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GVH


GRAFT VERSUS HOST DISEASE (GVH) (1-6)
La GVH est un syndrome clinique associant une atteinte cutanée digestive hépatique et rarement du système lymphoïde ou hématopoïétique, elle se voit le plus fréquemment environ (80%) suite à une allogreffe de moelle osseuse pour traitement d’une leucémie ou d’une anémie aplasique. Elle a été décrite cependant au cours des greffes de moelle syngéniques ou d’autogreffes de moelle ainsi que chez les sujets avec immunodépression acquise (qu’elle soit secondaire ou non à un traitement chimio et ou radiothérapique) ou congénitale. La GVH a aussi été décrite dans de rares cas de carcinomes disséminés ou de chirurgie cardiaque sans aucune notion d’immunodépression, ainsi que lors de transfusions massives réalisées chez les nouveaux nés porteurs d’un ictère nucléaire suite à une incompatibilité rhésus ou dans le cadre de transplantations d’organes (7).
La GVH est due à une réaction immunologique des lymphocytes T greffés contre l’organisme ; ceci ne se voit que dans un contexte de dépression immunitaire profonde (hormis les rares cas décrits en l’absence de toute immunosuppression).
La seule solution pour éviter une éventuelle GVH est d’avoir recours à des allogreffes déplétées en cellules T ainsi qu’à des transfusions de sang irradié avant toute greffe, en effet cette réaction a été observée suite à des transfusions de sang complet, de concentré globulaire, de concentré plaquettaire ou leucocytaire ainsi que suite à des transfusions de plasma.
Il est à noter que les cas de GVH liés à une transfusion sanguine diffèrent de la GVH classique par l’atteinte médullaire associée puisque la moelle osseuse est alors la cible des lymphocytes T des donneurs au lieu d’être la source de ceux-ci, s’y associe donc une moelle hypocellulaire avec une pancytopénie qui est soit anormalement sévère, soit anormalement prolongée, il faut donc suspecter une TAGVH dans le cas d’un rash ou d’une fièvre survenant une à deux semaines après une transfusion de produits sanguins non irradiés chez un sujet immunodéprimé, en particulier quand il y a une pancytopénie anormalement sévère ou prolongée.

Cliniquement

GVH AIGUE
Elle survient dans les 10 à 40 jours après une greffe de moelle ou une transfusion de produits non irradiés. Cela a cependant été décrit dans des délais nettement plus courts de 6 jours voire de 3 jours. Elle survient dans 30 à 70% des greffes allogéniques ayant subi une prophylaxie classique. Le symptôme le plus précoce est un prurit localisé ou généralisé, apparaissent ensuite un inconfort et/ou une douleur à la pression des paumes et/ou des plantes (NB à ce stade l’on note déjà les signes histologiques typiques). Après ce stade précoce apparaît un rash érythémateux et maculeux prédominant dans la partie supérieure du tronc, des oreilles, la cou et surtout sur les paumes et les plantes.
Il peut être ponctué (atteinte des follicules pilaires) ou diffus de type coup de soleil.
Cette éruption se généralise secondairement avec formation possible de bulles avec un signe de Nikolski positif dans ses formes généralisées avec bulles sévères donnant la possibilité de desquamation cutanée comme dans la nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell (<7% des cas). Atteinte aussi des conjonctives, des lèvres, des organes génitaux externes ainsi que des follicules pileux pouvant donner un aspect d’horripilation. Lorsque la GVH est à ce point évoluée, la mortalité devient très élevée.
Forme suraiguë avec fièvre, érythrodermie généralisée et desquamation 7-14 j après transplantation.

En cas de guérison, l’on note une desquamation cutanée avec une hyperpigmentation séquellaire marquée, possibilité de sécheresse cutanée et/ou muqueuse, une cicatrice est possible dans le cadre d’une dénudation cutanée avec surinfection bactérienne secondaire.
L’atteinte hépatique se traduit cliniquement par des nausées, des vomissements, des douleurs du quadrant supérieur droit de l’abdomen, une augmentation de la bilirubine et des transaminases hépatiques mais absence d’insuffisance hépatique contrairement à ce que l’on observe dans la maladie veino-occlusive. L’atteinte du tube digestif se traduit elle aussi par des nausées et des vomissements et des douleurs abdominales en crampes avec diarrhée aqueuse.
L’atteinte gastro-intestinale supérieure se manifeste par anorexie, dyspepsie sans diarrhée (surtout chez personnes âgées).
Risque accru de pneumonie infectieuse et non infectieuse avec épanchements stériles, cystite hémorragique, thrombopénie, anémie, syndrome hémolytique-urémique a été observé après cyclosporine A.

La sévérité de la GVH aigüe a été étable selon le degré de l’atteinte des principaux organes cibles et a permis d’établir un système de grading (tableaux 1,2).

GVH CHRONIQUE
Celle-ci survient plusieurs mois ou années après la greffe. Elle est de durée plus prolongée que la forme aigü et peut survenir soit spontanément soit après un ou plusieurs épisodes de GVH aigü. L’atteinte prédomine surtout au niveau de la peau et du foie. Cette GVH chronique survient dans environ 30% des survivants d’allogreffes. L’on distingue deux phases : une phase lichénoïde et une phase sclérodermoïde. La phase lichénoïde précède le plus souvent la deuxième phase sclérodermoïde. Il est cependant possible que ces deux phases surviennent de façon indépendante. Les GVH chroniques sont tout à fait exceptionnelles après transfusion, en cas de greffe autologue ou syngénique.

HISTOLOGIE
PEAU.


GVH AIGUE
Au stade de début on observe une altération vacuolaire des cellules basales au niveau du revêtement épidermique et des follicules pileux avec un discret infiltrat inflammatoire périvasculaire du derme superficiel constitué essentiellement de lymphocytes et macrophages, ces lymphocytes migrant dans les couches profondes du revêtement où l’on note par ailleurs une discrète spongiose. Apparaït secondairement une satellitose se traduisant par des cellules squameuses dyskératosiques isolées situées dans la couche profonde ou intermédiaire flanquées d’un ou plusieurs lymphocytes (à noter que cet aspect est non spécifique de la GVH car elle a été observée dans le lichen plan, le lupus érythémateux et la syphilis secondaire). Secondairement les vacuoles basales et la nécrose de cellules basales augmentent pouvant aboutir à la formation de vésicules sous épidermiques qui lorsqu’elles deviennent volumineuses et étendues s’accompagnent d’un clivage sous épidermique plus ou moins complet avec nécrose quasi-complète des cellules basales donnant un aspect de syndrome de Lyell (diagnostic différentiel difficile avec une taxidermie).
Au niveau du derme les vaisseaux présentent un endothélium dodu, enflé. Avec la guérison il se reforme une couche de cellules basales, les cellules dyskératosiques migrent pour desquamer dans la couche cornée, l’infiltrat inflammatoire diminue, il apparaït des mélanophages dans le derme. NB : il est à noter qu’il existe une persistance du tissu élastique (ce qui permet le diagnostic différentiel avec la forme chronique).
Des cas de GVH localisés essentiellement aux follicules pilaires ont été décrits.
Dans la GVH contrairement au lupus on n’a pas de "lupus band test" qui sont des dépôts marqués de C3 à la jonction dermo-épidermique avec dépôts péri-capillaires marqués. Le plus souvent dans la GVH on ne note pas d’anticorps antinucléaires mais ceci n’est pas toujours le cas (voir la fin de l’article). En effet quand les anticorps nucléaires sont présents il ne s’agit pas d’anticorps anti-DNA de type anti ro.
Dans la phase précoce de GVH aigüe les lymphocytes T sont surtout de type CD4 positif helper ; plus tard, on note une prédominance de lymphocytes T de type CD8.
Dans la GVH les kératinocytes (ainsi que les entérocytes et les cellules épithéliales de canaux biliaires) expriment les antigènes HLA de classe Il (ceux-ci n’est cependant pas obligatoire pour déclencher une GVH et n’a pas de signification pronostique). Les cellules lymphoïdes T activées provoquent un relargage de cytokines telles que l’interféron, la Cachectine, le PDGF et l’IL4 qui contribuent au recrutement cellulaire et à l’amplification de la réaction.

La GVH chronique lichénoïde (8 ;9) débute par définition au jour 100 après la greffe, cependant elle a déjà été décrite à un stade bien plus précoce à 45 jours post-greffe.
Clinique : présence de papules violacées lichénoïdes de type lichen plan surtout sur les paumes et les plantes pouvant s’étendre avec confluence et formations de plaques légèrement surélevées présentant une teinte violacée, s’accompagnant d’un prurit modéré. Possibilité d’érythème diffus associé à une desquamation intense surtout après exposition solaire, cet érythème se retrouve cependant aussi sur les territoires d’irradiation antérieure (par exemple pour maladie de Hodgkin). La guérison se fait avec une hyperpigmentation marquée. Possibilité d’évolution vers des plaques érythématosquameuses qui finissent par devenir scléreuses (forme sclérodermoïde). Atteinte des muqueuses buccales et génitales (stries blanches en réseau et association possible avec un syndrome sec de type Sjögren se traduisant par des ulcérations, des membranes blanchâtres au niveau de la cavité buccale avec petites ulcérations au niveau de l’oeil).
Histologie : L’aspect est sensiblement similaire à celui du lichen plan avec hyperkératose, orthokératose et hypergranulose, acanthose, vacuoles et nécrose de cellules basales avec satellitose, dyskératose, corps de Civatte et infiltrats en bande dans le derme superficiel grignotant le revêtement sus-jacent. Il est à noter cependant que cet infiltrat est moins marqué que dans le lichen et s’accompagne de plasmocytes et d’éosinophiles, ce qui permet le diagnostic différentiel avec le lichen plan qui en est dépourvu.

La GVH sclérodermoïde se traduit par une sclérose dermique soit sous forme de lésions isolées, soit avec coalescence formant de larges lésions du tronc et des extrémités. Les plaques érythématosquameuses s’indurent, se pigmentent avec lisières érythémateuses, possibilité de télangiectasies et de plaques alopéciques. Absence d’atteinte péribuccale, absence de syndrome de Raynaud contrairement à la sclérodermie. Cette forme s’accompagne souvent d’une perte des annexes cutanées avec possibilité d’hypo ou hyperchromie et de contractures articulaires.
Histologie : sclérose du derme réticulaire et parfois papillaire qui est épaissi avec un revêtement d’épaisseur sensiblement normale, les annexes sont piégées au niveau de la fibrose et peuvent disparaïtre secondairement, il persiste un infiltrat variable lymphoplasmocytaire périvasculaire et périannexiel ainsi que des mélanophages dans le derme superficiel.

La GVH chronique peut soit progresser, soit se stabiliser, voire régresser spontanément.
La GVH chronique présente très fréquemment une répercussion hépatique (95%) des cas sous forme d’une cytolyse d’intensité variable avec cholostase pouvant aboutir à un ictère.
Une classification des formes de GVH chronique a été effectuée (tableau 3).

ESTOMAC ET INSTESTIN
La GVH qui s’observe essentiellement après greffe de moelle se traduit dans le tractus gastro-intestinal essentiellement par une colite avec une dégénérescence épithéliale au niveau des cryptes.
Dans la forme aigüe diminution des mitoses dans les cryptes, puis nécrose cryptique s’associant à une atrophie, au stade évolué, destruction quasi-complète de l’épithélium et infiltrat de LIE. Les modifications épithéliales évoluent parallèlement à l’infiltrat T
Au stade 1 on note une nécrose de cellules isolées dans les cryptes ; au stade 2, une disparition des cryptes dispersées ; au stade 3, disparition de 2 ou de plusieurs cryptes contigüs avec possibilité d’ulcération ; au stade 4, disparition de lambeaux de muqueuse qui desquament.
Il est à noter qu’un tel aspect peut se voir après radiothérapie ou chimiothérapie (mais dans ce cas les lésions sont diffuses et le plus souvent limitées aux deux premiers stades. De plus ces lésions diminuent nettement après trois semaines. Il est donc impossible de faire un diagnostic différentiel entre GVH aigü et remaniements postradio-chimiothérapiques dans la période immédiate post-greffe. L’autre diagnostic différentiel important est l’infection par le cytomégalovirus qui peut s’accompagner de nécrose de cellules isolées ; il faut rechercher la présence au niveau des cellules mésenchymateuses ou de cellules épithéliales des inclusions virales nucléaires en oeil de hibou.
Dans le grêle on note une atteinte sensiblement identique qui s’accompagne en plus d’une atrophie villositaire plus ou moins marquée qui peut s’accompagner d’un infiltrat inflammatoire.
Dans la forme chronique : fibrose massive de la paroi et sous muqueuse, musculeuse et parois vasculaires avec infiltrat panpariétal de lymphocytes T CD3 + en majorité CD 8, parfois activés CD 25 + et atrophie villositaire totale.

GLANDES SALIVAIRES
La GVH se traduit par une altération des canaux excréteurs qui sont dilatés avec un revêtement aplati s’accompagnant secondairement d’une atrophie des acini qui se dédifférencient avec fibrose et un infiltrat de cellules mononucléées, absence d’ïlots myoépithéliaux comme cela peut se voir dans un Sjögren associé à une GVH chronique classique.

FOIE
Dans la GVH l’atteinte hépatique se traduit donc par les signes déjà décrits ci-dessus avec une atteinte biologique fréquente. De nombreux diagnostics différentiels sont possibles du point de vue clinique et biologique avec en effet possibilité d’une atteinte due à la radiothérapie et la chimiothérapie ainsi qu’à des infections.
GVH aigüe : Celle-ci se traduit par des lésions des canalicules biliaires normalement non affectés par la radiothérapie ou la chimiothérapie avec une anisocaryose du revêtement épithélial dont les cellules deviennent irrégulières, présentent une vacuolisation et un gonflement cytoplasmique et finissent par desquamer avec localement discrète destruction segmentaire de la paroi. Il s’y associe une infiltration lymphoïde discrète des canalicules biliaires ainsi que de nécrose de rares hépatocytes isolés.
GVH chronique : Celle-ci se traduit par une atteinte plus marquée des ductules avec fibrose plus ou mains extensive, les espaces portes et un infiltrat lymphoïde accentué, un tel aspect fait poser un diagnostic différentiel difficile avec une cirrhose biliaire primitive à sa phase précoce. Celle-ci se caractérise cependant par une diminution nette du nombre des canaux et par une biologie tout à fait différente avec présence d’anticorps antimitochondries (Cf. ci-dessous).

POUMONS ET BRONCHES
Une symptomatologie respiratoire peut s’observer rarement dans la GVH mais elle s’observe aussi de façon fréquente dans les greffes du fait des complications dues à la radiothérapie (TBI) à la chimiothérapie d’induction ou aux infections secondaires.
La GVH se traduit par une altération des parois bronchiolaires présentant des lésions d’intensité trè variable allant d’une lésion très discrète à des territoires de bronchiolite oblitérante (BOOP). On note en effet une infiltration de la paroi des bronchioles par des lymphocytes et des polynucléaires s’accompagnant d’une exocytose dans le revêtement bronchiolaire. la lumière de ces bronchioles peut être diminuée du fait d’un oedème, d’une hyperplasie musculaire des fibroblastes et d’une altération des cellules épithéliales avec possibilité de formations de bouchons de mucus, les cellules épithéliales nécrosées pouvant donner un aspect typique de BOOP.
Le tableau clinique de la GVH chronique est ainsi voisin de certaines pathologies auto-immune (lupus, Sjö Une classification des formes de GVH chronique a été effectuée gren, cirrhose biliaire primitive, lichen plan, sclérodermie). Cependant il n’existe pas d’atteinte rénale contrairement au lupus ni d’atteinte des muscles lisses oesophagiens contrairement à la sclérodermie et au syndrome CREST). Biologiquement on a une hyperéosinophilie fréquente et possibilité d’anticorps anti-tissu avec anticorps anti-noyau, anticorps anti-muscle lisse et anticorps anti-mitochondries.
(1) Snover DC. Acute and chronic graft versus host disease : histopathological evidence for two distinct pathogenetic mechanisms. Hum Pathol 1984 ; 15(3):202-205.

(2) Snover DC, Weisdorf SA, Vercellotti GM, Rank B, Hutton S, McGlave P. A histopathologic study of gastric and small intestinal graft-versus-host disease following allogeneic bone marrow transplantation. Hum Pathol 1985 ; 16(4):387-392.

(3) Pinquier L, d’Agay MF. Allogeneic bone marrow grafts. In : Breton-Gorius J, Dreyfus B, editors. L’hématologie. Paris : Médecine sciences Flammarion, 1992 : 1361-1399.

(4) Pinquier L, d’Agay MF. Bone marrow allografts. Rev Fr Lab 1992 ;99-103.

(5) Urbanski SJ, Kossakowska AE, Curtis J, Chan CK, Hutcheon MA, Hyland RH et al. Idiopathic small airways pathology in patients with graft-versus-host disease following allogeneic bone marrow transplantation. Am J Surg Pathol 1987 ; 11(12):965-971.

(6) Blaise D. Allogeneic bone marrow graft. In : Breton-Gorius J, Dreyfus B, editors. L’hématologie. Paris : Médecine sciences Flammarion, 1992 : 1361-1399.

(7) Gulbahce HE, Brown CA, Wick M, Segall M, Jessurun J. Graft-vs-host disease after solid organ transplant. Am J Clin Pathol 2003 ; 119(4):568-573.

(8) Janin A, Gluckman E, Shulman HM. [Alloimmunity and autoimmunity. I. Skin aspects]. Ann Pathol 1989 ; 9(3):170-174.

(9) Norton J, Sloane JP. Epidermal damage in skin of allogeneic marrow recipients : relative importance of chemotherapy, conditioning and graft v. host disease. Histopathology 1992 ; 21(6):529-534.


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