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Anémie hémolytique


Anémies hémolytiques
L'hémolyse est soit extravasculaire (HEV) lorsque les hématies sont phagocytées par les macrophages fixes et l'hémoglobine catabolisée dans ces cellules, soit intravasculaire (HIV) lorsque les hématies sont détruites dans la circulation. Les hémolyses extra vasculaires les plus fréquentes s'accompagnent d'une participation d'hémolyse intravasculaire dans leurs formes sévères. Certaines variétés d'hémolyses intra vasculaires sont aiguës ; l'anémie est profonde, s'installe en quelques heures et pose des problèmes à résoudre en urgence.
Hémolyse chronique
Clinique  : Anémie, si hémolyse décompensée, progressive (bien supportée), ictère peu foncé (anémie associée), avec selles hypercolorées et urines orangées, sans bradycardie, ni prurit (signes d’ictère par rétention), splénomégalie modérée, variable d’un jour à l’autre, signes de complications évolutives : lithiase biliaire pigmentaire, signes cutanés moins fréquents, à type d’ulcères de jambe, hémochromatose rare, signes osseux (hyperplasie de la moelle) cliniquement patents ou visibles à la radio.
Biologie  : Anémie normochrome normocytaire, sauf en cas d’anomalie corpusculaire causale.La macrocytose modérée est le témoin d'une érythropoïèse stimulée et écourtée, présence d’hématies polychromatophiles et éventuellement de ponctuations basophiles de certaines hématies. Parfois érythroblastes dans le sang, érythroblastose médullaire, pouvant atteindre 80 % dans une moelle riche. La réticulocytose est proportionnelle à la sévérité de l'hémolyse. Elle peut manquer témoignant d'une insuffisance de l'érythropoïèse liée soit à la maladie responsable de l'hémolyse, soit en folates, soit à une infection surajoutée.
Hyperbilirubinémie libre, signe habituel des hémolyses extravasculaires, elle dépasse rarement 50 mg/1, sauf chez le nouveau-né et le nourrisson où elle peut dépasser 100 mg/l, l’un des meilleurs signes d’hémolyse, mais qui peut manquer par exemple si le foie s’adapte à conjuguer davantage, hyperurobilinurie ; l'hémoglobinémie plasmatique s'élève modérément (à 15-50 mg/l) dans la plupart des hémolyses extravasculaires.
- l’élévation du fer sériquetraduit plus directement l’hémolyse ;
- d’autres signes traduisent le rajeunissement de la population érythrocytaire : diminution de l’hémoglobine glycosylée à l’électrophorèse, élévation de la créatinine sur culot de globules rouges.
Augmentation des LDH. L’Hb libérée dans le plasma se couple à l’haptoglobine, dont le taux baisse proportionnellement à ce degré de libération. Baisse de l’hémopexine qui est une bêtaglobuline se fixant spécifiquement à l’hème.
Lorsque l’haptoglobine plasmatique est entièrement saturée, l’Hb libre franchit le glomérule et est excrétée dans l’urine, avec hémoglobinurie.
De façon différée par rapport au phénomène hémolytique, une fraction de l’hémoglobine libre est catabolisée au niveau du tubule et il apparaît une hémosidérinurie.
- L’hémolyse est associée à un raccourcissement de la durée de vie des hématies (normalement égale à 120 jours) mesurable par marquage isotopique au chrome 51.
Etude de l’auto-hémolyse (tests de Dacie) :partant du sang défibriné laissé 24 ou 48 heures à 37° C. Normalement, moins de 5 % de l’hémoglobine est libérée dans le sérum, mais en cas de défaut métabolique, on dépasse franchement les 5 %. On peut essayer une correction par l’ATP (déficit en pyruvate-kinase) ou faire des tests en présence de glucose.
Test de résistance globulaire : osmotique en présence de diverses dilutions de ClNa, mécanique en présence de billes de verre calibrées, acide (test de Ham-Crosby), en milieu hypotonique, elle est parfois diminuée (sphérocytose)ou augmentée (elliptocytose).
Etude de l’hémoglobine : Singer, Kleihauer, électrophorèse, chromatographie, solubilité à l’état réduit, dosage de la stabilité du glutathion réduit, dosages enzymatiques : G6PD, pyruvate-kinase etc...
Recherche d’Ac anti-globules rouges, en particulier par le test de Coombs direct, auto- ou iso-anticorps dont on détermine : les caractères thermiques d’activité, la nature chimique IgG, IgM ou mixte, les rapports avec le complément ou un allergène.
La recherche de corps de Heinz, la recherche d'une infection, d'une intoxication, des signes biologiques du paludisme sont parfois les éléments clefs du diagnostic. Certains sont recherchés en raison du caractère familial de l’hémolyse, de l’ethnie du sujet, de son séjour récent au milieu impaludé, de sa profession, des médicaments absorbés, de la sémiologie clinique.
 
 
Anémies hémolytiques extracorpusculaires  :
Anémie extravasculaire chronique :
Triade clinique : ictère + splénomégalie (50%) + syndrome anémique
Biologie  : régénérative avec ictère par bilirubine libre, augmentation du stercobilinogène et de l’urobilinogène, chute de l’haptoglobine libre, LDH élevée (non spécifique)
Signes de régénération cellulaire : réticulocytes >150000/ml,
macrocytose, érythroblastose
Splénomégalie, du fait d’une hyperplasie du système réticulo-endothélial qui détruit les globules rouges. Hyperplasie érythroïde de la moelle avec réticulocytose sanguine nette responsable d’une polychromasie avec érythroblastose (liée à l’augmentation de synthèse d’EPO par le rein. Possibilité de leucocytose jusqu’à 15 109/L, parfois myélémie, parfois thrombopénie ou neutropénie.
Hémolyse aiguë intravasculaire : excès d’hémoglobine plasmatique, par exemple, après transfusion incompatible.
Clinique : fièvre, frissons(les cellules détruites libèrent des pyrogènes), pâleur livide, choc : hypotension artérielle, tachycardie, oligo-anurie (parfois nécessité d’épuration), douleurs abdominales, vomissements, diarrhée, lombalgies, urines rouges (bon signe sous anesthésie générale).
Biologie : anémie normochrome, normocytaire, parfois sévère (tableau suraigu), mais parfois présence de signes qui forment le tableau de fond chronique sur lequel se greffe l’épisode aigu, peut-être brutal. Possibilité de polynucléose, de thrombocytose.. Augmentation de l’hémoglobine plasmatique (normale < 10 mg/l), pouvant atteindre 1000 mg (le plasma est alors coloré en rouge) ; puis, successivement, en fonction de la gravité, baisse, voire disparition de l’haptoglobine libre (qui se fixe à l'hémoglobine, le complexe étant arrêté par les hépatocytes, la durée de vie de l'haptoglobine tombe de 5 jours à moins de 30 minutes quand elle est saturée en hémoglobine), baisse de l’hémopexine et présence de mét-hémalbumine, élévation de la lacticodéshydrogénase (LDH), hémoglobinurie, apparue quand l'haptoglobine est saturée par l'hémoglobine ou absente, colore les urines en rouge ou en rouge noir (et dipyrroles), à bien différencier d’une hématurie ou d’une myoglobinurie.
Une fraction de l'hémoglobinurie a été réabsorbée par les cellules du tube proximal où elle est dégradée, bien plus tard, hémosidérinurie, excellent signe de diagnostic rétrospectif.
 
Formes acquises.
 
Déficit en Glucose 6 phosphate deshydrogénaseG6PD :
La G6PD est le première enzyme de la voie des pentoses qui génère le NADPH, coenzyme de la glutathion-réductase qui elle-même permet l’élimination des peroxydes générés dans le globule rouge par l’oxygène lié à l’hémoglobine. Si l’enzyme fait défaut, les agents oxydants dénaturent l’hémoglobine et les lipides membranaires, favorisant la lyse des hématies.
Le déficit en G6PD est l’enzymopathie héréditaire la plus fréquente avec 420 millions de sujets atteints (pays méditerranéens, Afrique, Asie tropicales).
Quelques chiffres : population noire (20% en Afrique, 12% chez les afro-américains, 8% chez les noirs au Brésil), population méditerranéenne ( en Sardaigne, de 35% à faible altitude à 3% > 600 mètres, en Grèce, 20 à 30% dans las basses terres), population asiatique (14% au Cambodge, 5% en Chine du Sud, 2,5% en Inde.)
Maladie héréditaire récessive, liée à l’X (gène de G6PD en Xq28). Femmes symptomatiques si homozygotes ou hétérozygotes selon l'inactivation de l'un ou l'autre des deux chromosomes.
La crise hémolytique aiguë due à ce déficit nécessite l’intervention d’un agent hémolysant médicamenteux, alimentaire ou infectieux.
Le déficit en G6PD protège du paludisme en favorisant la phagocytose précoce des hématies parasitées.
L'OMS a établi une classification phénotypique en fonction de l'activité résiduelle qui conditionne le risque d'hémolyse et donc la sévérité de la maladie.
 
Classe
Intensité du déficit
Activité enzymatique
Expression clinique
Variants G6PD fréquents
I
II
III
IV
 
V
sévère
sévère
modéré
pas de déficit
activité accrue
< 10%
< 10%
10 à 60%
60 à 150%
 
> 150%
Hémolyse chronique
Hémolyse intermittente
Hémolyse suite à un stress oxydatif
 -
 
 -
rare
G6PD B -
G6PD A -
G6PD B ; G6PD A
 
rare
La fréquence de la G6PD A- est de 20% dans les populations noires africaines.
La variante méditerranéenne de la G6PD B- est présente dans le pourtour méditerranéen, le Proche et le Moyen-Orient où elle touche 10 à 25% de la population.
Clinique : hémolyse aiguë intra-vasculaire lors de l’absorption de certains médicaments / aliments et/ou lors d’infections, une acidocétose, une hépatite, avec urines rouges porto ou coca-cola, oligo-anurie, pâleur cutanéo-muqueuse, fièvre, douleurs abdominales et/ou lombaires, ictère / sub-ictère. La splénomégalie est inconstante. L’intensité de l’hémolyse varie selon le facteur hémolysant, le type génétique du déficit. C'est dans la classe II que le tableau clinique est le plus sévère. Les principales complications de l'hémolyse aiguë sont le choc septique et l’insuffisance rénale aiguë (IRA) par tubulo-néphrite aiguë (50% en Asie, 35% en Afrique).
Anémie hémolytique chronique (complications : lithiase biliaire, hémosidérose) si déficit de classe I avec poussées hémolytiques aiguës. Chez le nouveau-né, en raison de l’immaturité fonctionnelle du foie, il existe un risque d’ictère nucléaire pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Diagnostic : hémoglobinurie, anémie, G6PD bas.
Pendant l'hémolyse, petites masses collées à la membrane, au bleu de crésyl ou cristal violet = corps de Heinz.
L'activité enzymatique se mesure sur sang veineux avec EDTA (normale de 7 à 10 UI/g d'Hb). Le taux d’activité du G6PD peut être paradoxalement élevé pendant la crise hémolytique aiguë. Il faut donc faire le dosage pendant la crise et trois mois après l’hémolyse.
L'analyse de l'ADN permet de caractériser le défaut responsable du déficit et de prédire le degré de sévérité clinique encouru par la patient.
Une électrophorèse de l’hémoglobine est faite systématiquement, les hémoglobinoses étant souvent associées en zone tropicale, en particulier en Afrique subsaharienne (maladie drépanocytaire) ou en Asie (Hémoglobinose E), au déficit en G6PD.
Facteurs hémolysants : médicaments, infections ou aliments.
Médicaments  : selon l'AFSSAPS en février 2008 : Médicaments contre-indiqués : Acide nalidixique, dapsone, nitrofurantoine, noramidopyrine, sulfadiazine (voie orale), sulfaguanidine, sulfaméthoxazole, sulfasalazine, triméthoprime. Médicaments déconseillés : chloroquine, ciprofloxacine, lévofloxacins, norfloxacine, spiramycine, sulfadiazine, (sauf situation particulière) : Hydroxychloroquine, ofloxacine, pefloxacins, quinine, sulfadoxine et à posologie éleveé : acide acétyl salicylique, acide ascorbique, paracétamol
Infections : E. coli, streptocoque bêta-hémolytique, rickettsioses, hépatites virales.
Favisme : crises aiguës sévères après ingestion de fèves surtout chez les sujets méditerranéens.
En pratique, il faut :
- rechercher un déficit en G6PD devant toute anémie hémolytique aiguë,
- hospitaliser toute suspicion de crise hémolytique aiguë, vu le risque de choc et la fréquence de l’IRA,
- remettre une liste de produits hémolysants confirmés ou suspects,
- étudier le pouvoir hémolysant éventuel de tout nouveau médicament, avant d’affirmer qu’il peut être prescrit en toute sécurité à un déficient en G6PD.
Le dosage systématique de la G6PD à la naissance est indiqué si la fréquence des ictères néo-nataux, associés au déficit en G6PD est prouvée dans une région donnée.
 
Déficit en pyruvate kinase : seconde en fréquence des anomalies enzymatiques, ubiquitaire, seuls les homozygotes (hommes et femmes) et les hétérozygotes pour 2 déficits différents sont atteints. La PK est codée par deux gènes M (15q22) et L (1q21) avec de nombreux variants moléculaires de déficit. Le déficit en PK protège du paludisme.
Clinique : anémie hémolytique chronique de gravité très variable : de l'hémolyse bien compensée à l'anémie dépendant des transfusions, voire à l'anasarque foeto-placentaire.
Les patients avec hémolyse sévère ont un ictère chronique et développent les complications des états hémolytiques chroniques (lithiase biliaire pigmentaire, crises aplasiques transitoires dues au virus B19, déficit en acide folique, ulcères cutanés). La splénomégalie est fréquente.
Diagnostic : le plus souvent, le frottis sanguin ne présente pas d’anomalie bien que parfois l’on note des globules rouges acanthosiques, réticulocytose très augmentée après splénectomie. . Le diagnostic repose sur le dosage direct de l'activité enzymatique dans les globules rouges. Le test d’hémolyse est anormal, non corrigé par le glucose.
L'anémie peut être améliorée par la splénectomie, mais celle-ci ne doit pas être pratiquée chez l'enfant avant 5-7 ans pour éviter les risques infectieux secondaires.
 
Déficit en pyrimidine 5’ nucléotidase : pathologie rare avec ponctuation basophile due à du RNA anormal résiduel (même phénomène que dans le saturnisme). C'est le troisième déficit enzymatique le plus fréquent entraînant une hémolyse. Il est transmis sur le mode autosomique récessif.
 
Thalassémie et autres hémoglobinopathies (voir thalassémies)
Drépanocytose  : (voir drépanocytose)
Les autres anémies de type hémolytique sont celles dues :
- à un syndrome d’isoimmunisation lors d’erreur de groupage lors d’une transfusion avec une anémie hémolytique liée au facteur rhésus
- les syndromes de fragmentation dus à un dommage direct aux globules rouges de cause soit mécanique (valve artificielle), dans la CIVD du fait du passage des globules rouges à travers les travées de fibrine, qui peut se voir aussi dans le cas d’un adénocarcinome colloïde, d’un purpura thrombopénique thrombotique, d’un syndrome hémolytique urémique, une septicémie à gram- ou une hypertension artérielle maligne.
 
(1) Rochant H. [Autoimmune hemolytic anemia]. Rev Prat 2001 ; 51(14):1534-1541.


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