» HYPOPHYSE Adénome

Adénome




Tumeurs de l’hypophyse


Adénomes hypophysaires (5-7)


Généralités : Incidence : 6 à 11% de séries autopsiques, 10 % d’images compatibles avec la présence d’un adénome hypophysaire en IRM. Prévalence de 200 adénomes hypophysaires 10-6 et incidence de 15,5 10-6.


Ces tumeurs représentent de 10 à 25% des tumeurs intracrâniennes. Bien que la majorité survienne dans la selle turcique, certaines formes sont hétérotopiques dans l’infundibulum diencéphalique, la tige pituitaire ou dans l’os sphénoïde entre le nasopharynx et la fosse pituitaire. L’évolution de ces lésions essentiellement bénignes est imprévisible, alors que certains micro-adénomes restent stables longtemps, d’autres lésions sont rapidement évolutives avec invasion possible des méninges, de l’os, des sinus et du tissu cérébral. Ces tumeurs sont hyperfonctionnelles dans près de 70% des cas alors que certains patients se présenteront avec des signes d’insuffisance hypophysaire pouvant toucher une ou plusieurs hormones de l’hypophyse (pan hypopituitarisme ou diabète insipide).


L’extension supra-sellaire observée dans 10 à 20% des cas, est responsable de signes neurologiques souvent révélateurs, par compression du chiasma (hémi-anopsie bitemporale), d’un nerf optique (diminution de l’acuité d’un seul œil), rarement d’une bandelette optique (hémi-anopsie homonyme), du sinus caverneux ou des nerfs oculomoteurs (ophtalmoplégie). L’intensité de l’atteinte est croissante avec le degré de la compression : exclusion de la tache aveugle, aplatissement des isoptères, quadranopsie temporale supérieure, puis hémianopsie temporale, jusqu’à la cécité. L’expansion suprasellaire étant souvent médiane, le retentissement est le plus souvent bilatéral, réalisant ainsi l’hémianopsie bitemporale, caractéristique d’une compression chiasmatique.


Dans de rares cas, on note une évolution très rapide dénommée apoplexie hypophysaire liée à une hémorragie ou à une nécrose dans un adénome avec survenue brutale de céphalées, déficit oculaire et altération de la conscience. Les céphalées sont souvent frontales ou orbitaires, peu spécifiques, non pulsatiles, elles sont généralement calmées par les antalgiques habituels.


L’adénome hypophysaire est une pathologie de l’adulte sans prédominance sexuelle ; rarement, il s’agit d’un composant d’une MEN 1 qui associe une hyperplasie des cellules principales de la parathyroïde, des tumeurs endocrines du pancréas ou du duodénum (voir phacomatose).


De façon logique, les tumeurs non fonctionnelles sont plus volumineuses, car se révèlent suite à une compression.


 


Syndrome tumoraux hypothalamohypophysaires de l'enfant : de l'adulte


Radiologie : on note fréquemment, pour les lésions d’une certaine taille, un élargissement et une érosion du plancher de la selle turcique (avec parfois de profil une image de double fond en cas de développement latéral, un dorsum verticalisé, des apophyses clinoïdes hypertrophiées). L’IRM est l’imagerie la plus fiable, du fait de sa bonne sensibilité et résolution (expansion supra-sellaire). La radiographie standard et le scanner ne sont plus que de seconde intention, pour compléter les données de l’IRM (malformations osseuses, variantes anatomiques, calcifications). Elle détermine son extension latérale dans les sinus caverneux, supérieure pouvant comprimer la tige pituitaire, le chiasma optique, le 4ème ventricule, les ventricules latéraux. On considère comme microadénomes les tumeurs intrasellaires < 10 mm et pico-adénomes si < 3mm (intrahypophysaire avec grande partie de l’hypophyse normale conservée, avec clinique purement endocrinienne selon la sécrétion hormonale concernée (acromégalie, d’un syndrome aménorrhée-galactorrhée chez la femme, Cushing)). Les modifications du plancher sellaire sont plus difficilement appréciables en IRM qu’au scanner : les dépressions, les inclinaisons, les angulations du plancher sellaire sont certes décelables en IRM mais pas les simples amincissements corticaux.


En écho de spin T1, les microadénomes hypophysaires sont intrasellaires, ronds / ovales, parfois aplatis ou triangulaires, en hyposignal T1 par rapport à l’antéhypophyse sain (signal très proche de celui de la substance grise temporale vs substance blanche temporale pour l’antéhypophyse saine).


Dans 25%, isosignal en T1, rarement hypersignal (transformation hémorragique assez fréquente des prolactinomes).


En écho de spin turbo T2, l’aspect des microadénomes hypophysaires est variable, selon le type sécrétoire. Hypersignal T2 dans plus de 80 % des microprolactinomes. Isosignal ou hyposignal T2, dans les deux tiers des microadénomes à GH. Elles peuvent voir les picoadénomes hypophysaires.


Si diagnostic non formel, l’injection de gadolinium devient indispensable (absence relative de prise de contraste, parfois noyée dans le contraste intense de l’hypophyse saine si l’adénome est très petit, si la dose de gadolinium est trop élevée, ou si l’on utilise une fenêtre de visualisation trop large).


Les macroadénomes hypophysaires sont centrés par la selle turcique, d’aspect modifié (déformée, agrandie, au dos amputé), ceux à extension suprasellaire sont souvent polycycliques +/- une ou deux expansions dans la citerne optochiasmatique. Leur signal spontané est variable, souvent + élevé en écho de spin T1 que celui des microadénomes hypophysaires.


Un aspect hétérogène est fréquent, surtout en turbo T2 avec des plages disséminées d’hypersignal (zones kystiques / nécrotiques).


L’injection de gadolinium, repère le tissu hypophysaire sain (pseudocapsule rehaussée par l’injection, en périphérie de l’adénome). L’hypersignal du lobe postérieur est modifié : aplatissement et/ou déplacement du lobe postérieur en coupes axiales ou accumulation ectopique d’ADH dans la tige pituitaire comprimée au niveau du pôle > du macroadénome hypophysaire.


Les lésions plus volumineuses avec extension suprasellaire sont divisées en plusieurs grades de A à D selon la taille et l’extension dans le 3ème ventricule.


– type I : l’expansion arrive au contact du chiasma optique, n’oblitérant que partiellement la citerne optochiasmatique ;


– type II : l’expansion soulève le chiasma et comble la totalité de la citerne ;


– type III : l’expansion soulève la partie antérieure du IIIe ventricule.


Si les nerfs optiques sont longs, l’expansion est en situation préchiasmatique ; si au contraire ils sont courts, l’expansion est rétrochiasmatique.


Sur le plan clinique, à ce stade et en fonction du type de l’expansion, aux manifestations endocriniennes latentes ou évidentes va s’ajouter la possibilité de signes visuels par compression chiasmatique, au début quadranopsie bitemporale supérieure, puis hémianopsie bitemporale, plus tardivement baisse de l’acuité visuelle puis atrophie optique et cécité.


Si l’expansion suprasellaire est plus latérale, la formule visuelle peut être asymétrique et comporter une atrophie optique unilatérale par compression isolée d’un nerf optique, ou une hémianopsie latérale homonyme par compression d’une bandelette optique.


Même à ce stade, l’adénome peut rester enclos, et son exérèse totale possible.


Si en revanche il est invasif et qu’il a traversé les parois de la selle, l’exérèse n’est qu’incomplète.


L’analyse minutieuse de l’imagerie est donc essentielle, car elle peut déterminer le choix de la voie d’abord : s’il existe un collet étroit entre le contenu intrasellaire et l’expansion suprasellaire, la voie transsphénoïdale est contre-indiquée.


Expansion sphénoïdale : le plancher sellaire s’amincit ; il est réduit à une mince lamelle osseuse puis disparaît sous la pression tumorale. La tumeur fait saillie dans le sinus sphénoïdal mais reste recouverte de la dure-mère amincie, bombante et distendue, mais d’aspect macroscopique normal. Ceci n’empêche pas la possibilité d’une exérèse totale, dans un adénome invasif, invasion de la dure-mère, destruction du plancher, extériorisation directement dans le sinus sphénoïdal.


Elle peut creuser le spongieux du corps du sphénoïde, pouvant amener des destructions importantes du massif sphénoïdal.


L’exérèse est donc le plus souvent incomplète.


La traduction clinique est souvent pauvre, mais peut être marquée par des épistaxis ou une rhinorrhée.


Autres expansions :


Si les nerfs optiques sont longs, l’expansion s’insinue entre les 2 nerfs optiques en avant du chiasma et se développe sur la ligne médiane au-dessus du jugum sphénoïdal, soulevant la face inférieure des lobes frontaux. Pas de traduction clinique spécifique, sauf si adénome géant avec syndrome frontal possible, exérèse par voie crânienne.


Expansions supérieures et latérales entre le nerf optique et la carotide supraclinoïdienne, ou entre la carotide et le nerf moteur oculaire commun, qui communiquent avec la selle turcique par un étroit collet et ne sont pas accessibles par voie trans-sphénoïdale.


Expansions postérieures derrière le chiasma optique, envahissant la citerne interpédonculaire, refoulant le plancher du III jusqu’aux trous de Monroe qui, s’ils sont obstrués, conduisent à une hydrocéphalie et une HTIC.


L’expansion intracaverneuse par adénome invasif, qui a perforé la paroi médiane du sinus qui ferme latéralement la selle turcique, longtemps asymptomatique, lorsque le sinus est plein, apparition progressive, voire brutale d’une paralysie oculomotrice +/- complète du III et du VI, de douleurs faciales et hypo-esthésie trijéminale. Le meilleur signe d’envahissement est l’encerclement complet de la carotide intracaverneuse par la tumeur (on peut éliminer un envahissement du sinus caverneux si languette de tissu hypophysaire normal entre la tumeur et le sinus caverneux). L’exérèse complète en est impossible, la carotide intracaverneuse étant englobée dans la lésion.


Expansions temporales : l’adénome quitte la selle turcique au-dessus du toit du sinus caverneux, longe la bandelette optique, puis refoule la face interne du lobe temporal (+/- hémianopsie latérale homonyme et crises comitiales temporales).


Remaniements hémorragiques : dans 20% des cas, souvent asymptomatique (hypersignaux spontanés en T1). Si tableau d’apoplexie pituitaire (céphalées, syndrome pseudoméningé, paralysie des nerfs crâniens, hypopituitarisme sévère) = hémorragie aiguë massive au sein d’un macroadénome hypophysaire, parfois déclenché par la bromocriptine sur prolactinome , qui peuvent être récidivantes avec céphalalgies à répétition.


Après exérèse d’un adénome hypophysaire par voie transphénoïdale, la cavité opératoire est souvent comblée par du matériel de bourrage (Surgicel imprégné de sang), dont la résorption lente s’étale sur 2 à 3 mois. Si déchirure peropératoire du diaphragme sellaire, des fragments de graisse ou de muscle sont mis en place par le chirurgien pour éviter une fistule de LCR dont la résorption est lente (2 à 3 ans après l’intervention).


Une IRM de contrôle et de référence entre le 2ème et le 3ème mois permet de surveiller l’évolution ultérieure d’un adénome opéré. Une IRM )à J 2, élimine une éventuelle complication et visualise, le cas échéant, un résidu tumoral (masse de même signal qu’avant l’intervention, occupant généralement une région périphérique de l’adénome).


Images : #2, #3, #4, #5, #6, #7, cas clinique


Macroscopie : Lésion molle, solide, grise ou rouge selon le degré de vascularisation avec possibilité de remaniements nécrotiques, kystiques ou hémorragiques. Fréquemment la tumeur est à la fois intra et suprasellaire avec une zone de constriction centrale liée au diaphragme, la tumeur peut être assez bien limitée par la dure-mère, ou être infiltrante avec extension dans la dure-mère, le plancher de la selle turcique, les sinus paranasaux ou autres structures, le plus souvent, l’extension locale est latérale avec pénétration des sinus caverneux, on ne note que rarement une extension dans le tissu cérébral. Images : #2, #3, #4, #5, #6


Diagnostic différentiel des adénomes hypophysaires :


Cause physiologique : Hyperplasie lactotrope gravidique


Tumeurs bénignes : craniopharyngiomes, méningiomes.


Tumeurs malignes (germinomes (pinéalomes ectopiques), sarcomes, chordomes, adénocarcinomes hypophysaires


Métastases hypophysaires


Kystes : de la poche de Rathke / dermoïde / arachnoïdien


Lésions inflammatoires et infiltratives : hypophysite lymphocytaire, histiocytose X, abcès hypophysaire , tuberculome hypophysaire


Histologie : L’aspect est variable selon le degré de cellularité et de vascularisation, l’architecture peut être diffuse, solide, trabéculaire ou pseudopapillaire, on ne retrouve que rarement des agencements glandulaires qui doivent faire suggérer un adénome gonadotrope, plus rarement, les lésions sont hypocellulaires avec des remaniements sclérohyalins marqués du stroma.


Le tissu hypophysaire, en périphérie, est comprimé avec condensation du réseau de réticuline qui est détruit dans la tumeur.


Les cellules tumorales sont rondes/polygonales, plus rarement allongées, à noyaux ronds ou ovales, à cytoplasme plus ou moins abondant basophile, acidophile, amphophile ou chromophobe, peu ou pas de mitose, rares noyaux hyperchromatiques bizarres avec possibilité de formes géantes ou en anneaux avec de volumineux nucléoles. Possibilité d’aspect oncocytaire, de calcifications dans près de 7% des cas, surtout à prolactine où on peut observer également des dépôts amyloïdes. Certains adénomes sont constitués de cellules monomorphes, à cytoplasme clair qui peuvent être confondues avec des oligodendrogliomes, des formes à cellules acidophiles et noyaux ovales pouvant être confondues avec un myélome et les formes papillaires avec un épendymome. Il a également été décrit une forme anaplasique


La plupart des adénomes présente une origine monoclonale avec mutation somatique de la chaîne alpha de la protéine G (régulation de l’adénylcyclase)(8), ces adénomes sont plus petits et plus sensibles à la somatostatine et dopamine. Images histologiques  : #0 ; #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, Atypique avec infiltrat lymphoïde marqué, cas clinique : #0


Complications :


Complications tumorales :


Diplopie si compression d’un nerf oculomoteur par extension tumorale dans le sinus caverneux.


Apoplexie hypophysaire, par brusque hémorragie intra-adénomateuse, avec tableau évoquant une hémorragie méningée, avec céphalées intenses d’apparition brutale, fébricule et diplopie.


Complications des syndromes d’hypersécrétion


Hyperprolactinémie : ostéoporose par hypogonadisme.


Acromégalie : cardiopathie acromégalique avec HTA, déformations thoraciques +/- syndrome restrictif et syndrome d’apnée du sommeil.


Maladie de Cushing : complications de la corticothérapie au long cours : risque accru d’infection ; déminéralisation osseuse avec fractures vertébrales, cervico-fémorales ou des os longs ; décompensation psychiatrique ; hypokaliémie sévère, hypertension artérielle ou diabète compliqués.


Les hémorragies surviennent sur tumeurs déjà volumineuses, avec tableau clinique d’hémorragie méningée avec céphalées, vomissements, baisse de l’acuité visuelle associée parfois à une ophtalmoplégie par paralysie oculomotrice, et parfois à une insuffisance surrénale aiguë.


Incidentalome hypophysaire  : découverte fortuite d'une tumeur hypophysaire à l'examen radiologique (Rx du crâne, scanner, IRM) pour céphalées, signes neurologiques, prise de poids anormale. Le plus souvent absence de clinique spécifique de sécrétion ou de déficit. L'évolution est celle des autres tumeurs de l'hypophyse


Le traitement : en cas d'hypersécrétion en fonction du type de tumeur, si non sécrétant et micro-adénome surveillance si macro-adénome chirurgie


CLASSIFICATION :


L’ancienne classification en cellules chromophobes acidophiles ou basophiles est si peu corrélée au type cellulaire spécifique qu’elle n’a plus cours.


On distingue l’adénome à prolactine (7) qui est la forme la plus fréquente représentant environ 50% des tumeurs, à l’autopsie et 30% de la pratique neurochirurgicale, ces derniers groupes sont constitués d’une majorité de femmes en activité génitale avec un syndrome de galactorrhée/aménorrhée (galactorrhée bilatérale multicanalaire, spontanée, aménorrhée ou oligo-spanioménorrhée avec des cycles anovulatoires et donc une carence en oestrogènes qui peut s’accompagner de baisse de la libido, dyspareunie voire hypotrophie vulvovaginale, parfois seulement sous forme d’une infertilité par anovulation avec conservation des cycles). Chez l’homme impuissance et baisse de la libido, dysérection, impuissance), raréfaction de la pilosité faciale ou somatique et rarement gynécomastie avec galactorrhée, souvent signes non spécifiques visuels dus à la masse, parfois : hypocorticisme, hypothyroïdie. Le mécanisme de l’atteinte de la fonction gonadique est une inhibition de la libération de LH-RH hypothalamique induite par l’excès de prolactine. Chez la femme ménopausée, la galactorrhée est rare et c’est le syndrome tumoral qui est révélateur. Chez l’adolescent, rarement touché (< 3 %), on peut retrouver une puberté incomplète et chez la fille une aménorrhée primaire.


Le risque de développement d’un microprolactinome durant la grossesse est < 1 % ; le traitement par un agoniste peut être arrêté sans problème particulier sous couvert d’une surveillance régulière. Même en cas de macroprolactinome, le traitement médical est poursuivi, surtout si risque visuel du fait du développement suprasellaire de l’adénome.


Chez la femme, il s’agit d’un microadénome (< 10 mm de diamètre) dans les deux tiers des cas, la prévalence des microprolactinomes étant de l’ordre de 1 à 2%. Chez l’homme, il s’agit d’un macroadénome invasif ou non dans près de 85 % des cas. L’âge moyen au moment du diagnostic se situe entre 25 et 30 ans chez la femme, 35 à 40 ans chez l’homme.


Imagerie médicale :


Biologie  : prolactinémie >200 ng/ml, corrélation entre les taux de prolactinémie et le volume de l’adénome : les taux moyens varient ainsi de 100-160 ng/mL pour les microadénomes, à 2 000-3 000 ng/mL pour de volumineux adénomes invasifs. Des taux pouvant dépasser 10 000 ng/mL peuvent être rencontrés, en particulier chez l’homme.


Entre 50 et 200 ng/ml il faut rechercher une autre cause : grossesse, médicaments (tous les neuropleptiques par leur action antidopamine, anti-dépresseurs imipraminiques, antihypertenseurs (réserpine et alpha méthyldopa), œstrogènes, opiacés, vérapamil, cimétidine), lésions interrompant le flux de dopamine hypothalamo-hypophysaire (tumeurs supra-sellaires (craniopharyngiome ou infiltrations pituitaires (sarcoïdose, histiocytose X, tuberculose), tumeurs hypophysaires non sécrétantes avec prolongement supra-hypophysaire, selles turciques vides, anévrysme, kyste), hypothyroïdie (car TRH augmentée), hyperprolactinémie fonctionnelle (insuffisance rénale, cirrhose). 50% sont purs et 50% multi-hormonaux, au test HUMARA, 80% des formes multi-hormonales sont monoclonales (9). Certaines hyperprolactinémies sont dues à une hyperplasie du lobe antérieur, à un kyste du lobe intermédiaire (8).


Les fonctions corticotropes et thyréotropes sont le plus souvent normales (98 %), de même que les taux de LH, FSH et GH (85 à 95 %).


Macroscopie  : les tumeurs sont plus volumineuses chez l'homme, les formes très volumineuses et les carcinomes ne se voient que chez l'homme


Histologie  : Cellules chromophobes ou légèrement acidophiles PAS négatif, d’architecture diffuse, plus rarement papillaire, possibilité de stroma hyalinisé marqué ou de microcalcifications dans près de 20% des cas, rarement les dépôts minéraux ou l’ossification sont suffisamment marqués pour donner un aspect de lithiase hypophysaire, possibilité de dépôts d’amyloïdes parfois sous forme d’assez volumineuses sphérules extracellulaires. L’immunohistochimie montre une prolactine positive en croissant périnucléaire.


Le diagnostic repose sur le dosage RIA de la prolactine, en tenant compte des variations liées au stress, à la prise alimentaire et à distance de toute prise médicamenteuse. On recommande 3 dosages à jeun à 10mn d'intervalle (valeurs normales entre 5-20µg/l).


En général, des taux de PRL > 200µg/l correspondent à des adénomes hypophysaires. Les hyperprolactinémie non stimulables par le test TRH correspondent à un adénome hypophysaire.


Génétique : trisomies fréquentes surtout en 12, sinon en 5, 7, 8, 9 et 20, amplification fréquente du gène HMGA2 en 12q. Association à une MEN1 (dans ce contexte c'est la tumeur hypophysaire la plus fréquente.


Le traitement médical par agoniste (Bromocriptine) et par la dopamine a permis de réduire le nombre des interventions chirurgicales pour cette pathologie (effet relativement rapide) et de réduire la taille permettant une chirurgie secondaire (correction totale de l'hyperprolactinémie chez 3/4 des patients en moins de 3 mois). Effets secondaires fréquents mais habituellement bénins : nausées, vomissements, vertiges par hypotension orthostatique.


La chirurgie trans-sphénoïdale donne de bons résultats pour les micro-adénomes (moins bons si PRL > 100ng/ml et à fortiori si > 200 ng/ml ou adénome invasif) (8). Chez les femmes en activité génitale, il s’agit le plus souvent d’un micro-adénome alors que chez les hommes et les femmes plus âgées, l’adénome est plus volumineux, pouvant s’étendre en dehors de la selle turcique.


http://www.medix.free.fr/sim/adenome-hypophysaire.php


 


Adénomes à hormones de croissance (7)  : Ils représentent environ 15% des pièces d'exérèse chirurgicale avec possibilité de gigantisme (enfant) ou d'acromégalie (#0) (en France, 200 à 400 nouveaux patients / an), plus rarement sans signe fonctionnel. L’âge moyen des patients au moment du diagnostic est de 35-40 ans pour les femmes, et de 40-45 ans pour les hommes.


L’acromégalie se traduit par une proéminence des arcades sourcillières, du nez, des lèvres avec prognathisme. Développement important du maxillaire inférieur et perte de l'articulé dentaire, macroglossie, les mains sont épaissies en battoir à doigts larges, boudinés, infiltrés, rendant impossible la mobilité des bagues. Les pieds sont élargis, avec nécessité de changements de pointure, cyphose dorsale avec saillie du sternum en avant. Peau épaissie, rugueuse, sillons profonds au niveau de la face, sueurs malodorantes évocatrices, abondantes, molluscum pendulosum évoluant par poussées, hypertrichose, hypertrophie musculaire (mais faiblesse musculaire car myopathie), macrosplanchnie avec splénomégalie, hépatomégalie, cardiomégalie, hypertrophie laryngée (voix rauque), ronflements nocturnes, hyperséborrhée, parfois hypertrichose, arthralgies, hépatosplénomégalie.


Retentissements endocriniens


- Sur le plan génital, en cas de déficit gonadotrope associé par compression tumorale et/ou hyperprolactinémie associée : chez l'homme : atrophie testiculaire, impuissance, gynécomastie (10%), chez la femme : aménorrhée, galactorrhée spontanée ou provoquée (15%)


- Sur le plan thyroïdien goitre fréquent, parfois hyperthyroïdie, rarement insuffisance thyréotrope d'origine hypophysaire


- Sur le plan surrénalien parfois hypercortisolisme freinable rarement déficit corticotrope


- Sur le plan métabolique fréquence du diabète, le plus souvent non-insulinodépendant, insulinorésistance au prorata des taux circulants de GH, parfois, aspect insulino-nécessitant


-Sur le plan de l'équilibre phosphocalcique phosphorémie augmentant de façon parallèle aux taux de GH, hypercalciurie.


Les manifestations cardio-vasculaires sont : HTA souvent importante (25%), cardiomégalie et insuffisance cardiaque, Insuffisance coronarienne


Possibilité d’asthénie, syndrome du canal carpien, lombalgies, sciatalgies, ostéoporose, lithiases rénales (par hypercalciurie). Possibilité de sténose du canal lombaire avec syndrome ressemblant à une sclérose latérale amyotrophique.


Fréquence de l’apnée du sommeil, d’un syndrome de Raynaud. Malgré une croissance lente, possibilité de lésion mutilantes cosmétiques et orthopédiques, et d’effets métaboliques importants, le taux de mortalité est accru d’un facteur 2.4- à 4.8- par rapport à la population générale (8)


Biologie : Les tumeurs sont multifonctionnelles du fait de la présence d’autres hormones sécrétées, en particulier de la prolactine ou de la TSH, possibilité d’intolérance au glucose ou de diabète. La GH est > 5 voire 20 ng/ml (non freinable par l'hyperglycémie au cours d'une HGPO). Possibilité de stimulations paradoxales par le TRH ou le LHRH, de freinage paradoxal par le Parlodel avec valeur thérapeutique (70%), d’élévation de l'IGF-1 (somatomédine C) et de l'IGF-BP3, d’anomalies de pulsatilité de GH avec sécrétions anarchiques. Un dosage unique de l’effecteur périphérique de l’action de GH, l’IGF-1 (insulin-like growth factor 1) permet de confirmer le diagnostic d’acromégalie si > normale pour l’âge et le sexe.


Imagerie  : Au niveau du crâne : hyperostose frontale et épaississement de la voûte du crâne, pneumatisation des mastoïdes et hypertrophie des sinus (frontaux, maxillaires), hypertrophie du maxillaire inférieur avec perte de l'articulé dentaire. Au niveau des mains et des pieds : Augmentation des espaces inter-digitaux liés à l'hypertrophie des parties molles. Ostéophytes distaux en forme d'ancres de marine. Elargissement de la base des phalanges. Au niveau du rachis : cyphose dorsale, lordose lombaire, scoliose, augmentation de volume des corps vertébraux avec aplatissement et élargissement (platispondylis). Au niveau du thorax : cardiomégalie. Images  : #1


Histologie  : On distingue la variante granulaire sous forme d’un adénome acidophile classique avec un cytoplasme riche en granules.


La forme hypogranulaire est en général chromophobe avec souvent un immunomarquage faible pour la GH. Possibilité également de dépôts amyloïdes dans le stroma.


La forme granulaire est de croissance lente, bien différenciée chez des sujets âgés et récidive peu alors que la forme hypogranulaire est plus volumineuse chez des patients jeunes, plus agressive avec tendance à la récidive et à l’infiltration.


Génétique (5) : Aberrations fréquentes en 10q, 11q et 13q, aneuploïdie dans 20% des cas, les anomalies sont plus fréquentes dans les tumeurs fonctionnelles et les formes invasives. Certains cas sont associés à une MEN1 (0 à 37% des cas) ou à un complexe de Carney (10 à 21 % des cas).


Le traitement est surtout chirurgical (survie longue sans récidive de 93%)(8), les complications restent rares (insuffisance, diabète insipide, fuite de LCR, méningite), possibilité de RTE, si adénome invasif qui s’étend dans un ou les deux sinus caverneux +/- analogues de la somatostatine (mais efficacité retardée et échecs possibles si utilisation de premier abord)(8) (risque d’insuffisance antéhypophysaire secondaire 5 à 15ans plus tard). Sinon Parlodel (bromocriptine) parfois efficace avec doses importantes, avec effets secondaires, partiellement prévenus par l’augmentation progressive de la dose : nausées, hypotension orthostatique, somnolence. Analogues de la somatostatine (Octréotide = Sandostatine) administrée par voie sous-cutanée (pompe, multi- injections avec des doses d'environ 300µg/j), ou IM à libération prolongée (lanréotide ou Somatuline LP, 1 injection tous les 10 à 14 j, octréotide ou Sandostatine LP, 1 injection par mois) (risque de lithiases biliaires). Les facteurs de mauvais pronostic sont le caractère invasif de l’adénome et/ou un taux préopératoire de GH élevé.


En cas de récidive (50 à 60 %), le traitement médical (analogue de la somatostatine éventuellement associé à un agoniste dopaminergique) permet un contrôle clinique et biologique dans plus de 60 % des cas. Une radiothérapie doit être discutée au cas par cas.


Lorsqu’elle est réalisée, un traitement médical est généralement nécessaire, permettant d’attendre l’effet thérapeutique de celle-ci dont on sait qu’il est toujours retardé, de parfois 5 à 10 ans.


http://www.medix.free.fr/sim/adenome-hypophysaire.php


 


Adénomes mixtes à prolactine et à hormone de croissance (adénomes mammosomatotropes) (7) : Ils présentent une évolution plus agressive que les adénomes à hormones de croissance, augmentation sérique des hormones de croissance et une prolactine variable. Ils se présentent sous forme d'adénomes avec 2 populations cellulaires, un acidophile GH+ et une chromophobe PRL+. Dans l'adénome mammosomatotrophe, une seule population produite les 2 hormones


En immunohistochimie, aspect bimorphe, l'hormone de croissance et la prolactine étant détectés dans des cellules différentes agencées au hasard, de rares cellules exprimant les deux marqueurs.


 


Adénomes corticotropes (7)  : De 7 à 14% des adénomes hypophysaires, rare chez l'enfant (surtout entre 30 et 40 ans), forte prédominance féminine (H/F = 1/5). Un des principaux problèmes est d’affirmer que l’hypersécrétion corticotrope est bien d’origine hypophysaire, et non le fait d’une sécrétion ectopique d’ACTH (en rapport avec un carcinoïde bronchique surtout, un cancer bronchique à petites cellules, un carcinome médullaire thyroïdien, une tumeur neuroendocrine pancréatique, un carcinoïde thymique).


Environ ¾ des patients présentent une maladie de Cushing (voir surrénales), 14% un syndrome de Nelson alors qu'environ 9% sont non fonctionnels, le plus souvent liés à un micro-adénome basophile qui mesure de 3 à 10 mm essentiellement aux dépens du lobe antérieur, parfois en situation centrale ou latérale, le diagnostic repose bien sûr sur la mise en évidence en immunohistochimie de l'ACTH.


Certains patients avec maladie de Cushing présentent après surrénalectomie une tumeur hypophysaire (en l’absence d’excès de cortisone) qui est connue pour ces caractéristiques invasives (syndrome de Nelson dû à l’absence de feed-back négatif). De plus les tumeurs surrénaliennes responsables sont plus souvent de grande taille au agressives. L’importante sécrétion d’ACTH (plusieurs milliers pg/ml), permet le diagnostic ainsi que l’importante hyperpigmentation secondaire à cette sécrétion (8).


Clinique : prise de poids de type androïde, membres rendus grêles par l’amyotrophie, faciès rond, érythrosique, vergetures pourpres sur l’abdomen, les faces internes des cuisses et les régions axillaires (40-60 %), peau atrophique et fragile siège d’ecchymoses, de télangiectasies et de taches purpuriques, acné faciale, hirsutisme (50-80 %), particulièrement évidente chez les femmes, irrégularités menstruelles (spanioménorrhée, aménorrhée secondaire et infertilité chez la femme (50-70 %)), troubles du caractère : irritabilité, tendance dépressive, anxiété, HTA qui apparaît ou s’aggrave, parfois hypokaliémie, baisse de la libido, impuissance et régression testiculaire chez l’homme (50-75 %). Le cou et la nuque sont enflés réalisant le buffalo neck (le cou de bison), ostéoporose (40-60 %) qui facilite la survenue de tassements vertébraux et de fractures costales, ainsi que de possibles ostéonécroses des têtes fémorales. Il s’agit d’une maladie grave du fait essentiellement des accidents cardiovasculaires dont elle peut être responsable.


Biologie  : augmentation de la cortisolémie basale, de préférence mesurée le soir ou à plusieurs reprises au cours des 24 h, montrant une perte du rythme nycthéméral, augmentation de la cortisolurie/24h (cortisolurie normale : < 90 µg/24 heures), perte du rythme nycthéméral, si ACTH normal ou élevé, il s'agit d'un adénome hypophysaire, si > 200pg/ml il faut rechercher une production ectopique, absence de freinage de l’hypercorticisme au cours d’un test à la dexaméthasone minute (1 mg au coucher, et mesure du cortisol le lendemain à 8 h) ou « faible » (test de Liddle faible comportant la prise de 2 mg/j de dexaméthasone à raison de 0,5 mg toutes les 6 h pendant 48 h), test de stimulation au CRH ou à la desmopressine (Minirin) stimule la sécrétion d’ACTH et donc de cortisol dans la maladie de Cushing, le test à la métopirone est moins utilisé actuellement : sa positivité est en faveur d’une maladie de Cushing, le dosage du précurseur de l’ACTH, la POMC (pro-opiomélanocortine), et de produits de sa maturation comme la LPH, est pratiqué dans certains centres spécialisés. Ces peptides sont anormalement élevés dans les sécrétions ectopiques d’ACTH, en particulier les sécrétions par tumeurs malignes.


Imagerie : 80% des Cushing ont un micro adénome en IRM, 5% un macro adénome et 20% rien.


Macroscopie : le plus souvent < 6 mm, rouge et mou


Histologie  : Ces tumeurs sont agencées en travées ou en sinusoïdes, elles sont basophiles, plus rarement chromophobes. Parfois, le PAS est très positif du fait d’un radical d’hydrate de carbone provenant de la pro-opiomélanocortine qui est la molécule précurseur de l’ACTH. Dans la maladie de Cushing, la hyaline de Crooke touche également les corticotrophes non adénomateux (suppression fonctionnelle ?), mais pas les cellules adénomateuses.


Il existe une forme plus agressive à cellules de Crooke (accumulation cytoplasmique de kératine suite à excès de glucocorticoïdes, hyalinisation périnucléaire, éosinophile qui déplace le cytoplasme en périphérie) sous forme de macro-adénomes souvent invasifs avec évolution létale dans 12% des cas, 72% avec signes radiologiques ou peropératoires d’invasion des structures adjacentes, extension suprasellaire dans 62% des cas (4.4% des adénomes corticotrophes (18-81 ; moyenne de 46 ans, H/F=1/3), 2/3 sont fonctionnels avec signes de Cushing à la présentation) (10). Possibilité d’atypies cytonucléaires et de pléomorphisme (diagnostic différentiel avec métastase voire gangliogliome)


Les adénomes corticotropes sont, pour la plupart, mono-hormonaux avec, en immunohistochimie, une positivité pour l’ACTH, la MSH et la bêta-endorphine, CK en périnucléaire en anneau, surtout avec CAM5.2. Près de 6% des adénomes ACTH sont non fonctionnels et se caractérisent par une tendance à l’hémorragie pouvant aboutir à l’apoplexie pituitaire. Il fait souligner que les maladies de Cushing ne sont pas toujours liées à l’adénome hypophysaire mais qu’elles peuvent être dues à un adénome surrénalien (voir surrénales) ou à une production ectopique par une tumeur neuro-endocrine dans le cadre d’un syndrome paranéoplasique. Images  : Cas clinique


Génétique  : une mutation germinale du récepteur de glucocorticoïdes a été décrite, ainsi que des mutations somatiques


Le traitement : chirurgical en 1ère intention, dès lors que l’adénome est bien identifié sur l’IRM : elle est le meilleur moyen pour obtenir la disparition de l’hypercorticisme et la restauration d’un fonctionnement normal de l’axe corticotrope, le pronostic est lié à la taille et au degré d’extension, une insuffisance surrénalienne post chirurgicale est fréquente et nécessite une opothérapie (8). Possibilité de RTE conventionnelle ou avec des hadrons (réponse dans 50 à 80% des cas, mais effet retardé). On peut aussi bloquer la stéroïdogenèse (aminoglutéthimide, métopyrone, kétoconazole, mitotane = op’DDD avec véritable surrénalectomie chimique, mais troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), somnolence, troubles de l’équilibre) ou la sécrétion d’ACTH (cyproheptadine et bromocriptine). L’aminoglutéthimide (Orimétène) agit en 24 à 48 heures, mais sa toxicité neurologique (vertiges, somnolence) en limite souvent l’usage au long terme, la métopirone agit plus rapidement que l’Orimétène, en quelques heures, son efficacité à long terme est souvent limitée par la réponse de l’ACTH à la baisse du cortisol, le kétoconazole (Nizoralt) agit plus lentement, en 1 semaine, mieux toléré que l’op’DDD en ce qui concerne les troubles digestifs, mais présente un risque d’hépatite nécessitant une surveillance biologique régulière.


Le pronostic est lié aux complications vasculaires de l'hypercorticisme et à la difficulté d'ablation de microtumeurs sans endommager le parenchyme adjacent, 85% des patients sont guéris par la chirurgie (66% si macro-adénome), 15 à 20% de récidive à 5 ans, les critères de mauvais pronostic sont : plurihormonalité, Ki67 élevé et mitoses (7).


http://www.medix.free.fr/sim/adenome-hypophysaire.php


 


Adénomes à TSH et à FSH-LH (7) : Les cellules de ces adénomes synthétisent normalement des hormones hétérodimèriques avec une sous-unité alpha commune à tous les membres de la classe et une sous-unité bêta responsable des caractéristiques fonctionnelles spécifiques. Dans ces adénomes gonadotropes et thyréotropes, on note un excès de production de sous-unité alpha qui peut être mesuré dans le sang.


Les adénomes thyréotropes sont les plus rares représentant seulement 1% de toutes les tumeurs hypophysaires, le diagnostic repose, bien sûr, sur l’immunohistochimie qui met en évidence la TSH et sur un taux sanguin élevé de TSH dans un contexte d’hyperthyroïdie de type Basedow mais sans ophtalmopathie. La plupart sont des macro-adénomes parfois invasifs.


http://www.thyroidmanager.org/Chapter13/13A-frame.htm


 


Les adénomes gonadotropes représentent environ 6% de tous les adénomes hypophysaires, ce sont des tumeurs de croissance lente non infiltrantes, souvent de grande taille, avec des cellules surtout chromophobes, le plus souvent, on note un marquage concomitant de FSH et de LH ou alors uniquement de FSH ou de la sous-unité alpha, le marquage pur de LH est rare.


Clinique : ils ne sont que rarement sécrétants avec chez l'homme une gynécomastie et une augmentation de volume des testicules, chez la femme des ovaires polykystiques et hyperplasie de l'endomètre. Du fait de leur grande taille avec extension extrasellaire, présence fréquente de répercussions (troubles visuels, hypopituitarisme voire céphalées).


Biologie : la FSH basale est très sensible chez les hommes, car élevée chez deux tiers d’entre eux, avec dans la moitié des cas une hypersécrétion de la sous-unité alpha. L’augmentation de la LH basale est rare, alors que l’augmentation de la sous-unité alpha libre basale (isolée : 35 % ou associée : 60 %) dépasse les 90 %. Celle-ci est constante chez la femme en période d’activité génitale, isolée chez deux tiers d’entre elles, et associée à une hypersécrétion de LH ou de FSH dans le dernier tiers.


Histologie : cellules uniformes, hautes, polaires d'agencement sinusoïdal avec des pseudorosettes, surtout chromophobes, le plus souvent, on note un marquage concomitant de FSH et de LH ou alors uniquement de FSH ou de la sous-unité alpha, le marquage pur de LH est rare. avec craniopharyngiome adamantinomateux


 


Les adénomes multi-hormonaux sont responsables de la production de 2 ou plus d’hormones qu’on peut retrouver soit dans la même cellule, soit au niveau de clones différents, ces adénomes multi-hormonaux, pour la plupart, se voient dans le cadre d’une acromégalie avec co-expression de GH et de prolactine.


 


Les adénomes non sécrétants (7) qui ne manifestent ni cliniquement, ni biochimiquement, une production hormonale, sont des tumeurs de croissance lente, sellaires et para-sellaires chez des patients âgés avec des signes liés à l’extension suprasellaire et à une éventuelle insuffisance hypophysaire (bien tolérée de nombreuses années avec asthénie progressive, ralentissement général, visage pâle, dépigmenté). Une insuffisance hormonale en :


GH se traduit chez l’adulte par : obésité, risque de pathologie cardiovasculaire, faiblesse musculaire, chez l’enfant par petite taille et croissance lente


Gonadotrophine se traduit par diminution de libido, impuissance, dyspareunie, atrophie mammaire chez l’adulte, chez l’enfant puberté retardée ou absente


Thyrotropine se traduit par malaise, prise de poids, asthénie, intolérance au froid et constipation


Corticotrophin se traduit par des symptômes non spécifiques (amaigrissement, asthénie,) ;


Biologie  : dans le panhypituitarisme on a une baisse concomitante des hormones et de leurs stimulines. Ces tumeurs qui sont le plus souvent chromophobes sont parfois focalement positives pour la FSH, LH, TSH ou sous une unité alpha. Une hyperprolactinémie modérée de déconnexion est retrouvée chez 50 à 65 % des patients, certaines formes non cliniques présentent une hypersécrétion de gonadotrophines entières (FSH : 30 % des hommes, < 5 % des femmes ; LH : 15 % des hommes, 0 % de femmes) ou de leur sous-unité alpha dosable dans le plasma (50 % des hommes et des femmes).


Ainsi, la moitié des adénomes NF sont gonadotropes à l’issue des dosages radio-immunologiques.


 


Traitement : surveillance si asymptomatique sinon chirurgie trans-sphénoïdienne (8) +/- RTE si lésion étendue


Evolution : dans de rares cas, complication par une apoplexie due à des remaniements hémorragiques massifs, le plus souvent dans le cadre d’un adénome non fonctionnel ou de tumeur à ACTH, il s’agit souvent d’une urgence neurochirurgicale du fait des signes de compression (compression hypothalamique, chiasmatique, du sinus caverneux, et du tronc, irritation méningée par hémorragie sous-arachnoïdienne). Céphalées (87%), vomissements, perte visuelle (56%) voire cécité, ophthalmoplégie (45%), troubles de conscience (13%), hypopituitarisme dans 73%, diabète insipide dans 8%.


Dans 5 à 20% (6), il existe une invasion des structures adjacentes, tels que le cerveau, la fosse antérieure moyenne ou postérieure, le sinus caverneux, la dure-mère, le nerf optique, le chiasma optique, l’os sphénoïdal, le nasopharynx ou la cavité nasale, ces tumeurs doivent être considérées comme des adénomes invasifs et non comme des carcinomes,


(5) Mahoudeau J. [Pituitary adenomas in adults. Diagnosis, complications]. Rev Prat 1997 ; 47(3):315-326. (6) Kovacs K, Horvath E. Tumors of the pituitary gland. second series ed. Washington : Amed forces institute of pathology, 1986.


(7) DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and genetics of Tumours of endocrine organs. Lyon : IARC Press, 2004.


(8) Holland JF, Frei EI, Bast RC, Jr., Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer medicine. 5th ed. Williams and Wilkins, 2000.


(9) Ma W, Ikeda H, Yoshimoto T. Clinicopathologic study of 123 cases of prolactin-secreting pituitary adenomas with special reference to multihormone production and clonality of the adenomas. Cancer 2002 ; 95(2):258-266.


(10) George DH, Scheithauer BW, Kovacs K, Horvath E, Young WF, Jr., Lloyd RV et al. Crooke’s cell adenoma of the pituitary : an aggressive variant of corticotroph adenoma. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(10):1330-1336.


(11) Hosaka N, Kitajiri S, Hiraumi H, Nogaki H, Toki J, Yang G et al. Ectopic pituitary adenoma with malignant transformation. Am J Surg Pathol 2002 ; 26(8):1078-1082.


(12) Roncaroli F, Scheithauer BW, Young WF, Horvath E, Kovacs K, Kros JM et al. Silent corticotroph carcinoma of the adenohypophysis : a report of five cases. Am J Surg Pathol 2003 ; 27(4):477-486


 



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