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ANEMIE NORMOCHROME MACROCYTAIRE


TABLEAU II – ANEMIES MONOCHROMES, MACROCYTAIRES
(TCMH ³ 27 pg. CCMH ³ 31 g/dl ; VGM ³ 100 fl).
AVEC MEGALOBLASTOSE MEDULLAIRE
 
Déficits en vitamine B12 ou en folates (tableaux III et IV)
Anomalies héréditaires de la synthèse de l’ADN (oroticurie, syndrome de Lesch-Nyan, anémie sensible la thiamine)a.
Déficits transitoires de la synthèse de l'ADN liés à des médicaments : - antifoliques (méthotrexate, triamtérène, triméthoprime) analogues puriques.(6-mercaptopurine, thioguanine, azathioprine) analogues pyrimidiques (5-fluoro-uracil, 6-azauridine, cytosine arabinoside)
Erythroleucémie
Dysplasies hémopoïétiques acquises (anémies réfractaires), dysérythropoïèses congénitales
Anémies acquises sensibles à la thiamine (béri-béri, intoxication par l'arsenic)b
 
SANS MEGALOBLASTOSE MEDULLAIRE
Réticulocytes augmentés
Déficit en vitamine B12 ou en acide folique1 en cours de traitement
Anémies hémolytiques
Anémies hémorragiques aiguës
Réticulocytes non augmentés
Alcoolismed
Chimiothérapies immunosuppressives
Hypoplasies et aplasies médullaires
Dysplasies hémopoïétiques acquises (anémies réfractaires)
Infiltration de la moelle par des cellules malignes, une myélofibrose ou la tuberculose
Myxœdème
Hépathopathies2
Certains ictères par obstruction des voies biliaires
Certaines anémies2,3 des splénectomies
Artéfacts4 agglutinines froides, hyperglycémie, hyperleucocytose
__________________________________________________________________________________________
1. Dans certaines étiologies de carence en folates et, en quelques jours, l'arrêt de l'intoxication alcoolique et/ou le seul régime normal de l'hôpital suffisent. L'anémie macrocytaire avec réticulocytose élevée peut alors, à tort, faire évoquer une anémie hémolytique ou surtout hémorragique non extériorisée. Une macrocytose supérieure à 110, 115 fl serait cependant peu compatible avec ces hypothèses.
2. Les macrocytes, au diamètre supérieur à 9 µm, sont nombreux sur les lames des frottis sanguins. Cependant, leur épaisseur est diminuée, il s'agit de leptocytes ayant parfois la morphologie des cellules cibles. Le VGM est souvent normal.
3. La présence de cellules cibles, d'hématies avec corps de Howell-Jolly, de sidérocytes en excès sont la conséquence de la splénectomie ou d'une asplénie. L'anémie associée a une autre explication.
 
a)Hérédité‚ sans doute autosomique. Quelques cas décrits chez le nourrisson. Anémie mégaloblastique et sidéroblastique ; pas de déficit en vitamine B12, acide folique, thiamine. Surdité, diabète, anomalies cardiaques et neurologiques décrites. Sensibilité à la thiamine 100 mg/j.
b)Les caractéristiques hématologiques du béri-béri sont celles de la forme héréditaire. Il en est de même pour l'intoxication arsenicale aiguë ou subaiguë.
c)Scorbut : les sujets carencés en vitamine C le sont souvent en acide folique. L'association vitamine C, acide folique est nécessaire pour obtenir la guérison.
d) Alcoolisme chronique : VGM de 100 à 110 fl, anémie discrète et inconstante ; ni carence en folate ni hépatopathie : pas de polysegmentation des polynucléaires ; cède lentement avec l'arrêt de l'intoxication.
 
TABLEAU III. - MEGAL0BLASTOSE PAR DEFICIT EN VITAMINE B12
 
DEFICITS AVEC VITAMINEMIE B12 ABAISSEE
 Test de Shilling normal
Végétariens Stricts
Nourrissons nourris au seul lait d'une mère carencée
Gastrite achlorhydriquel
Test de Schilling anormal corrigé par le facteur intrinsèque (FI)*
Déficits acquis en FI :
Anémie pernicieuse de l'adulte (40-80 ans) et de l'adolescent (10-20 ans)
Gastrectomie totale ou partielle2
Déficits congénitaux en FI3
Anomalies constitutionnelles du FI
Test de Schilling anormal non corrigé par le FI
Insuffisance pancréatique exocrine (pancréatites chroniques4, fibrose kystique du pancréas5)
Iléite terminale
Résection de l'iléon terminal
Maladie cœliaque quand la lésion s'étend à l'iléon terminal (10 % cent des cas)
Sprue tropicale6, lymphomes sclérodermiques de l'intestin
Anse aveugle,. diverticules, courts-circuits intestinaux
Botriocéphalose
Médicaments : colchicine, metforrnine, néomycine
Maladie congénitale d'Imerslund-Grasbeck par malabsorption élective de la vitamine B12
DEFICIT EN B12 AVEC TAUX SERIQUE NORMAL
Déficit ou anomalie fonctionnelle de transcobalamine II. Intoxication par le protoxyde d'azote7.
 
 
1. L'alimentation est normale, le FI est présent. L'hypothèse est que la vitamine B12 alimentaire n'est pas libérée de ses liaisons protéiques.
2. Rare, attribuée à la gastrite atrophique.
3. Autosomique récessif, se manifeste avant 2 ans, quelquefois seulement entre 10 et 20 ans.
4. Dans 50 % des cas la malabsorption est corrigée par les extraits pancréatiques donnés per os.
5. Dans 80 % des cas : la malabsorption est corrigée par les extraits pancréatiques donnés per os.
6. La malabsorption de la vitamine B12 est la règle, elle est corrigée le plus souvent par les antibiotiques intestinaux, qui sont sans action sur la maladie.
7. Par oxydation et inactivation de la vitamine B12 entraînant éventuellement troubles neurologiques et/ou neutropénie et thrombopénie et toujours mégaloblastose médullaire.
*(Facteur intrinsèque.) Avec les réserves formulées au chapitre 38, « Anémies mégaloblastiques ».
 
TABLEAU IV. - MEGALOBLASTOSE ET CARENCES EN FOLATES
Les quatre principaux mécanismes en cause sont : apport insuffisant, consommation excessive, malabsorption, perte excessive, souvent diversement associés.
APPORT INSUFFISANT
Régime de famine ou déséquilibré1
Pays pauvres
extrême fréquence à tout âge, multicarences habituelles, consommation excessive associée fréquente (grossesses multiples, hémoglobinopathies, infections chroniques)
Pays riches
vieillards et infirmes isolés, anorexiques, alcooliques, alimentation parentérale2 prolongée
CONSOMMATION EXCESSIVE
hématopoïèse stimulée2 (essentiellement érythropoièse stimulée des hémolyses, parfois aiguës, surtout durables), psoriasis (?), hyperthyroïdie, infections2, inflammation, Croissance, cancers, grossesse2,3
MALABSORBTIONS
Sprue tropicale4,maladie coeliaque5 (entéropathie du gluten), autres steatorrhées5
entéropathies proximales5 (maladie de Whipple, lymphomes, sclérodermie, amylose), résections intestinales étendues, médicaments : contraceptifs6, anticonvulsivants7, Salazopyrine, infections
PERTES EXCESSIVES
Hémodialyse2, dermatites exfoliatrices, dialyses Péritonéales2
MEDICAMENTS ANTAGONISTES
Améthoptérine, pyriméthamine, triméthoprime, triamtérène
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1. Les aliments riches en folates sont les feuilles de végétaux (épinards, choux, laitues, endives), légumes secs (haricots, pois, fèves), champignons, tissus animaux (foie, rein, muscle).
Une cuisson prolongée dans l’eau retire et détruit une fraction importante des folates.
L’apport quotidien d’une alimentation normale est de 200 à 600 µg. Les besoins quotidiens sont de 50 µg. Les réserves sont de 5 mg, soit les besoins pour 100 à 120jours sans consommation excessive. Les réserves sont appréciées par le taux des folates érythrocytaires.
2. Chacune de ces étiologies (et une opération sévère récente, seule ou plus souvent en association) peut entraîner une carence médullaire aiguë, installée en quelques jours avec un taux de folates érythrocytaires parfois normal et une mégaloblastose médullaire.
3. La carence est très fréquente en pays riche. L’anémie mégaloblastique est rare. Le nouveau-né a un taux d'hémoglobine normal. La responsabilité de la carence en folates dans le spina bifida a été suggérée.
4. L'acide folique per os à la dose de 1 à 5 mg/24 h guérit la maladie, y compris l'atrophie de la paroi du grêle ; un traitement de deux ans prévient la rechute. Les antibiotiques digestifs améliorent la maladie.
5. L'anémie peut révéler la maladie intestinale.
6. Leur responsabilité est discutée. Il convient de rechercher une autre étiologie possible : maladie cœliaque fruste ou toute autre entéropathie, alcoolisme, infection chronique.
7. Le taux de folates sériques est bas chez la plupart des épileptiques traités au long cours par diphénylhydantoïne, phénobarbital, primidone. L’anémie mégaloblastique est rare. Le mécanisme en est mal connu : malabsorption, action antagoniste, catabolisme des folates stimulé ?
 
Anémies mégaloblastiques  : Images : Images histologiques ; #0, #1 ; #2 ; #3 ; étalement : macrocytosis #1 ; #2 ; #3
Anémies mégaloblastiques (1) : dues à un déficit en folates et en B12 (en Occident d’origine alcoolique). Les folates sont impliqués dans la synthèse de l’ADN (thymidilate). Les folates alimentaires sont transformés en méthyle THF dans le plasma d’où ils sont transportés en intracellulaire où le THF est déméthylé grâce à la vitamine B12 par le biais d’une méthylation de l’homocystéine en méthionine.
Carence en antipernicieux et lignées hématopoïétiques
vitamine B 12 : L’ensemble des cobalamines est regroupé sous le terme de vitamine B12 ; avec plusieurs molécules différentes : hydroxo-, cyano-, aqua- et nitrocobalamine, sa biosynthèse n’est possible quechez les micro-organismes : de l’eau et du sol, du tube digestif des animaux (ruminants surtout), mais très peu de l’homme. L’apport se fait par les seuls tissus animaux : foie, reins, muscles, œufs, viande, crustacés, soit 3 à 5 µg par jour chez l’adulte en Europe, pour des besoins inférieurs à 2 µg et les carences d’apport n’existent pas (L’apport d’un régime standard occidental est largement excédentaire : 20 µg/j, les stocks d’un adulte sont de 3 000 µg.).
Absorption de la vitamine B 12 : passive, dans le jéjunum et l’iléon (1 ou 2 % de la B 12 ingérée) ; active, dans l’iléon, fait que 50 % de la B 12 ingérée passe, mais nécessite l’intervention du facteur intrinsèque gastrique. Cette absorption s’explore en utilisant de la B12 marquée sur le cobalt (test de Schilling surtout).
Le facteur intrinsèque présent dans le suc gastrique, se lie molécule à molécule à la B 12, et protège la B 12 dans le tube digestif de la dégradation enzymatique et de son utilisation par les bactéries. C’est une glycoprotéine sécrétée par les cellules pariétales du fundus gastrique, mais non par la région pylorique, sous la stimulation de l’histamine, la métacholine, la gastrine, puis, il semble à son tour stimuler la sécrétion de pepsine et acide chlorhydrique.
Antigénique, il peut faire apparaître des anticorps : hétéro-anticorps ou auto-anticorps, bloquants ou couplants, rencontrés chez les biermériens.
Dans le plasma, la vitamine B 12 est fixée aux transcobalamines I, II, III,la forme II étant la véritable forme de transport (son déficit congénital entraîne une anémie néo-natale très grave) ; le taux de B 12 est de 160 à 600 pg / ml de sérum, surtout sous forme de méthyl-cobalamine, mais la carence ne se fait sentir qu’au dessous de 100 pg.
Les réserves (co-enzyme B12), de 3 à 4 mg dont 50 % dans le foie (apport alimentaire par le foie des animaux) expliquent la longue latence avant carence (2 à 5 ans) car les besoins quotidiens sont < 2 µg, mais augmentent pendant la grossesse ou la croissance.
L’excrétion biliaire correspond à 0,5 à 5 µg par jour, avec un cycle entérohépatique.
L’acide folique est de l’acide ptéroyl-mono-glutamique, mais les folates naturels ont 3 à 7 résidus d’acide glutamique et les co-enzymes actifs sont réduits en acides dihydro- ou tétra-hydro-foliques (ou foliniques).
L’apport alimentaire réside dans les légumes verts à feuilles d’où " folique ", les fruits, le foie, la viande, le fromage, les oeufs, le pain, la farine ou autres céréales, les champignons, la levure de bière, mais la thermosensibilité fait qu’il ne reste rien dans les aliments bouillis ; au total, on en retrouve 700 µg dans l’alimentation de l’européen moyen.
. Les besoins sont de 50 à 100 µg par jour, à multiplier par 3 à 6 durant la grossesse, la croissance, la lactation et alors, les besoins sont à peine couverts.
- Absorption : La Bc conjugase détache les acides glutamiques excédentaires des folates non absorbables dans la muqueuse intestinale, puis, l’absorption est rapide de méthyltétrahydrofolates surtout, dans le haut jéjunum, sans intervention d’un équivalent du facteur intrinsèque
Le plasma renferme 5 à 15 nanogrammes de folates par ml, sous forme de 5-méthyl-tétra-hydro-folates surtout. Les globules rouges en renferment 20 à 40 fois plus, mais c’est une forme de réserve, d’où l’intérêt de leur dosage en cas de traitement peu ancien (fortifiant abusivement prescrit). Les tissus, surtout le foie et les reins, n’ont que des réserves faibles et vite saturées, épuisables en 4 à 5 mois. L’excrétion est biliaire avec un cycle entérohépatique, urinaire également.
B 12 et folates agissent conjointement avec la vitamine B 6 dans la synthèse de la thymine.
Physiopathologie de la mégaloblastose médullaire et de l’anémie macrocytaire :ce sont des anomalies morphologiques consécutives à un trouble de synthèse de l’ADN, d’où une diminution des mitoses des précurseurs médullaires, expliquant la grande taille des cellules.
Une carence en folates inhibe la synthèse du thymidylate (dTMP) qui, après phosphorylation, génère du dTTP. La vitamine B12 impliquée dans la méthylation de l’homocystéine en méthionine est nécessaire à la conversion du 5-méthylTHF en THF, puis en 5,10 méthylèneTHF avec accumulation du 5-méthylTHF, déficit en THF et de méthylèneTHF nécessaire à la synthèse de l’ADN. L’anomalie de synthèse du dTMP induit une phosphorylation du dUMP en dUTP et incorporation fautive du dUTP dans l’ADN en lieu et place du dTTP, puis dégradation de l’ADN si le mécanisme d’excision du dUTP et de réparation de l’ADN est dépassé, d’où des cassures chromatidiennes et chromosomiques.
Les précurseurs médullaires sont ralentis, voire arrêtés au niveau de la phase S et G2 du cycle cellulaire, avec apoptose accrue. Hématopoïèse inefficace car taux élevé d’apoptose, d’où une moelle riche en précurseurs et une anémie, voire une pancytopénie périphérique.
Exploration biologique des facteurs antipernicieux
- Dosages sanguins de : B 12 plasmatique folates plasmatiques et globulaires.
Tests d’absorption de la vitamine B 12 marquée : le test de Schilling est le plus usité : 0,5 µcurie de cyan-cobalamine marquée au 6oCo est administrée per os, puis, 2 heures plus tard, 1000 µg de B12 froide intra-musculaire pour saturer plasma et réserves en chassant la B 12 marquée dans les urines ; on recueille les urines de 24 heures et on mesure la radio-activité : (normale de 10-35% sur 24 h, si < 7-9% avec fonction rénale normale signifie diminution de l’absorption) ; on fait toujours un second test avec en plus 60 mg de facteur intrinsèque per os(pour éliminer une autre cause de malabsorption). les autres tests sont moins courants mesurant la radioactivité totale, plasmatique, fécale, hépatique.
On refait le test après tétracycline sur 5 j pour exclure une anse borgne
On refait le test après avoir administré des enzymes pancréatiques
. Tests d’absorption de l’acide folique
. Tests indirects : étude de l’excrétion urinaire de l’acide méthyl malonique ou du FIGLU, exploitant d’autres actions métaboliques des antipernicieux.
Clinique : anémie de survenue progressive (dyspnée d’effort, +/- angor) avec une adaptation importante, teinte jaune pâle (combinaison de pâleur et d’ictère qui est lié à la bilirubine libre produite en excès du fait de l’avortement intramédullaire). Possibilité de thrombopénie voire de pancytopénie mais moins marquée que dans l’aplasie. Parfois glossite atrophique (langue lisse, dépapillée, vernissée, et brûlure au contact de certains aliments) ou de chéilite angulaire, dyspepsie, diarrhée, voire splénomégalie. On observe rarement une hyperpigmentation mélanique cutanée voire une neuropathie (paresthésies des extrémités, démarche hésitante, d’aréflexie tendineuse, de troubles de la sensibilité profonde avec signe de Romberg et perte de la sensibilité osseuse au diapason, syndrome pyramidal associé souvent réduit à un Babinski bilatéral, perte de mémoire, cécité par atrophie optique, troubles psychiatriques (fatigue intellectuelle, pertes de mémoire, syndrome dépressif, voire psychose et démence qui peuvent apparaître même en l’absence d’anémie et/ou de macrocytose et sont améliorés, voire curables, par vitaminothérapie)). Souvent stérilité réversible après vitaminothérapie. Le syndrome neuroanémique peut ne régresser que partiellement malgré une vitaminothérapie B12 prolongée, laissant des séquelles invalidantes.
Un retard de développement psychomoteur, hypotrophie sont observés chez les enfants avec carences tissulaires en Cobalamine ou en folates.
La carence en folates au cours de la grossesse peut être associée avec une hypotrophie fœtale, des malformations congénitales et des anomalies du développement, dont les mieux connus sont le spina bifida et les anomalies apparentées.
C’est pourquoi la supplémentation périconceptionnelle en folates est de plus en plus répandue, et réduit l’incidence de malformations du tube neural.
Une carence profonde en vitamine B12 et/ou en folates est souvent associée à une diminution des Ig sériques dont le taux se normalise après traitement +/- anomalies de l’immunité cellulaire (des neutrophiles ou lymphocytes, si carence folique).
Hémogramme : anémie macrocytaire avec taux de réticulocytes bas ou normal. Les taux de plaquettes et de globules blancs, neutrophiles et lymphocytes, sont souvent diminués, surtout si carences profondes.
Les frottis sanguins mettent en évidence une grande anisocytose avec poïkilocytose, des globules rouges ovales, une polychromasie, corps de Jolly dans de nombreuses hématies témoignant d’un trouble de division cellulaire. Une schizocytose est souvent présente, notamment dans les carences sévères en vitamine B12.
Grands polynucléaires hypersegmentés (signe précoce de carence vitaminique, apparaissant avant l’anémie et même la macrocytose, et pouvant persister plusieurs semaines, voire plusieurs mois après traitement vitaminique), anneaux de Cabot, possibilité d’érythroblastes circulant en cas d’hématopoïèse extramédullaire, diminution des réticulocytes, thrombopénie, augmentation des LDH et de bilirubine indirecte. En cas d’atrophie splénique associée possibilité de corps de Pappenheimer et de Howell-Jolly. Anémie macrocytaire normochrome, arégénérative, leucopénie, thrombopénie voire lymphopénie
Au myélogramme, La moelle est riche, mégaloblastique, avec des groupes compacts de mégaloblastes sous forme de cellules à grands noyaux clairs à chromatine perlée, nucléolés qui sont groupées par amas de 3 à 5 cellules évoquant un retard de maturation avec cytoplasme déjà acidophile. Synthèse normale d’hémoglobine avec CCHM normale des mégalocytes sanguins, taux bas de réticulocytes par hémolyse précoce intramédullaire. Le pourcentage érythroblastes/granuleux est augmenté, alors que les réticulocytes circulants ne sont pas augmentés, traduisant l’érythropoïèse inefficace avec hémolyse intra médullaire. Les mitoses sont nombreuses. on retrouve des lésions sensiblement identiques dans les autres lignées avec de grands métamyélocytes et de grands mégacaryocytes hypersegmentés, aspect polylobé des polynucléaires neutrophiles
Autres anomalies fréquentes : mitoses anormales, polyploïdie, fragmentation nucléaire avec corps de Jolly. Hémolyse intra-médullaire avec une accumulation de fer mais sans sidéroblaste : on observe parfois des sidéroblastes en couronne (moins de 10%).
Autres anomalies biologiques fréquentes : fer élevé, coefficient de saturation de la sidérophilline élevé, bilirubine libre modérément élevée(hémolyse périphérique), LDH augmentée (4 à 10 fois la normale par hémolyse intramédullaire)
En cas d’anémie mixte ferriprive et de type Biermer, le frottis est dimorphe avec des macrocytes et des microcytes hypochromes, l’atteinte mégaloblastique est le plus souvent masquée dans le myélogramme bien qu’il persiste des métamyélocytes géants. En cas d’association à l’alcoolisme, possibilité de sidéroblastes en anneaux. Dans une thalassémie, la microcytose congénitale empêche l’apparition d’une macrocytose
NB : formes décapitées par une thérapeutique intempestive : la mégaloblastose disparaît en 24 h, les réticulocytes augmentent dès J3, les dosages de l’acide folique ou de la vitamine B12 sont faussés, mais il persiste des anomalies leucocytaires pendant 2 semaines
Images histologiques : mégaloblastes ; #1 ; mégaloblastes #1 ; #2 ; #3 ; diverses images #1 ;
Frottis  : macrocytose #1 ; #2 ; #3
Etiologies :
Carences par malnutrition en B12 (exceptionnel) ou folates (plus fréquentes : alcoolisme, pauvreté, sujets âgés dénutris ou ayant des problèmes dentaires)
Malabsorptions digestives :
*Maladie de Biermer : malabsorption de la vitamine B12 due à un tarissement de la sécrétion en facteur intrinsèque, par un mécanisme auto-immun (auto-Ac anti-cellules pariétales gastriques et anti-facteur intrinsèque). Maladie souvent associée à une pathologie thyroïdienne.
Mise en évidence par le dosage de la chlorhydrie gastrique et du facteur intrinsèque dans le suc gastrique
- par le test de Schilling : correction de la malabsorption de vitamine B12 radioactive après adjonction de facteur intrinsèque exogène.
- par la recherche d’auto-Ac anti- facteur intrinsèque
*gastrites atrophiques, gastrectomies (délai de 3 à 5 ans, 12 ans si gastrectomie partielle, par absence de facteur intrinsèque), Zollinger-Ellison l’acidité empêche le transfert de la cobalamine sur le facteur intrinsèque
*affections intestinales : pullulation microbienne, botriocéphale, résection iléale, iléite régionale (Crohn), lymphome du grêle, syndrome de l’anse borgne, amylose, maladie de Whipple, sclérodermie, sprue tropicale, intolérance au gluten (dans ces cas la mégaloblastose peut ne pas être évidente du fait de déperditions surajoutées).
Carence induite par des médicaments : antifoliques (méthotrexate, pyriméthamine, thrimétoprime, diphénylhydantoine), contraceptifs oraux, glutéthimide, cyclosérine - acide p-Aminosalicylique, metformine, phenformine, colchicine, néomycine, biguanides
Médicaments cytotoxiques : analogues puriques (6-Mercaptopurine, 6-thioguanine, aciclovir) et pyrimidiques (5-Fluorouracile, 5-azacitidine, zidovudine), inhibiteurs de réductase de ribonucléotides ( Hydroxyurée, cytarabine arabinoside )
- anticonvulsivants, sulfamides, AZT ; table des médicaments
Augmentation des besoins et / ou excès d’utilisation :(folates) grossesse, croissance, anémies hémolytiques chroniques, cancers, carences aiguës en folates (infections sévères, insuffisances rénales aiguës, interventions chirurgicales lourdes)
Troubles de l’utilisation : anomalies congénitales (Erreurs innées de métabolisme des cobalamines, malabsorption sélective de cobalamine avec sécrétion normale de FI (syndrome de Imerslünd-Grasbeck), déficit congénital en FI avec malabsorption élective de la vitamine B12, sans autre signe de malabsorption, la muqueuse gastrique étant normale à la fibroscopie et à la biopsie (anémie macrocytaire mégaloblastique apparaissant entre la 1ère année de la vie et l’adolescence, voire chez le jeune adulte), acidurie méthylmalonique, homocystinurie, malabsorption congénitale des folates, déficit en dihydrofolate réductase, acidurie orotique héréditaire, syndrome de Lesch-Nyhan. Anémie mégaloblastique répondant à la thiamine (autosomique récessif) avec anémie mégaloblastique, surdité et diabète), alcoolisme, cirrhose
Anémies hémolytiques ou hémorragiques avec réticulocytose
syndrome myélodysplasique (anémies réfractaires), leucémies, aplasies médullaires
Certaines pathologies auto-immunes (troubles thyroïdiens, diabète de type I, maladie d’Addison, hypoparathyroïdie, anémie hémolytique auto-immune). Possibilité de vitiligo tardif dans 10% des cas.
Carences en acide folique :
Manque d’apport : régimes carencés : une cuisson excessive des aliments, une dénutrition provoquent en quelques semaines une carence vraie en acide folique. La macrocytose et la mégaloblastose sont moins nettes que dans une maladie de Biermer, en raison de carences associées : fer, protides, cuivre, zinc, cobalt, vitamine B6. Malades en réanimation prolongée, sujets (difficultés économiques, troubles masticatoires, dépendance, anorexie), grossesse : un régime de type occidental peut être déséquilibré lors de grossesses répétées, gémellaires, avec allaitement.
Défaut d’absorption digestive : chirurgie d’exérèse du grêle, fistules digestives, maladie cœliaque, sprue tropicale.
Utilisation compétitive : hémolyses chroniques qui consomme l’acide folique, maladies dermatologiques étendues desquamatives dont le psoriasis.
Effets secondaires médicamenteux : antifoliques (méthotrexate, pyriméthamine, thrimétoprime, pentamidine, triamtérène, diphénylhydantoine), contraceptifs oraux, glutéthimide, cyclosérine,, inhibiteurs de l’absorption : sulfasalazine
Traitement  : Vitamine B12 en parentéraltous les jours pendant 2 semaines, puis en hebdomadaire jusqu’à hématocrite normal, puis mensuel à vie, possibilité de per os si hémophilie ou en entretien car moins lourd. Résultats : en 24 h, les mégaloblastes disparaissent de la moelle, en 3 ou 4 j les réticulocytes commencent à augmenter, ils atteignent un pic vers le 6 ou 7e j (crise réticulocytaire).
Durant 14 j persistent les anomalies des polynucléaires neutrophiles et les signes biochimiques d’érythropoïèse inefficace (augmentation des LDH et de la bilirubine indirecte) ; l’hémoglobine augmente de 1 g/semaine, le volume globulaire moyen redevient normal en 1 mois.
La glossite et la diarrhée disparaissent rapidement, de même que l’altération de l’état général.
Les transfusions de globules rouges sont réservées aux anémies sévères avec retentissement cardiovasculaire ; elles sont administrées prudemment (lentement et en petites quantités quotidiennes) pour éviter une surcharge vasculaire (risque d’OAP).
Le fer n’a que peu d’indications, à moins d’avoir mis en évidence une carence vraie associée.
L’acide folique est contre-indiqué car il a provoqué l’apparition ou l’aggravation de manifestations neurologiques.
Dans les très rares cas où l’IM est impossible, de fortes doses de vitamine B12 per os peuvent vaincre la malabsorption iléale (1000 µg/j) : absorption par diffusion passive.
Folate (1-5 mg) per os et en prophylactique durant la grossesse et en périnatal et lactation.
Autres anémies macrocytaires mégaloblastiques de l’enfant :
Anémie mégaloblastique thiamine-dépendante  : affection récessive autosomique avec anémie mégaloblastique résistant au traitement par acide folique et vitamine B12 mais répondant à des doses pharmacologiques de thiamine, et débutant généralement avant l’âge de 10 ans.
En fait, cette anémie macrocytaire mégaloblastique à laquelle s’associent parfois une sidéroblastose médullaire, une neutropénie et une thrombopénie, est un des éléments d’une triade incluant un diabète insulinodépendant et une surdité neurosensorielle.
Autres signes : malformations cardiaques, anomalies du nerf optique et de la rétine, convulsions, AVC, retard psychomoteur.
Le chlorhydrate de thiamine, à raison de 25 à 100 mg/j administré per os, induit une correction rapide de l’anémie et améliore nettement le diabète, permettant ainsi une diminution des doses d’insuline.
L’effet sur la surdité dépend de la précocité du traitement.
L’arrêt du traitement entraîne une rechute rapide de l’anémie, ainsi qu’une plus grande dépendance vis-à-vis de l’insuline.
Pathologie due à une anomalie du transporteur de la thiamine dans les cellules. Mutations du gène SLC 19 A2 en 1q23.3.
Oroticoacidurie congénitale : affection autosomique récessive par déficit en uridine monophosphate (UMP) synthase avec anomalie de biosynthèse des acides nucléiques. Les enfants présentent une anémie macrocytaire hypochrome malgré un taux de fer sérique normal. La moelle est riche et mégaloblastique.
Retard staturopondéral / psychomoteur, parfois troubles de l’immunité cellulaire avec infections sévères. L’anémie et l’oroticoacidurie répondent à l’administration d’uridine per os à 100 à 150 mg/kg en deux à trois prises, ultérieurement adaptée en fonction de l’acidurie orotique.
Syndrome de Lesch-Nyhan : déficit complet ou partiel en une enzyme de la voie des purines, l’hypoxanthine phosphoribosyltransférase, avec hyperuricémie, choréoathétose, spasticité, retard mental et automutilation. L’hyperuricémie entraîne une néphropathie obstructive. Une anémie macrocytaire mégaloblastique peut accompagner le syndrome de Lesch-Nyhan.
Cette anémie ne répond pas à l’acide folique, malgré des taux bas de folates, mais peut répondre à l’administration d’adénine.
Syndrome de Pearson : pathologie de la phosphorylation oxydative chez de tout jeunes enfants, avec insuffisance médullaire (anémie macrocytaire + degrés variables de neutropénie et de thrombopénie). Moelle riche avec nombreux sidéroblastes en couronne et précurseurs érythroïdes et myéloïdes très vacuolisés.
Mauvais pronostic précoce car insuffisance médullaire / transfusions répétées et décès le plus souvent avant l’âge de 5 ans. Dés les premières années de vie, hépatomégalie et élévation des transaminases, hypotrophie avec diarrhée et stéatorrhée.
Certaines formes d’emblée moins sévères laissent apparaître, avant l’âge de 10 ans, une insuffisance pancréatique, une myopathie mitochondriale, ainsi qu’une atteinte neurologique (ataxie, convulsions, régression mentale, surdité neurosensorielle).
L’existence d’une hyperlactacidémie avec élévation du rapport lactate/pyruvate a fait découvrir que cet ensemble de symptômes était en rapport avec une cytopathie mitochondriale par délétion de l’ADN mitochondrial.
Anémies macrocytaires non carentielles :
Anémie macrocytaire de l’alcoolisme et des insuffisances hépatiques ou thyroïdiennes : L’alcoolisme est la cause la plus fréquente de macrocytose (en dehors de toute carence en acide folique ou de toute hépatopathie sévère), généralement en l’absence d’anémie. Cette macrocytose est modérée, dépassant rarement 105 fl. Parfois s’ajoute une composante carentielle en folates par malnutrition. Seul l’arrêt de l’exogénose améliore la macrocytose. La macrocytose de l’alcoolisme est confirmée par un bilan hépatique perturbé, avec gamma GT élevés.
Les hépatopathies (cirrhoses / ictères rétentionnels sévères) s’accompagnent souvent d’une anémie macrocytaire dont le mécanisme est multifactoriel : une carence en folates est fréquente par défaut de stockage hépatique et excès de pertes urinaires + perturbations du métabolisme du cholestérol.
Une anémie macrocytaire isolée sans atteinte des lignées leucocytaires et plaquettaires doit faire évoquer systématiquement une insuffisance thyroïdienne, qui est confirmée par des examens évaluant la fonction thyroïdienne. Elle est corrigée après traitement substitutif.
Anémie macrocytaire des hémopathies graves :
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont caractérisées par une moelle riche, avec cytopénie périphérique en raison de l’hématopoïèse inefficace et anémie macrocytaire très fréquente.
Le diagnostic est fait sur l’aspect du frottis de sang et de moelle.
Les érythrocytes sont macrocytaires et non macrovalocytaires, les polynucléaires neutrophiles sont souvent hyposegmentés et dégranulés.
Sur le myélogramme, la dysmyélopoïèse est évidente : dysgranulopoïèse avec précurseurs granuleux souvent dégranulés, voire excès de blastes, dysmégacaryocytopoïèse avec mégacaryocytes hypolobés, micromégacaryocytes et dysérythropoïèse avec excès de sidéroblastes en couronne.
L’anémie sidéroblastique idiopathique acquise présente plus de 10 à 15 % de sidéroblastes en couronne, une mégaloblastose fréquente, et comporte un risque important d’hémochromatose post-transfusionnelle.
Les taux de vitamine B12 et de folates sont normaux. Des anomalies cytogénétiques sont fréquemment retrouvées, surtout dans les SMD secondaires telles qu’une perte partielle ou totale du chromosome 5, 7 ou une trisomie 8.
La perte d’une bande sur le chromosome 5, associée à une anémie macrocytaire, un taux de plaquettes normal et la présence de micromégacaryocytes, appelée syndrome 5q-, est de bon pronostic.
Une anémie macrocytaire s’intégrant dans le cadre d’une aplasie médullaire, d’une leucémie aiguë ou d’un myélome est confirmée sur les données de l’hémogramme, du frottis sanguin et du myélogramme, voire de la biopsie médullaire en cas de suspicion d’aplasie médullaire.
Macrocytose par stimulation excessive des érythroblastes : une augmentation de l’érythropoïèse par excès d’EPO entraîne une macrocytose par diminution du nombre de mitoses : macrocytose des hémolyses chroniques et autres anémies régénératives.
Anémies macrocytaires médicamenteuses :
Tous les médicaments qui bloquent la biosynthèse de l’ADN induisent une anémie macrocytaire. Outre les antifoliques, il faut citer les médicaments qui bloquent la synthèse de pyrimidines ou des purines tels que l’hydroxyurée, la cytosine arabinosine, la 6 mercaptopurine, le 5-fluorouracile et la zidovudine (AZT).
Macrocytoses inexpliquées :
Il existe enfin quelques cas de macrocytoses qui restent inexpliquées au terme d’un bilan biologique exhaustif. Elles sont en général bénignes. Une surveillance de l’hémogramme doit être pratiquée tous les ans pour s’assurer qu’il n’y a aucune modification.
 
http://www.med.univ-angers.fr/discipline/lab_hema/macro.html
(1) Zittoun J. [Biermer’s disease]. Rev


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