la sensibilité normale des parathyroïdes, une valeur de calcémie plus élevée que normalement est nécessaire pour la même inhibition de la sécrétion de PTH).
Si persistance du récepteur sensible au calcium (CaSR) dans les cellules parathyroïdiennes tumorales, il persiste une possibilité de régulation par le calcium extracellulaire et donc une calcémie moins élevée.
Manifestations cliniques et paracliniques :
Bien que plus de 50 % des hyperparathyroïdies primitives soient pauci- ou asymptomatiques, les manifestations sont nombreuses. Il peut s’agir :
- asthénie, amaigrissement
-de troubles osseux : douleurs, tuméfactions, fractures spontanées (ou sur lésions kystiques ou du fait d’une raréfaction osseuse qui sera systématiquement recherchée par absorptiométrie aux rayons X) ; on retrouve constamment une déminéralisation diffuse sur le plan radiologique (ostéite fibreuse kystique rare actuellement) avec résorption des houppes phalangiennes sur la radiographie des mains, une ostéoporose grillagée du crâne (peu spécifique), des lésions kystiques sur les os longs, un déchaussement des dents (signe tardif), ainsi qu’une chondrocalcinose, goutte, synovite traumatique, périarthrite calcifiante, des fractures sous chondrales. La principale conséquence osseuse de l’HPTP est une augmentation globale du remodelage, la destruction et la formation osseuse pouvant être augmentées d’un facteur 5.
Pour cette raison, les indices de formation (ostéocalcine, phosphatases alcalines osseuses) et de résorption osseuse (déoxypyridinoline, télopeptides du collagène I) sont habituellement augmentés au cours de l’HPTP.
La mesure de la densité minérale osseuse a constamment retrouvé une diminution dans les zones corticales (au mieux mesurée au tiers proximal du radius distal).
À l’opposé, dans la majorité des cas d’HPTP modérée, asymptomatique, la masse osseuse est conservée ou peu diminuée dans les sites riches en os trabéculaire (corps vertébraux et, à un moindre degré, col fémoral).
-de troubles rénaux : polyurie hypotonique, par natriurèse obligatoire (> 30 mmol/L) inadaptée au bilan du sodium insensible à l’ADH, polydipsie, lithiase, néphrocalcinose, lithiases, insuffisance rénale chronique et pyélonéphrite (l'incidence a diminué car on découvre beaucoup de formes frustes), possibilité d'insuffisance rénale aiguë fonctionnelle en cas d'hypercalcémie majeure. L’hypercalcémie induit une acidurie par réabsorption tubulaire des bicarbonates, excrétion d’acide sous forme d’acidité titrable et excrétion urinaire d’ammoniac. La perte de sodium provoquée par l’hypercalcémie peut entraîner une contraction des volumes extracellulaires et une diminution de la filtration glomérulaire. La perte rénale d’acide et la contraction des volumes extracellulaires sont responsables de l’alcalose métabolique qui est souvent associée aux hypercalcémies. Lorsque l’hypercalcémie est due à une hyperparathyroïdie ou à une sécrétion de PTH-rp, il existe une phosphaturie et une élévation de l’AMPc néphrogénique.
-de troubles digestifs : nausées, vomissements, constipation, ulcère (surtout chez les patients avec MEN1 et tumeur à gastrine et syndrome de Zollinger et Ellison), pancréatite, aiguë ou chronique (très rare).
- troubles cardiovasculaires : HTA, PR prolongé, onde T large, troubles de conduction avec raccourcissement de QT par raccourcissement de ST, troubles du rythme avec extrasystoles ventriculaires (attention aux digitaliques et à l’hypokaliémie), avec un risque d’arrêt cardiaque tachycardie, fibrillation ventriculaire. Troubles de la conduction (bloc auriculo-ventriculaire). Fréquence accrue des dépôts calcaires intracardiaques
-de troubles neuropsychiques, troubles de l'humeur, syndrome dépressif, voire des TOC, agressivité et idéation paranoïaque, céphalées, adynamie, hypotonie musculaire pouvant aller jusqu’au coma.
- une déshydratation entraînée par la fuite rénale de sodium et d’eau.
-de calcifications métastatiques diverses vasculaire, viscérale ou sous cutanée.
NB : possibilité d’anémie par inhibition de l’hématopoïèse par hypersécrétion de PTH, réversible après parathyroïdectomie.
Sur le plan biologique, on note une hypercalcémie (> 14mg/dL dans 2/3 des formes malignes), hypophosphorémie avec calciurie et phophorurie élevés, possibilité d’hypomagnésémie, hypokalémie, et hyperuricémie ; le diagnostic est assuré par la constatation d’un taux élevé de PTH (critère le plus important). La calcémie est affectée et augmente si hypoalbuminémie (0,8 g de Ca++ fixé par g d’albumine), diminution du Ca ionisé si insuffisance rénale, syndrome de lyse tumorale, hypomagnésémie sévère, pancréatite aiguë, déficit en vitamine D et hypothyroïdie, certains médicaments (diurétiques) aggravent l’hypercalcémie. L’hypercalcémie, doit être vérifiée sur 2 ou 3 dosages. En cas de doute, et notamment en cas d’hyper ou d’hypo-protidémie qui modifie la calcémie totale, seul le diagnostic du calcium ionisé plasmatique permet d’avoir un diagnostic de certitude
Une calcémie normale, avec PTH élevée, évoque soit une hyperparathyroïdie primitive normocalcémique soit une hyperparathyroïdie secondaire. Le diagnostic d’HPTP normocalcémique repose sur l’absence de cause d’hyperparathyroïdie secondaire et, surtout, sur les résultats du test de charge calcique par voie orale, les patients avec HPTP devenant hypercalcémiques.
Si hypercalcémie avec PTH normale, se pose la question du diagnostic avec l’hypercalcémie familiale bénigne (contre-indication à la parathyroïdectomie).
Différents types d’hyperparathyroïdies :
On en distingue six types :
Hyperparathyroïdie primaire : elle est due à une augmentation spontanée du nombre de cellules sécrétantes, de façon diffuse dans l’hyperplasie ou de façon localisée dans l’adénome ou le carcinome.
Hyperparathyroïdie secondaire : il s’agit d’une augmentation spontanée de la masse glandulaire secondaire à une hypocalcémie persistante et à une hyperphosphatémie par carence alimentaire (déficit en vitamine D, déficit en calcium alimentaire, résistance tissulaire à la vitamine D, syndrome de malabsorption), cela peut se voir aussi dans la pseudo-hypoparathyroïdie (insuffisance de sensibilité des récepteurs à la PTH°, par carence alimentaire, déperdition digestive ou néphropathie chronique (cause la plus fréquente et phénomène adaptatif).
Du fait de la réduction de la masse néphronique, production insuffisante de 1,25 (OH)2D d’où hypocalcémie, avec stimulation parathyroïdienne avec développement d’une hyperplasie des glandes parathyroïdiennes. Il s’ensuit un retentissement osseux :
- avec remodelage marqué et résorption prédominante (la PTH élevée inhibe la synthèse de collagène et la stimulation ostéoblastique), prolifération de fibroblastes et ostéite fibrokystique.
- avec remodelage faible et ostéomalacie. Si intoxication par l’aluminium, l’os est adynamique (idem si néphropathie diabétique / hypogonadisme), dans ces cas PTH bas.
Traitement : Au stade initial, restriction en phosphore et apports suffisants en carbonate de calcium + réduction protéique contrôlent l’HPS. Ensuite, les dérivés 1-alpha-hydroxylés de la vitamine D peuvent être utilisés, surtout chez l’hémodialysé. Si hypercalcémie en l’absence d’ostéopathie adynamique, une parathyroïdectomie est indiquée, ou des injections de calcitriol dans les glandes hyperplasiées si le risque chirurgical est trop important.
La chirurgie est une ablation des quatre parathyroïdes et de glandes surnuméraires avec autotransplantation. La récidive sur le greffon est possible.

Hyperparathyroïdie tertiaire : l’hyperparathyroïdie secondaire à une hypocalcémie persistante peut s’autonomiser sous forme d’un adénome provoquant une hyperparathyroïdie tertiaire.
Hyperparathyroïdie quaternaire : un excès de fonctionnement primitif des parathyroïdes peut créer à la longue une insuffisance rénale et une hyperparathyroïdie secondaire réactionnelle de type quaternaire.
Hyperparathyroïdie quinaire : en cas d’hyperparathyroïdie quaternaire il peut y avoir autonomisation d’un adénome et création d’un phénomène quinaire.
L’hyperparathyroïdie néonatale dont les symptômes apparaissent très rapidement dès la première semaine de vie avec déminéralisation sévère et fractures pathologiques (voire néphrolithiase et calcinose rénale), retard de croissance, déshydratation, déformations de la cage thoracique, hypotonie et qui est une urgence chirurgicale. Cette forme est probablement liée à la forme familiale
Hyperparathyroïdie paranéoplasique : certains cancers peuvent sécréter une substance ayant les propriétés de la parathormone. Il peut s’agir de cancer épidermoïde (bronchique, oesophage, tête et cou), de tumeur de Grawitz du sein ,de la vessie, de l’ovaire et de cancers digestifs.
A citer des causes d’hypercalcémie non liées à une hyperparathyroïdie .
L’hypercalcémie associée à la malignité
:destruction osseuse massive lors de métastase osseuse extensive d’un cancer ou d’un myélome avec action du TGF (transforming growth factor) du TNF ou de l’interleukine 1, soit en l’absence de métastases osseuses extensives, dû à la PTH RP (PTH related protein) qui se voit surtout dans les cancers du rein et les cancers malpighiens du tractus respiratoire supérieur et inférieur ainsi que dans les tumeurs à petites cellules de l’ovaire avec hypercalcémie (phosphorémie basse sans élévation de la PTH. Il existe maintenant des dosages spécifiques qui permettent de montrer l’élévation plasmatique du PTHrp). Elle se distingue de l’hyperparathyroïdie primitive par diminution de production de 1,25-dihydroxyvitamine D et d’une alcalose, hypokaliémie au lieu d’une acidose hyperchlorémique par bicarbonaturie. La phosphorémie et la parathormonémie sont normales. Les anomalies phosphocalciques sont variables mais il existe habituellement une hypercalciurie franche ainsi que des signes biologiques d’hyper-résorption osseuse.
L’hyperparathyroïdie familiale hypercalcémie hypocalciurique) (HFB) , beaucoup plus rare que l’HPTP, qui contre-indique la parathyroïdectomieet se voit dans le cadre MEN (7) : transmission familiale selon un mode autosomique dominant à haut degré de pénétrance (hypocalciurique, hypercalcémie avec hypermagnésémie modérée, hypophosphatémie, PTH normale) , avec hypercalcémie, souvent asymptomatique, qui dure toute la vie, avec excrétion rénale de calcium comparativement basse puisque l’excrétion fractionnelle du calcium est < 1 %. La PTH est normale, inappropriée, et la magnésémie est modérément élevée ou dans les valeurs hautes de la normale. Les seuls symptômes sont, parfois, une pancréatite aiguë et une chondrocalcinose. Les glandes sont subnormales ou le siège d'une hyperplasie modérée, l’anomalie semble résider dans la sensibilité anormalement faible des cellules principales au taux circulant de calcium (la sécrétion de PTH est inhibée trop tard, par mutation du gène du récepteur sensible au calcium, trouvée dans > 90 % des cas d’hypercalcémie familiale bénigne) et une clairance rénale anormalement faible. Il existe aussi une diminution de la sensibilité de la protéine rénale ce qui explique l’absence d’hypercalciurie.
C’est une pathologie autosomique dominante et grave chez l’homozygote (hyperparathyroïdie néonatale sévère, lors de mariages consanguins dans des fratries atteintes d’HFB) secondaire à une mutation du gène du récepteur calcique. Ces enfants ont une hypercalcémie menaçant le pronostic vital et souffrent de retard de croissance, de déshydratation, de déminéralisation osseuse, de déformations de la cage thoracique, de multiples fractures et d’hypotonie dans les premières semaines de vie, ces complications nécessitant souvent une parathyroïdectomie totale.
L’HFB est la forme hétérozygote et l’hyperparathyroïdie néonatale sévère la forme homozygote. Un allèle du gène codant le récepteur au calcium (en 3q) est muté dans l’HFB alors que les deux allèles sont le siège d’une mutation dans l’hyperparathyroïdie néonatale sévère.
Hypercalcémie liée au lithium : se voit dans 10% des Traitements au lithium (elle régresse à l’arrêt du Traitement).
Pathologie granulomateuse : la sarcoïdose s’accompagne d’hypercalcémie (sécrétion par les macrophages de vit D), une V peut se voir parfois dans un contexte de tuberculose, mycose, bérylliose, granulomatose de Wegener, pneumocystose, SIDA (1).
Syndrome de William sténose aortique, retard mental
L‘ostéomalacie oncogénique : calcium sérique normal avec hypophosphatémie et hyperphosphaturie, peut correspondre à un syndrome paranéoplasique rare (tumeurs mésenchymateuse voire carcinomes (prostate, petites cellules du poumon) avec 1,25-dihydroxyvitamin D abaissée.
Hypercalcémies iatrogènes : Hypervitaminose D par hyperabsorption du calcium liée à des doses de charge de vitamine D répétées . L’insuffisance rénale est fréquente. Diurétiques, thiazidiques : ceux-ci augmentent la réabsorption tubulaire du calcium mais on admet actuellement qu’ils ne font que révéler une hypercalcémie d’étiologie autre, habituellement associée à un adénome parathyroïdien. Hypervitaminose A par stimulation massive de la résorption osseuse. Syndrome du lait et des alcalins chez les ulcéreux : ne se voit plus.
Sarcoïdose : L’hypercalcémie est liée à une augmentation de l’absorption intestinale du calcium sous l’influence d’une production accrue du 1,25-dihydroxyvitamine D par les nodules sarcoidosiques. L’hypercalcémie se voit volontiers lors des poussées évolutives de la maladie, et en été (hypersensibilité à la vitamine D). L’hypercalciurie est souvent importante.
Hyperthyroïdie : L’hypercalcémie est fréquente mais modérée, par résorption osseuse accrue.
Ostéoporose d’immobilisation : Très rare, sévère, ne se rencontre que chez les adolescents et les adultes jeunes dont l’immobilisation est totale (paraplégie, tétraplégie). Elle est liée à une résorption osseuse accrue.

Dans la phase précoce de l’hyperparathyroïdie, on a une résorption osseuse sous périostée et sous endostéale par des ostéoclastes dont les cavités se remplissent de fibrose, aboutissant à une ostéite disséquante. La tumeur brune commence avec la résorption des travées osseuses avec fibrose, dépôts d’hémosidérine, cellules géantes et dégénérescence kystique.

Traitement : Le traitement d’urgence d’une hypercalcémie menaçante va viser à augmenter la fuite calcique urinaire par l’administration de diurétiques puissants et freiner la production osseuse de calcium par l’administration de substances, telle la calcitonine, qui freinent la résorption osseuse et surtout bisphosphonates par voie intraveineuse, soit clodronate (Clastoban et Lytos), soit de plus en plus pamidronate (Aredia, à la dose de 60 à 90 mg par perfusion, à répéter éventuellement en cas de rechute d’hypercalcémie).. Dans l’hyperparathyroïdie primaire, l’ablation chirurgicale de l’adénome parathyroïdien hypersécrétant s’impose. Intestin : les corticoïdes bloquent l’absorption intestinale du calcium d’où leur utilisation dans les hypercalcémies par sarcoïdose ou intoxication à la vitamine D.
Imagerie  : on utilise de nombreux moyens pour visualiser la lésion,
- lavement baryté de l’oesophage cervical
- échographie ou écho-endoscopie (transducteur à haute fréquence (7.5- ou 10-MHz), masses hypo- ou anéchogènes, ovales, postérieurs à la thyroïde ; médian par rapport à la carotide, séparés parfois par un liséré échogène de la thyroïde. Possibilité de remaniements kystiques, lobulations, échogénicité par dépôts adipeux et calcifications. Au doppler, lésions hypervasculaires à partir d’une certaine taille (> 1 cm). Sensibilité de 55-83%.
- le scanner qui visualise bien les zones rétroesophagienne, rétrotrachéenne, et médiastinales, on utilise des coupes contigüs axiales tous les 2- to 3-mm de l’os hyoïde jusqu’à la carène, après IV de matériel de contraste (avant injection les adénomes présentent une atténuation similaire aux muscles), les adénomes sont hypervascularisés avec prise de contraste variable, sensibilité de 40 à 90 %. En RMN acquisition d’images axiales, tous les 3 mm, du cou au médiastin en T1 et T2. Les adénomes sont des masses des tissus mous d’intensité faible/moyenne en T1 et élevée en T2 (mais dans 30% aspect atypique (élevé en T1, faible/moyen en T2, faible ou élevé sur les 2 séquences), sensibilité de 57-100%.
- image de soustraction au thallium (la thyroïde fixe à la fois le thallium et technétium alors que les parathyroïdes ne fixent que le thallium, on soustrait donc l’image du technétium, l’activité résiduelle indique des parathyroïdes) et la récente scintigraphie aux Ac avec du Tc99m (99mTc sestamibi et 99mTc tetrofosmine, dont l’élution est différente entre thyroïde et parathyroïde) (ne détectent pas de petites tumeurs), Sensibilité de 70-100%.
- des dosages étagés de PTH, à la recherche d’un gradient, sont techniquement difficiles et prennent beaucoup de temps, une angiographie peut être proposée (mais méthode invasive), les adénomes sont ronds-ovales à contours lisses, très vascularisés. On peut utiliser une angiographie digitale soustractive ou conventionnelle. Les troncs thyrocervicaux sont examines pour les glandes intra- juxta-thyroïdiennes ou du médiastin >. Les artères mammaires internes pour les glandes ectopiques, antérieures, médiastinales ou thymiques. Les carotids communes pour les glandes parathymiques ou juxtathyroïdiennes. Risque d’AVC et de lésion médullaire.
Forme de l’enfant et du sujet jeune :
Forme néonatale : tableau grave, souvent fatal, avec hypotonie musculaire, déformation squelettique, calcémie très élevée, de 3,25 à 5 mmol/L, avec PTH élevée. On dose la calcémie / calciurie / PTH des parents et de la fratrie. Il peut s’agir d’une forme secondaire à une hypoparathyroïdie / pseudohypoparathyroïdie de la mère (guérison osseuse en 4 à 8 mois), d’un syndrome d’hypercalcémie-hypocalciurie familiale ou d’une HPP familiale à transmission autosomique dominante ou récessive très rare.
Enfant : L’adénome parathyroïdien sporadique est rare. Il faut rechercher une atteinte polyadénomateuse MEN1 ou MEN2.
Adolescent et adulte jeune : l’expression clinique fruste et hétérogène au début, et l’absence de dosage de calcium expliquent une progression lente avec atteintes rénales (30 à 85 %) et osseuse (10 à 70 %), corrélées à des tumeurs de grande taille.
Grossesse : souvent par adénome parathyroïdien, les complications graves sont les pancréatites, les crises hypercalcémiques et la toxémie gravidique pour la mère. La mortalité fœtale est autour de 20 %. Le traitement chirurgical est le traitement de choix à faire pendant le deuxième trimestre de la grossesse. L’HPP peut être découverte après l’accouchement devant une hypocalcémie du nouveau-né, l’hypoalbuminémie de la grossesse masquant l’hypercalcémie chez la mère.

Etiologie des hyperparathyroïdies primaires :
Elles sont au nombre de trois : hyperplasie, adénome, cancer

(1) Lloyd RV, Douglas BR, Young WF. Endocrine diseases. first series ed. American registry of pathology and Armed forces institute of pathology, 2002.

(6) DeLellis RA. Tumors of the parathyroid gland. Third series ed. Washington : Armed Forces Institute of pathology, 1991.
(7) Thorgeirsson U, Costa J, Marx SJ. The parathyroid glands in familial hypocalciuric hypercalcemia. Hum Pathol 1981 ; 12(3):229-237.


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