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ANOMALIE DE FONCTIONNEMENT DES POLYNUCLEAIRES


Granulopathies : les polynucléaires n’assurent plus correctement leur fonction de défense ceci en dehors de toute anomalie quantitative.
Acatalasémie : trouble des peroxisomes avec déficit en catalase, incidence de 1/250000, hérédité autosomique récessive, gène en 11p13, se manifeste avant la puberté
(conversion de peroxyde d’hydrogène en eau + O2, protége contre les radicaux oxygène)
Forme japonaise (maladie de Takahara) symptomatique : signes oraux (moitié des cas) avec ulcérations, gangrène (infections streptococciques et pneumococciques débutent comme de petites lésions autour des dents et amygdales puis deviennent fulminantes avec destruction extensive)
Formes suisse : asymptomatique
 
Insuffisance de chimiotactisme.
Déficit d’adhérence leucocytaire  : pathologie, héréditaire autosomique récessive se traduisant par un retard de la chute du cordon ombilical avec des infections graves, récidivantes de la peau, en sous-cutané, des voies aériennes supérieures et du poumon. Cette pathologie est le plus souvent fatale avec hyperleucocytose marquée mais sans formation de pus dans le foyers infectieux. Il existe 3 familles différentes de glycoprotéines d'adhérence partageant la même chaîne bêta commune, la maladie étant due à un défaut de synthèse de la sous-unité bêta. Malgré une antibiothérapie agressive, la forme grave est presque toujours létale.
insuffisance en granulations spécifiques : rares cas congénitaux héréditaires, de défaut de déplacement aigu dus en partie à un défaut d’adhérence et en partie à une non reconnaissance des facteurs chimiotactiques. Des cas acquis se voient chez les grands brûlés, du fait d’une synthèse importante de facteurs chimiotactiques par les zones brûlées avec stimulation des polynucléaires et dégranulation (lysozyme sérique élevé). Des formes transitoires s’observent chez le nouveau-né.
glycogénose de type IB (défaut de G6P translocase) : on note une diminution du déplacement des polynucléaires avec des infections répétées à staphylocoques et un certain degré de neutropénie, diminution de l’adhérence frontale ce qui empêche la progression des polynucléaires et déficit en activité d’oxydation.
Anomalie de déformabilité :
maladie de Chédiak Higashi OMIM #214500 : pathologie du petit enfant, héréditaire autosomique récessive avec albinisme partiel oculo-cutané, nystagmus, photophobie, hépatosplénomégalie, entérocolite, infections bactériennes à répétition surtout cutanées et du tractus respiratoire. Possibilité d’adénopathies et de splénomégalie, inclusions lysosomiales géantes (myéloperoxydase et phosphatases acides +) dans les polynucléaires ainsi que dans les cellules rénales et nerveuses. Insuffisance fonctionnelle multiple avec défaut de déformabilité empêchant la migration des PNN, l'agrégation et fusion de granules spécifiques et azurophiles aboutissant à des lysosomes géants (déficit de synthèse de radicaux libres et de peroxydes). Cette pathologie aboutit à une phagocytose inefficace avec morphologiquement des granules géants qu’on retrouve dans toute la lignée granulocytaire, monocytaire et lymphocytaire avec neutropénie et thrombopénie.
Physiopathologie   : Transport anormal intracellulaire des protéines par anomalie du gène LYST ou CHS1 en 1q42-43 (OMIM 606897), qui affecte la synthèse et/ou maintenance des granules stockage/sécrétoires. Les lysosomes des PNN et fibroblastes, corps denses des plaquettes, granules azurophiles des PNN, mélanosomes des mélanocytes sont de grande taille et irréguliers. Aux stades précoces de maturation neutrophile, les granules azurophiles normaux fusionnent en mégagranules, aux stades tardifs (myélocyte), formation de granules normaux.
En fin d’évolution, on note une neutropénie par hyperdestruction médullaire et défaut de relargage). La BOM montre une moelle normo ou hypercellulaire avec des inclusions cytologiques volumineuses dans les polynucléaires neutrophiles, éosinophiles ou basophiles ainsi que des granules cytoplasmiques plus grands que d’habitude dans les cellules précurseurs, possibilité de lymphocytose dans 15 à 30% des cas.
Frottis : granules géants dans les PNN, PNE
Images histologiques : inclusions géantes ; pseudo-chédiak ; frottis : #2 ; #3
Imagerie : perte de l’os alvéolaire avec perte des dents, au scanner et RMN atrophie diffuse du SNC et moelle épinière.
 
 
Le pronostic est péjoratif du fait des infections, des hémorragies par thrombopénie et de la fréquence des cancers associés (syndrome lymphoprolifératif dans de multiples organes avec hépatosplénomégalie, adénopathies et aggravation de la leucopénie et thrombopénie), chez l’adulte neuropathie périphérique qui peut dominer (dégénérescence spinocérebelleuse ou troubles du mouvement, épilepsie, paresthésies, retard mental). Le traitement est l’allogreffe de moelle, qui améliore les problèmes immuns et de prolifération lymphoïde, mais n’agit pas sur la neuropathie. Dans la phase accélérée : aciclovir ; gamma globulines IV à haute dose, vincristine, vinblastine, colchicine.
 
Anomalies héréditaires de morphologie des polynucléaires :
Pelger-Huet qui correspondent à des neutrophiles hyposegmentés (hypersegmentés dans la maladie de Biermer). Les polynucléaires (fonctionnellement normaux) sont non segmentés et présentent donc un noyau rond (forme homozygote) ou bilobé (fin pont entre les 2 lobes dans forme hétérozygote), chromatine grossière des PN, lymphocytes, et monocytes. L’anomalie doit faire rechercher en particulier un syndrome myélodysplasique et peut s’observer dans quelques leucémies aiguës. Pathologie héréditaire de transmission dominante, incidence de 10-3 à 10-4.
La forme acquise se voit dans un contexte de LMC, LMA ou SMD, de myxœdème avec panhypopituitarisme, déficit en vitamine B-12 et en folates, myélome multiple, entérovirus paludisme, dystrophie musculaire, réaction leucémoïde à des métastases médullaires. La proportion de cellules bilobées est plus faible que dans le Pelger vrai. Images : #0, #1, #2
 
Anomalie de May-Hegglin : pathologie autosomique dominante avec des condensations basophiles de2 à 5 microns correspondant à du RNA condensé, il existe une association fréquente avec une thrombopénie et des plaquettes géantes, des corps similaires de Döhle sont décrits lors d’infections
Clinique : asymptomatique, hémorragies peu importantes avec : épistaxis, saignements gingivaux, ménorragie, pétéchies aux zones de pression
Le gène responsable est en 22q12.3-q13.2.
Biologie  : thrombopénie variable avec des plaquettes géantes mais de morphologie normale
Corps d’inclusions dans les PNN (mais aussi dans éosino, baso, monocytes), de grande taille (jusqu’à 5 µ), fusiformes, pâles, bleus constitués de ribosomes et microfilaments, en périphérie du cytoplasme (similaire aux corps de Döhle).
 
Anomalies d’Alder avec des granules violets grossiers dans les polynucléaires, monocytes et lymphocytes qui s’observent lors de maladies de surcharge y compris d’une mucopolysaccharidose. Dans les mucopolysaccharidoses, on peut avoir en plus des vacuoles intracytoplasmiques.
Des réactions leucémoïdes peuvent se voir lors d’infections sévères avec présence de cellules immatures (myéloblastes, promyélocytes, myélocytes, il faut rechercher des granulations toxiques  (granules ainsi que corps de Döhle), la leucocytose est souvent < 50000/µL (vs > 50000/µL dans la LMC avec + de précurseurs, de basophilie et d’éosinophilie. Dans la moelle l’hypercellularité reste modérée (myéloïde et mégacaryocytaire (les mégacaryocytes ne sont pas petits comme dans la LMC, sans basophilie).
On observe une augmentation de la phosphatase alcaline leucocytaire.
Une réaction leuco-érythroblastique avec myélémie et érythroblastes s’observe lorsqu’il existe une distorsion de l’architecture médullaire ou lors d’une érythropoïèse extramédullaire dans le cadre d’un carcinome métastatique, d’une splénomégalie myéloïde, d’un myélome, des maladies de Hodgkin, d’une forme miliaire de tuberculose, d’une anémie mégaloblastique sévère, d’une hémolyse sévère ou d’une ostéopétrose.
 
Anomalie de la vitesse de déplacement : pathologie très rarement décrite, soit par défaut d’assemblage des microtubules (excès de microtubules et de GMP cycliques, défaut de polymérisation d'une actine normalement abondante), déficit en glutathion synthétase ou sécrétion d’inhibiteurs du déplacement (complexe immuns). Neutropénie sévère périphérique, infections ORL à répétitions. L'injection d'adrénaline ne mobilise pas les granulocytes du secteur marginal vasculaire.
Anomalie de l’orientation du déplacement :
Le Syndrome de Job-Buckley, très rare avec hyperimmunoglobulinémie E, hyperéosinophilie, infections récurrentes, maladie familiale, autosomique récessive ou dominante, nombreux cas sporadiques aboutissant à un état physiologique catastrophique. Ce syndrome associe un syndrome de Zollinger-Ellison, une MEN un eczéma et des abcès staphylococciques cutanés/pulmonaires (défaut de chimiotactisme), fractures et scoliose
Clinique : cachexie avec nombreux abcès récidivants de la peau (candidose chronique mucocutanée, onychomycose à Candida), viscères (bronchites, pneumonie à S doré / Haemophilus influenzae, pneumatocèles qui peuvent se surinfecter avec Pseudomonas aeruginosa et Aspergillus fumigatus), os (arthrites bactériennes, ostéomyélite staphylococcique sur fractures, multiples fractures, scoliose), en ORL des otites, sinusites, multiple caries, gingivite, infection cervicofaciale, douleurs violentes et récidivantes, eczéma chronique modéré/sévère prurigineux, troubles de la croissance, plages de peau avec pigmentation clairsemée, cheveux roux, anomalies dentaires (persistance de dents déciduales, non éruption des dents permanentes, double rangée de dents avec des dents déciduales et permanentes. Le diagnostic peut être tardif durant l’enfance ou chez l’adulte
Dans la forme récessive autosomique nombreux molluscum contagiosum / autres viroses, voire complications neurologiques. Dans le type 1 anomalies multiples (squelette, dents, immunitaire), dans le type 2 seulement des anomalies immunes.
Mauvaise hypersensibilité retardée, défaut de production d’interféron-gamma en réponse à IL-12, augmentation de GM-CSF, déficit de suppression des T
Hypogammaglobulinémie  : souvent associé à un défaut de chimiotactisme des polynucléaires due à l'augmentation du cAMP, déclenchée par la stimulation des récepteurs H2 de leur membrane par l'histamine.
Insuffisance en facteurs chimiotactiques  : dus à un déficit en C1, C2, C3, C4, C5 et surtout C5a ou inhibition de ces facteurs de complément par des inactivateurs (lors d’une cirrhose, Hodgkin, sarcoïdose, lèpre), ces inactivateurs étant des protéases.
 
Insuffisance de phagocytose.
Insuffisance de l’explosion oxydative :
Maladie granulomateuse septique chronique : incidence 4 à 5 10-6, large prédominance masculine (8/1), de révélation le plus souvent précoce, parfois tardive dans les formes mineures. 70% des cas sont d’origine génétique, liés à l’X, elle regroupe plusieurs maladies ayant des déficits biochimiques différents. Elle se traduit par des infections granulomateuses récidivantes purulentes précoces dans les deux premières années de la vie au niveau de la peau (2/3 des cas), des poumons, du squelette, du système réticulo-endothélial (foie, ganglions), une incapacité à tuer les bactéries, avec hypergammaglobulinémie, hépatosplénomégalie, adénopathies et une petite taille.
Les polynucléaires englobent normalement les bactéries mais sont incapables de produire des radicaux libres (H2O2, O2-, OH-, O, ONOO-, HOX-, avec X le plus souvent Cl). L’anion superoxyde est créé par transfert d’e- du NADPH réduit vers O2moléculaire par la NADPH oxydase (phox).
Les infections abcédées évoluent vers la chronicité avec formation de granulomes nécrosants surinfectés (PNN, macrophages, plasmocytes) avec des lipofuchsines et céroïdes. Les germes en cause sont nombreux (catalase + tels staphylocoque doré, E coli, Klebsiella, Pseudomonas, Aspergillus, Serratia, Proteus, Candida, Salmonella, Nocardia et Mycobactéries.).
- On distingue la forme récessive liée à l’X (55% des cas) avec un gène sur le X en p21-1 codant pour la sous unité bêta du cytochrome P245. Cette forme est la plus sévère. Dans cette forme, les globules rouges sont antigène Kelly +, les globules blancs sont Kelly - alors que chez le sujet normal, les antigènes Kelly sont présents à la fois sur les globules rouges et les globules blancs, il existe une mutation dite Mc Leod ou l’antigène Kelly est absent des globules rouges mais présent sur les polynucléaires sans entraîner de trouble de la phagocytose), l’antigène Kelly semble donc être un marqueur de cette pathologie dans la forme récessive liée au sexe. Association avec LEAD discoïde, photosensibilité, phenomène de Raynaud, ulcères aphtoïdes..
Il existe plusieurs formes autosomiques, la plupart possèdent un cytochrome P245 normal mais une anomalie des facteurs cytosoliques de 47 et 67 kDa qui activent le système de la NADH et NADPH oxydases. Il existe une forme rare autosomique par déficit du gène de la sous unité alpha du cytochrome B245.
Biologie : test au nitrobleu de tétrazolium (les PN actifs deviennent bleus et sont comptés). Il existe un test équivalent en CMF utilisant la dihydro-rhodamine transformée en rhodamine fluorescente. Leucocytose, anémie microcytaire hypochrome
D’autres tests existent pour déterminer l’hérédité.
Histologie : granulomes ou inflammation mixte (histiocytes à pigments bruns dorés).
Traitement : prophylaxie anti-microbienne (Bactrim), traitement précoce et agressif des infections, interféron gamma. Possibilité de greffe de cellules souches (seul traitement curateur, mais risques importants de mortalité et morbidité, nécessité d’un donneur compatible), effectué dans la petite enfance quand le risque infectieux (protection par les Ac maternels) et de GVH est au minimum.
Pronostic : espérance de vie de 20-25 ans (taux de mortalité de 2-3%/an, surtout dans la petite enfance).
 
- Déficit en G6PD  : quand le déficit est marqué on note une défaut de formation de NAPDH qui s’accompagne d’une anémie hémolytique marquée.
- Insuffisance d’utilisation de l’oxygène activé : par déficit en glutathion peroxydase, glutathion réductase, insuffisance en myéloperoxydase qui est une pathologie autosomique récessive avec peu de répercussions cliniques sauf quelques cas d’infections graves à candida. Un tel déficit peut se voir au cours d’anémie réfractaire ou syndrome myéloprolifératif. Ces 2 dernières formes sont autosomiques récessives
- Glycogénose de type 1B  : en plus des anomalies d’adhérence et donc de chimiotactisme, on note une diminution de l’activité oxydative (déficit d’anions superoxydes).
 
(7) Lamy T. [Autoimmune neutropenias]. Rev Prat 2001 ; 51(14):1552-1557.


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