» PARATHYROIDE Carcinome

Carcinome


Généralités : Ils sont rares et ce sont tous des adénocarcinomes. Ils seraient pour 1 à 4 % (moyenne 3%) à l’origine des hyperparathyroïdies primaires. Il faut savoir qu’un certain nombre ne s’accompagne d’aucun retentissement endocrinien.
Clinique (3) : Ils se voient de 28 à 72 ans avec une égale fréquence dans les 2 sexes.
Dans 95%, symptômes d’hyperparathyroïdie avec hypercalcémie élevée (>14mg/dL), fatigue, faiblesse, dépression, ulcère peptique, insuffisance rénale sur néphrolithiase, atteinte osseuse (osteitis fibrosa cystica). Parfois symptomatologie locale avec masse latérocervicale dure, bosselée avec ou sans métastases ganglionnaire (1/3 des cas), métastases systémiques dans 15% (foie, os, poumons) et/ou survenue d’une paralysie récurrentielle homolatérale (voie rauque dans 10% des cas). Moins de 10 % des cas sont asymptomatiques
L’atteinte rénale se traduit par polyurie, polydipsie, urolithiase (oxalate de calcium ou phosphate de calcium), néphrocalcinose et une insuffisance, l’atteinte osseuse avec classic ostéite fibreuse kystique (résorption souspériostée des phalanges distales, aspect sel et poivre du crâne, disparition de la lamina dura dentaire, ainsi que kystes osseux et tumeurs brunes) et/ou ostéopenie, fractures pathologiques, et douleurs osseuses, l’atteinte concomitante osseuse et rénale est exceptionnelle si hyperparathyroïdie bénigne, (observée dans 40% des carcinomes de la parathyroïde.
Symptomes neuromusculaires avec faiblesse proximale, fatigabilité, douleurs musculaires, paresthésies, troubles du comportement, céphalées et prurit, symptomes rhumatologiques avec douleurs articulaires, goutte ou pseudogoutte, chondrocalcinose, tendinite calcifiée. Symptomes gastrointestinaux (anorexie, nausées, vomissements, constipation, ulcère peptique, et pancreatite ; manifestations cardiovasculaires avec Q-T aplati, arythmies, voire hypertension ; calcifications de la cornée. NB à noter la possibilité rare de formes non fonctionelles (3).
Facteurs de risque  : alors que des antécédents de RTE sont fréquents dans la pathologie thyroïdienne et dans les pathologies parathyroïdiennes bénignes, ceci n’est qu’anecdotique dans les carcinomes parathyroïdiens(3), contexte possible de syndrome hyperparathyroïdie – tumeur de la mâchoire, plus rarement hyperparathyroïdie familiale isolée
Imagerie : on utilise de nombreux moyens pour visualiser la lésion,
- lavement baryté de l’oesophage cervical
- échographie, ou écho-endoscopie
- le scanner qui visualise bien les zones rétroesophagienne, rétrotrachéenne, et médiastinales
- des dosages étagés de PTH, à la recherche d’un gradient, sont techniquement difficiles et prennent beaucoup de temps, IRM, image de soustraction au thallium et la récente scintigraphie aux Ac avec du Tc99m (ne détectent pas de petites tumeurs)
Macroscopie  : de siège le plus souvent normal, rétro-thyroïdien, la tumeur est ovoïde, dure et présente dans certains cas, des adhérences inflammatoires ou tumorales, avec l’oesophage, la trachée ou la thyroïde. Son poids varie de 0,8 à 42 g (moyenne 7 g)et sa taille de 1 à 6 cm (moyenne 3 cm). A la coupe, elle est lobulée, de couleur grisâtre ou brune. Parfois, le cancer simule macroscopiquement un adénome, bien limité, encapsulé et mobile. Images : #0
Histologie  : Très importante variabilité inter-observateur, un % significatif des cas récidivants / métastatiques ont été considérés comme bénins en 1ère lecture, seule une minorité des cas décrits comme malins ont un comportement agressif Mod pathol 2011 Apr ;24 Suppl 2:S78-93. Les cellules tumorales formant le carcinome sont agencées en travées, pseudorosettes ou en plages, avec parfois ébauches glandulaires, les palissades nucléaires peuvent être marquées dans certains cas (peut se voir aussi dans les adénomes et les hyperplasies). Les cellules tumorales sont plus grandes que les cellules normales avec des noyaux le plus souvent ronds, ovoïdes et peu de variations contrairement aux adénomes. Certains cas cependant, montrent des atypies très marquées avec une chromatine irrégulière, mottée et des nucléoles proéminents. Le cytoplasme est relativement clair ou éosinophile et granulaire. Il existe ainsi une variante oxyphile (5). Les critères les plus sûrs de malignité, sont de façon classique, l’extension aux tissus voisins, les invasions vasculaires (dans la capsule et/ou les tissus mous) et ou périnerveuses et les mitoses atypiques. Les critères d’invasion vasculaire / capsulaire sont ceux utilises pour la thyroïde : invasion vasculaire dans la capsule / tissus mous adjacents.
La présence de récidives locales est très suspecte de malignité, mais peut se voir dans des lésions bénignes si essaimage péri-opératoire (NB : du tissu hyperplasique auto-transplanté peut infiltrer les tissus mous).
Dans 90 % des cas, on a d’épaisses bandes fibreuses paucicellulaires non inflammatoires (dans l’adénome, on a une fibrose inflammatoire), qui pénètrent la tumeur pour la découper en lobules (mais critère peu performant Mod pathol 2011 Apr ;24 Suppl 2:S78-93). Des foyers de nécrose et des calcifications peuvent se voir dans la tumeur (également dans les grands adénomes).
Il faut rechercher une activité mitotique supérieure à une mitose pour 10 champs (dans 80% des cancers, mais ceci peut se voir dans 14 % des adénomes et jusque dans 20 % des hyperplasies). Des mitoses atypiques sont quasi spécifiques du cancer.
L'étude de la prolifération cellulaire peut permettre, lorsque d'assez nombreuses données auront été collectées, de mieux prévoir l'évolution :
 Par le comptage des mitoses : au delà de 5 mitoses pour 50 champs au fort grossissement, la malignité est pratiquement certaine. Mais certains carcinomes cliniquement avérés se situent bien en dessous de ce chiffre, alors que dans des hyperplasies tertiaires, l’activité mitotique peut être notable dans chaque glande.
Par les données de la cytométrie en flux : si l'aneuploïdie est fréquente dans les adénomes, la mesure de la phase S semble significativement différente entre les tumeurs bénignes et malignes (6).
Par le taux de prolifération cellulaire mesuré par la proportion de noyaux marqués par Ki67 : les chiffres moyens obtenus sont significativement différents entre les hyperplasies, les adénomes, les carcinomes de diagnostique purement histologique, et les carcinomes cliniquement prouvés (7 ;8). Il existe cependant un important chevauchement des valeurs entre tumeurs bénignes et malignes. L’étude de Rb, p53, bcl-2, cycline D1, p27 ne permet pas non plus le diagnostic différentiel (cependant si p27+, bcl-2+, Ki-67- et mdm2+ il s’agit dans 75% des cas d’un adénome). Parafibromine - dans 90% (9).
Il faut rechercher une invasion capsulaire qui existe dans 2/3 des cas, qui ne doit pas être confondue avec des pseudoruptures que l’on peut voir dans les adénomes remaniés. L’invasion vasculaire qui doit obéir aux mêmes critères que ceux utilisés pour les carcinomes thyroïdiens ne se voit malheureusement que dans 10 à 15 % des cas. Quant les critères les plus importants, tels qu’invasion vasculaire, mitoses atypiques et extension dans les tissus mous ne sont pas présents, il est préférable de porter le diagnostic d’adénome atypique.
La présence de foyers éparpillés de nécrose de coagulation, macronucléoles et > mitoses/10 hpf est de mauvais pronostic.
Génétique (4) : del 13q14.3, diminution expression Rb, contrairement à l’adénome absence de del 11q (MEN1). Mutations inactivatrices de HRPT2 en 1q25 (responsable du syndrome hyperparathyroïdie-tumeur de mâchoire) qui sont très rares dans les adénomes, les autres délétions plus fréquentes que dans les adénomes sont : 7q13.3, 10q23, 11p15.5 (10).
Le syndrome hyperparathyroïdie / tumeur des mâchoires (associe, hyperplasie/ adénome/ carcinome parathyroïdien, fibrome ossifiant des mâchoires, néphroblastome, kyste/ hamartome/ adénome/ adénocarcinome papillaire rénal, adénocarcinome pancréatique et adénome oncocytaire thyroïdien)
Diagnostic différentiel  :
-adénome Il se pose avec les adénomes présentant des atypies marquées. Le diagnostic d’épithélioma est facile à établir sur une pièce opératoire devant la présence d’embols vasculaires, d’envahissement capsulaire ou de métastase ganglionnaires.
En revanche, sur un fragment biopsique, le diagnostic sera plus délicat à porter et la présence de nombreuses mitoses et d’atypies diffuses seront en faveur du carcinome, alors que les atypies en foyers évoqueront l’adénome (voir le chapitre adénome).
-Carcinome développé sur ectopie intrathyroïdienne qui peut être confondu avec un carcinome médullaire de la thyroïde. L’IHC redresse le diagnostic.
-Carcinome de la thyroïde, du fait de la possibilité de présence de structures pseudo-vésiculaires au niveau du carcinome. Les études complémentaires sont peu utiles en particulier, la cytométrie en flux montre un taux relativement élevé d’aneuploïdie mais il existe un important chevauchement avec les adénomes qui sont fréquemment aneuploïdes comme dans de nombreuses tumeurs endocrines.
Traitement (3) : C’est l’ablation en bloc de la tumeur éventuellement élargie aux organes envahis (thyroïde, tissus mous, vaisseaux, voire le récurrent) avec ou non curage ganglionnaire et sans rompre la capsule tumorale (pas d’extemporanée, car résultats pas assez spécifiques et risque de contamination du champ opératoire (3). La radiothérapie et la chimiothérapie se révèlent le plus souvent inefficaces.
Evolution : C’est une tumeur d’évolution lente qui est susceptible de récidiver localement dans 30 % des cas ou de donner des métastases ganglionnaires, pulmonaires, hépatiques, osseuses et plus rarement pleurales, rénales et surrénaliennes dans 15 % des cas. OS à 5 ans de 50% et à 10 ans de 13 à 35% Hum Path 2003 ;34:54
L’apparition des métastases est tardive et peut être à l’origine d’une réapparition de l’hyperparathyroïdie surtout si la métastase est plus différenciée que la tumeur primitive, comme cela peut se voir. La ploïdie semble corrélée au pronostic (aneuploïdie de mauvais pronostic) (11-13). La présence de gros nucléoles, >5 mitoses/50 chps et de nécrose sont de mauvais pronostic (14).
Le décès résulte le plus souvent des conséquences de l’hyperparathyroïdie, de l’insuffisance rénale ou de troubles cardio-pulmonaires plutôt que de la généralisation du cancer.
Le traitement de l’hypercalcémie repose sur une hydratation avec un sérum salé associé à des diurétiques de l’anse (Lasilix). La mithramycine est un des médicaments les plus efficaces, il est injecté en IV lente ou bolus, avec un effet retard, les effets toxiques apparaissent avec l’augmentation des injections (nausées and vomissements, dépression médullaire (thrombocytopénie), diathèse hémorragique, toxicité hépatique, rénale, dermatologique (flushing, rash cutané). La calcitonine n’a qu’un effet très transitoire, les biphosphonates (Etidronate, Pamidronate) ont une efficacité similaire à la Mithramycine avec moins d’efftes secondaires (3).
A signaler la possibilité de survenue de tumeurs de la parathyroïde situées dans le médiastin supérieur, de 2 à 7 cm de grand axe, (voire de carcinomes de la parathyroïde) (15).
 
 
 
Reference List
 
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 (2) Schantz A, Castleman B. Parathyroid carcinoma. A study of 70 cases. Cancer 1973 ; 31(3):600-605.
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 (4) DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and genetics of Tumours of endocrine organs. Lyon : IARC Press, 2004.
 (5) Erickson LA, Jin L, Papotti M, Lloyd RV. Oxyphil parathyroid carcinomas : a clinicopathologic and immunohistochemical study of 10 cases. Am J Surg Pathol 2002 ; 26(3):344-349.
 (6) Obara T, Fujimoto Y, Hirayama A, Kanaji Y, Ito Y, Kodama T et al. Flow cytometric DNA analysis of parathyroid tumors with special reference to its diagnostic and prognostic value in parathyroid carcinoma. Cancer 1990 ; 65(8):1789-1793.
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 (8) Vargas MP, Vargas HI, Kleiner DE, Merino MJ. The role of prognostic markers (MiB-1, RB, and bcl-2) in the diagnosis of parathyroid tumors. Mod Pathol 1997 ; 10(1):12-17.
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 (10) Hunt JL, Carty SE, Yim JH, Murphy J, Barnes L. Allelic loss in parathyroid neoplasia can help characterize malignancy. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(8):1049-1055.
 (11) Obara T, Fujimoto Y, Hirayama A, Kanaji Y, Ito Y, Kodama T et al. Flow cytometric DNA analysis of parathyroid tumors with special reference to its diagnostic and prognostic value in parathyroid carcinoma. Cancer 1990 ; 65(8):1789-1793.
 (12) Mallette LE. DNA quantitation in the study of parathyroid lesions. A review. Am J Clin Pathol 1992 ; 98(3):305-311.
 (13) Bondeson L, Sandelin K, Grimelius L. Histopathological variables and DNA cytometry in parathyroid carcinoma. Am J Surg Pathol 1993 ; 17(8):820-829.
 (14) Bondeson L, Sandelin K, Grimelius L. Histopathological variables and DNA cytometry in parathyroid carcinoma. Am J Surg Pathol 1993 ; 17(8):820-829.
 (15) Moran CA, Suster S. Primary parathyroid tumors of the mediastinum : a clinicopathologic and immunohistochemical study of 17 cases. Am J Clin Pathol 2005 ; 124(5):749-754.


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