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Hodgkin classique


Généralités
Forme classique(2-8)
De loin la plus fréquente (95% des cas), la population présente une courbe bimodale d’âge avec un pic situé entre 15 et 35 ans (sex ratio =1) avec une prédominance de sclérose nodulaire et une évolution favorable et un second pic après 50 ans avec prédominance masculine et une évolution plus agressive car souvent de cellularité mixte. La maladie de Hodgkin correspond environ en incidence à 14% de tous les lymphomes et à 0,5% de toutes les tumeurs malignes. L’incidence est estimée à 3 10-5. Le SIDA augmente le risque d’un facteur 8 et représente un mauvais facteur pronostique du fait du stade fréquemment avancé avec atteinte extraganglionnaire, l'histologie de type cellularité mixte et l’incidence élevée d’infection par EBV.
Clinique : Atteinte surtout des ganglions cervicaux (75%) suivis des localisations médiastinales, axillaires et para-aortiques, les formes d'emblée extraganglionnaires sont rares. Stade le plus souvent local (I et II dans 55%), atteinte splénique dans 20% (risque accru de localisation extraganglionnaire), atteinte médullaire rare (5%).
Etiologie ; : EBV mis en évidence dans une proportion des cas de forme classique (3/4 des formes cellularité mixte, 10 à 40% des formes sclérose nodulaire).
Physiopathologie : sécrétion par la cellule de SR de nombreuses cytokines (IL 1α, 5, 6, 9, de TNF α, β, de TGF β, M-CSF, plus rarement de IL 4 ou G-CSF), responsables de la réaction cellulaire de voisinage et de la fibrose.
Histologie : Le diagnostic de maladie de Hodgkin est un diagnostic fiable et reproductible surtout dans la forme scléronodulaire (9)
Le diagnostic se fait sur la destruction de l'architecture ganglionnaire et l’identification de cellules deSternberg-Reedsituées dans un environnement cellulaire approprié. La cellule deSternberg Reedtypique est une grande cellule qui peut être lobée, bi- ou multinucléée avec un gros nucléole acidophile dans chaque lobe nucléaire (cellule en miroir), homogène et un cytoplasme abondant amphophile. Les formes monolobées correspondent à des cellules de Hodgkin (plus grande qu'un immunoblaste, cytoplasme basophile, gros nucléole), certaines formes sont momifiées à noyau pycnotique et cytoplasme condensé. Ces cellules sont assez rares de 0,1 à 10%. L'immunoblaste à un nucléole basophile, irrégulier, accolé à la membrane nucléaire, un cytoplasme amphophile, très pyroninophile avec un paranuclear hof et une population avoisinante de plasmocytes et immunoblastes. La cellule de SR possède un nucléole basophile, régulier avec halo périnucléolaire, en situation plus centrale, un cytoplasme acidophile, de pyroninophilie variable, sans paranuclear hof et une population avoisinante de lymphocytes et histiocytes.
Possibilité de foyers de nécrose soit fibrinoïde, soit suppurée, de xanthélasmisation des histiocytes, atteinte vasculaire possible avec embolies vasculaires.
Pour faire le diagnostic il faut la présence d’un fond cellulaire adéquat avec une population hétérogène constituée de petits lymphocytes, plasmocytes (quand nombreux, peut simuler un Castleman), grandes cellules lymphoïdes, histiocytes, fibroblastes, fibres de collagène (la fibrose dense peut simuler une pathologie fibroscléreuse inflammatoire surtout si rétropéritonéal ou médiastinal), PNN et PNE (qui peuvent s'accompagner de micro-abcès éosinophiles et faire évoquer une granulomatose à cellules de Langerhans quand ils sont nombreux). Les histiocytes peuvent devenir épithélioïdes, sous forme de cellules éparpillées, de micro-amas ou de granulomes non nécrosants pouvant simuler une pathologie granulomateuse quand ils sont très nombreux. Cette définition ne permet pas le diagnostic différentiel avec un lymphome T périphérique, un lymphome B riche en cellules T, un lymphome anaplasique, il est donc nécessaire de recourir à l'immunohistochimie.
Réaction immunitaire : dans le Hodgkin on note une immunosuppression de l'immunité cellulaire et retardée avec diminution de la réponse proliférative des lymphocytes à la phytohémaglutinine et à la concanavaline A, absence de réponse cytotoxique médiée par le CD 8 contre le LMP1 exprimé par les cellules SR (5).
Immunohistochimie:La cellule de SR est CD15 + (75 à 85% des cas mais parfois dans une minorité de cellules), CD30 + (90%), CD 21 +, CD 25 +, Vimentine+, Fascine+, bcl6 +, CD40 + (70%), CD20 + (10 à 40%), CD 74 + (74%), HLADR +, CD 71 +, CD 79a rarement +, bcl-6 + (30%), CD 43-, CD45 – (+ dans < 10%), CD 68-, CD 75-,CD3 - (+ dans moins de 10%), ALK-, EMA -(+ dans 5 à 8% faible), BNH9 - (+ dans moins de 5%).Le profil le plus fréquent (76%) est CD 15 +, CD 30 +, EMA-, Oct2 et BOB1 - (10), Pax 5 +. La méthode de détection d'EBV la plus sensible est l'hybridation in situ avec des oligonucléotides EBER-1 ou –2, les plus souvent l'EBV est détecté à la fois dans les cellules S-R et des lymphocytes adjacents, plus rarement uniquement dans les petits lymphocytes. Selon le type histologique 50 à 70% des cellularité mixte sont +, pour 10 à 30% des sclérose nodulaire. Le profil EBV correspond à une latence de type 2 (EBNA1 +, EBNA2-, LMP1 +) (11). TRAF1 +,c-Rel + (12)
Génétique : Origine lymphoïde B clonale de la cellule RS qui dérive d'une cellule centro-folliculaire pré-apoptotique qu'un mécanisme moléculaire transformant permet de protéger de l'apoptose (13), 30% des maladies de Hodgkin classiques ont des cellules RS CD20 et CD79a + (expression faible et hétérogène).
Réarrangements clonaux des gènes d’Ig sur cellules RS en microdissection (14) (pas de synthèse d'Ig, ni de leurs transcrits, en immunohistochimie et hybridation in situ). Ceci est lié à des mutations non fonctionnelles conduisant à des codons « stops dans certains cas (13).
Rares cas (1 à 2%) avec réarrangement monoclonal de TCR (15). Il existe une inhibition de la transcription des Ig par inactivation du promoteur des Ig par absence de Oct2 et de son co-activateur BOB1 (ceci ne se voit pas dans les autres lymphomes ou NLPHL), cette inhibition déclenche normalement l'apoptose, il existe donc un blocage de l'apoptose dans les cellules SR. Implication possible de LMP1 et p53. Absence de t(2 ;5) ou t(14 ;18). Hyperexpression de c-myc, de bcl-2 (50%), p53 (80-90%) (11), les mutations de p53 s'observent dans ¼ des cas en l'absence d'EBV (5). Rares cas avec t(14 ;18) sans surexpression de bcl2
Anomalies de nombre (hyperdiploïdie) et de structure des chromosomes avec anomalies en 14q et délétions en 6q25 (13) ; gains chromosomiques en 2p et 9p dans respectivement 50% et 25% des lymphomes hodgkiniens classiques. Ils sont associés à des amplifications des gènes REL (en 2p) et JAK2 (en 9p) (13).
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomanonBclassic.html
Sclérose nodulaire
Cellularité mixte
Hodgkin classique riche en lymphocytes
Déplétion lymphoïde
Maladie de Hodgkin extraganglionnaire.
Cette pathologie est rare en dehors du SIDA. Pour porter le diagnostic il faut des critères stricts. Les sites les plus fréquents sont le poumon, le foie, sinon le système nerveux central et le tube digestif (contexte de pathologie inflammatoire ou diverticulaire) ainsi que le squelette.
Atteinte spléniqueest rarement isolée : la rate peut être macroscopiquement normale, à la coupe, plages blanchâtres qui peuvent confluer, atteint uni- ou paucinodulaire (1/3), multinodulaire (1/2), micronodulaire, rarement massive. Une rate de plus de 400 g est presque toujours atteinte (8).Les lésion débutent dans la pulpe blanche, présence fréquente de dépôts d'hémosidérine autour des nodules formant des cernes ocres. Atteinte fréquente des ganglions du hile, association fréquente à une atteinte hépatique, médullaire (16)
Atteinte hépatique : rare au diagnostic souvent corrélée à une atteinte splénique, la preuve histologique de l'atteinte est difficile à apporter du fait de la petite taille des biopsies, aspect macroscopique souvent normal, sinon présence de nodules de taille variable.
Histologie : hyperplasie des cellules de Kupffer , infiltrat inflammatoire polymorphe ou lymphoïde, granulomes épithélioïdes , dans un contexte typique, la présence de cellules SR n'est pas indispensable, des variantes monolobées suffisent. Il faut suspecter le diagnostic si ; infiltrat inflammatoire > 1 mm, riche en lymphocytes atypiques (> 50% de lymphocytes à noyau allongé ou anguleux après exclusion d'un éventuel lymphome) avec cholangite aiguë et œdème portal après exclusion d'un obstacle biliaire mécanique ou d'une hépatite chronique active (voir foie) (17)
Atteinte médullaire : peu fréquente sauf formes post SIDA et déplétion lymphoïde, la cellularité est variable, diminuée (traitement), normale, augmentée d'origine réactionnelle, les localisations sont nodulaires +/- volumineuses soit typiques, soit constituées de variantes de SR, présence fréquente de myélosclérose en particulier si déplétion lymphoïde. L'aspect peut être granulomateux si peu de cellules de SR et donc évoquer une surinfection dans le cadre de l'immunosuppression liée au Hodgkin, d'où la nécessité de BOM et d'étages de coupes, le diagnostic peut être difficile en l'absence d'atteinte ganglionnaire périphérique (18)
Atteinte pulmonaire : surtout médiastinopulmonaire avec soit une infiltration diffuse, pédiculaire à partir des ganglions hilaires formant une masse péribronchique avec lymphangite, soit de multiples nodules intraparenchymateux pouvant s'excaver secondairement.
Atteinte digestive : estomac, pancréas plus rarement l'intestin, tardif par contiguïté à partir d'un ganglion.
Atteinte osseuse : (19)exceptionnellement isolée, touche surtout le rachis lombosacré (mal de Pott), le basin, sternum, côtes, fémur, humérus, ceinture scapulaire, se manifeste par une ostéolyse, plus rarement par une condensation ou image mixte
Il est à noter qu'avant de porter ce diagnostic sur des formes de l'anneau de Waldeyer, peau, TD ou dans le cadre d'une immunosuppression il faut exclure une autre pathologie en particulier un lymphome anaplasique qui peut comporter des cellules binucléées
Auto-immunité et susceptibilité au Hodgkin : risque accru si PCE, LEAD, sarcoïdose, PTI, RCUH, dysimmunité T ou autres causes d'immunosupprssion
Des cas ont été décrits après méthotrexate à faible dose pendant des périodes prolongées (20) , pour PCE voire dermatomyosite et psoriasis. Souvent extranodal. Alors que la pluaprt des lymphomes post MTX régressent à l'arrêt de celui-ci, seuls 30% des Hodgkin régressent. Dns le lymphome pseudo-Hodgkin les grandes cellules sont CD20 et CD45 +, CD30 +/-, CD15 -
Hodgkin sur LLC et fludarabine : peut se voir tardivement jusqu'à 17 ans après le diagnostic initial
Maladie de Hodgkin post-transplantation :pathologie rare, environ 0,13% en incidence, forte prédominance masculine chez l’adulte jeune, en moyenne 26 ans après greffe et triple immunosuppression après un délai moyen de 5 ans. Les critères immunohistochimiques de diagnostic sont classiques avec un marquage négatif pour le CLA, les marqueurs B et T, positivité du CD15 et du CD30 et EBV + dans 82% des cas. A distinguer d'un PTLD pseudo-Hodgkin : prédominance masculine avec atteinte soit N soit extraganglionnaire, les grandes cellules sont CD20 et CD45 +, CD30 +/-, CD15 – avec un fond de cellules B transformées (immunoblastes), absent dans le hodgkin, ré-arrangements des gènes d'Ig.
Maladie de Hodgkin secondaire au SIDA :(21 ;22) Bien que la maladie de Hodgkin ne soit pas considérée comme une tumeur liée au SIDA par le CDC, il semblerait néanmoins qu’il existe une augmentation d’incidence, d’un facteur 8,5 à 20 selon certaines études, elle survient à un stade précoce de l'infection à VIH. Dans le sida comme dans les autres états d’immunosuppression, on note une augmentation des formes défavorables de cellularité mixte ou déplétion lymphoïde, positivité de l'EBV dans la moitié des cas, surtout dans la forme périphérique et d’histologie défavorable, stades plus avancés(75% des cas, de stade III et IV, atteinte extraganglionnaire) et une évolution péjorative par rapport à la population générale.
Clinique :forte prédominance masculine avec un sex-ratio de 10/1 touchant soit des homosexuels, soit des drogués par voie intraveineuse, le Hodgkin est souvent révélateur du HIV et se présente au décours d’un syndrome d’adénopathies persistantes qui existe depuis 1 mois à 3 ans avec une moyenne de 8 mois, plus rarement au cours d’un sida déjà avéré. Comme la symptomatologie des adénopathies persistantes est proche de celle du Hodgkin avec des ganglions augmentés de volume avec malaises, fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement et splénomégalie, il est nécessaire de recourir à une biopsie. Dans un ganglion donné, il est possible de noter la coexistence d’une maladie de Hodgkin et d’une adénopathie persistante avec des aspects allant de l’hyperplasie folliculaire à l’involution folliculaire. Comme le Hodgkin survient tôt, dans un contexte d’infection HIV, on ne note que peu de complications sous forme d’infections opportunistes et encore plus rarement de sarcome de Kaposi.
Cette maladie de Hodgkin s’accompagne fréquemment (90% versus 30% dans la population générale), de signes systémiques B (fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement) et se présente souvent à un stade évolué (75 à 90% versus 40% dans la population générale) avec atteinte extraganglionnaire fréquente (2/3 des cas au diagnostic), le plus souvent, on note une atteinte médullaire qui est 10 fois plus fréquente que dans la population générale (40 à 50% versus 5%), sinon atteintes hépatique, splénique, pulmonaire ainsi que dans des sites inhabituels tels que le système nerveux central, l’oropharynx, la région anorectale et la peau.
L’extension ne se fait pas par contiguïté comme dans les formes classiques avec, en particulier, une atteinte peu fréquente du médiastin et des ganglions hilaires (13 à 23% versus 70% dans la population générale).
Le pronostic est plus mauvais que dans la forme classique avec des taux de rémission complète variant de 40 à 70% et une durée moyenne de survie de 8 à 18 mois, ceci est dû à la toxicité hématologique accrue et aux infections opportunistes sévères qui ne permettent l’administration correcte de la chimiothérapie. Rarement, on note une association maladie de Hodgkin, lymphome synchrone ou métachrone. La majorité des décès est liée aux infections opportunistes en combinaison ou non avec une progression tumorale, une minorité est liée aux cytopénies. L’EBV joue un rôle pathogénique (expression plus fréquente de la protéine LMP1 dans le SIDA versus population normale).
A noter la possibilité d'association simultanée ou séquentielle de Hodgkin et de lymphome (formes secondaires exclues), ainsi les Hodgkin à prédominance lymphoïde peuvent présenter dans le même ganglion ou en situation extraganglionnaire un lymphome à grandes cellules (23 ;24). De même ont été décrits des associations Hodgkin-LLC soit concomitantes ou avec le Hodgkin apparaissant secondairement (24-26)Am J Clin Pathol. 1995 Apr ;103(4):479-84. Associations rares avec des pathologies lymphoïdes T tels que Mycosis Fungoïde, lymphome T périphérique et papulose lymphomatoïde (24). Association décrite de Hodgkin classique et prédominance lymphoïde (27) ou avec une mlaladie de CastlemanArch Pathol Lab Med. 1994 Mar ;118(3):270-4,Ann Pathol. 1994 ;14(6):384-91
Bilan et traitement
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