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Lymphome lymphoplasmocytaire (Waldenström)


Lymphome lymphoplasmocytaire (lymphoplasmocytoïde dans la REAL) (LPL) (1-8) Arch Pathol Lab Med.2014 Dec ;138(12):1666-72
Selon la WHO : Prolifération de lymphocytes B, de lymphocytes plasmocytoïdes et de plasmocytes atteignant surtout la moelle, et parfois les ganglions, la rate, CD 5 - avec une protéine monoclonale (IgM) avec hyperviscosité ou cryoglobulinémie. Par définition, il s’agit d’un lymphome lymphoplasmocytoïde ou lymphome à petites cellules avec production d’Ig et possibilité de syndrome d’hyperviscosité.
Environ 16 % des gammapathies monoclonales sont IgM, dont 60 % des MGUS, seuls 17 % correspondent à une véritable macroglobulinémie, ceci ne représente donc qu’environ 3 % des gammapathies monoclonales (3.7 % de l’oncohématologie masculine vs 2.6% de celle féminine en France en 2012). Dans ce cadre on peut observer des chaînes non M, par exemple des chaînes gamma (9). Association décrite avec hépatite C, voire antécédents familiaux.
Clinique  : est peu fréquent, environ 2% des lymphomes.
Age  : de 30 à 90 ans, avec une moyenne de 60 ans, une discrète prédominance masculine de 1 à 2/1.
Clinique  : faiblesse, anorexie (31%), fatigue (72%), amaigrissement (25%), hémorragies, voir syndrome neurologique (14%) du à l’hyperviscosité ou maladie de Raynaud (18%) si cryoglobulinémie, fièvre (12%), possibilité de pathologie auto-immune telle qu’un syndrome de Sjögren. Contrairement au myélome, les lymphadénopathies et/ou organomégalies sont fréquentes (par infiltration néoplasique de la moelle osseuse, rate (15%), ganglions (13%), poumons, foie (22%), TD, reins, peau, yeux, SNC) avec fréquence des hématomes et purpura (17%), les lésions osseuses lytiques ou rénales sont rares. Les manifestations cutanées comprennent un purpura, pathologie bulleuse, des papules des extrémités, des plaques cutanées et nodules, une urticaire chronique (syndrome de Schnitzler), le phénomène de Raynaud, un livedo reticularis, et une acrocyanose. L’atteinte pulmonaire est rare (3,5%), sous forme de nodules, infiltrat parenchymateux ou épanchement pleural, rarement amylose ou atteinte oculaire par infiltrat rétro-orbitaire et des glandes lacrymales (proptose), ou osseuse.
Le syndrome d’hyperviscosité présent dans 10 à 30%, est potentiellement létal, surtout si IgM, plus rarement si IgG ou IgA avec céphalées, diathèse hémorragique, atteinte locale ou générale du SNC, hypervolémie et insuffisance cardiaque congestive. L’hyperviscosité s’accompagne d’une diminution d’acuité visuelle (papilloedème, avec veines rétiniennes en saucisse, hémorragies en fundoscopie), d’un risque accru d’AVC, de polyneuropathie dans 14% du fait de l’activité antimyéline (lentement progressive, distale, symétrique, sensitivomotrice parfois sensitive, avec protéinorachie à IgM, possibilité d’ataxie chronique (syndrome de Miller-Fisher (variant de Guillain-Barré)). Possibilité de POEMS. Dépôts d’Ig surtout M dans la peau ou le TD avec diarrhée, possibilité de coagulopathie. Cette production d’Ig de tous types, complètes ou non (chaînes légères ou lourdes ou Ig) (pouvant imiter un myélome avec sécrétion d’IgG (10)) peut se présenter sous forme de cryoglobulinémie de type 1 ou 2 pouvant aboutir à une vascularite, de maladie des agglutinines froides. Elle se voit aussi dans LLC B, lymphome marginal splénique (11) voire un MALT (12-15). A signaler que l’hépatite C peut s’accompagner de LPL avec ou sans cryoglobulinémie. Le pronostic est similaire à la LLC.
Parfois la paraprotéine présente une activité facteur rhumatoïde antimyéline et anticoagulant lupique.
Biologie  : on observe un Pic IgM, qui va de 30 à 80 g/1 avec une prédominance marquée des chaînes kappa, présence de chaînes légères urinaires dans 80 % (PBJ= protéinurie de Bence-Jones chez 40% des patients > 1 g/j dans 3% des patients). Possibilité d’augmentation de l’IgM après traitement par rituximab (16).
Par ailleurs, augmentation du temps de saignement avec une fonction plaquettaire anormale, l’hypercalcémie et les lésions osseuses sont rares. L’anémie est fréquente, le plus souvent par dilution, la leucopénie et/ou thrombopénie sont plus rares, ralentissement des GR avec formation de rouleaux, possibilité de leucémie dans 30 % des cas de type LLC ou L lymphoplasmocytaire (LLP). L’atteinte médullaire est fréquente dans 85 % des cas avec des lymphocytes de type lymphocyte ou lymphoplasmocyte. La VS et uricémie peuvent être élevés, anomalies électrolytiques peu fréquentes (hypercalcémie dans 4%). L’augmentation de LDH et phosphatases alcalines est de mauvais pronostic, augmentation de bêta-2-microglobuline et CRP. Possibilité de cryoglobulines, de facteurs rhumatoïdes et C4 bas, anomalies de la coagulation.
NB : de nombreux types de lymphomes peuvent occasionnellement présenter un pic monoclonal IgM : LLC lymphome folliculaire (avec plasmocytose soit intrafolliculaire soit interfolliculaire
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Morphologie  : prolifération diffuse ou interfolliculaire de petits lymphocytes, lymphocytes plasmocytoïdes (latéralisation du noyau, chromatine en écailles, halo périnucléaire, basophilie du cytoplasme), plasmocytes et d’un nombre variable d’immunoblastes. Dans les ganglions, persistance des sinus qui contiennent des histiocytes épithélioïdes. Infiltration diffuse non nodulaire sans zone marginale. En cas d’atteinte splénique, on note une atteinte à la fois de la pulpe rouge et de la pulpe blanche, l’atteinte médullaire est moins massive que dans la LLC avec des plasmocytes, nodulaire ou diffuse. Atteinte du sang circulant moins marquée que dans la LLC. Possibilité de corps de Dutcher (corps globulaire PAS + intranucléaire) ou de Russel (non spécifique du type d’Ig, les M ou A sont PAS + alors que les G sont -). Les dépôts d’Ig peuvent se présenter sous forme de corps éosinophiles, cristaux ou de cellules en bague à chaton. Pour porter ce diagnostic il faut exclure un autre lymphome à différenciation plasmocytaire très proche morphologiquement (LLC B, lymphome marginal (MALT), lymphome folliculaire), donc absence de follicules néoplasiques, pseudofollicules, zone marginale ou cellules B monocytoïdes. A noter la possibilité d’histiocytes globoïdes ou fusiformes renfermant des cristaux de protéine monoclonale (17). Cette histiocytose cristalline est rare, retrouvée lors de myélome multiple / lymphome Iymphoplasmocytaire surtout si monotypie kappa, sans spécificité tissulaire (peau, ganglions, reins, poumons, BOM). Vastes plages de grandes cellules, à noyau excentré et cytoplasme clair, abondant, vacuolaire, avec des cristaux éosinophiles (bleu intense avec l’hématoxyline phosphotungstique acide, rouge au PAS et brun au trichrome).
Immunohistochimie  : positivité de : CD 68 +, Ac anti chaînes lourdes et/ou légères négativité de CD 20 et CD 79a,
Il existe des formes riches en cellules épithélioïdes (18).
Cas décrits ressemblant à un lymphome folliculaire (19), à un manteau, DLBCL, en effet certains lymphomes peuvent présenter une différenciation plasmocytaire +/- IgM monoclonale dont des LLC, lymphomes folliculaires (palsmoicytes intrafolliculaires ou inetrfolliculaires) Am J Clin Pathol. 2011 Aug ;136(2):195-210 Images  ; #0, HE + bcl-10 , cas clinique : rein
Immunohistochimie  : SIg M +, IgMc +/- IgD -, CD 19 +, CD 20 +, CD 22 +, CD 79a +, CD 38 +, PAX 5 +, CD 5 –(75%), CD 23 –(70%), CD 10 –(90%), CD 43 +(60%), CD 25 faible, CD 11c faible, CD 38 +, PCA 1 ou PC 1 +, bcl2 -.
En cytométrie en flux : CD20 +, CD22 +, FMC7 +, IgMs, CD5 +, CD10 +, CD11b +, CD9 +.
Génétique  : réarrangement des chaînes immunoglobulines lourdes et des chaînes légères et IgV, t(9 ;14)(p13 ;q32) PAX5/IgH (20) (ceci est cependant mis en cause dans un article qui ne retrouve pas cette translocation (21), et considéré comme rare dans la WHO 2008, ont été décrits par ailleurs jusque dans 1/3 des cas des anomalies multiples le plus souvent +5, -8 ou del(6q), surtout dans le groupe polymorphe selon Kiel (22), trisomie 3, 18 ou anomalies de 1 (23). Mutation de MYD88 L265P dans 78 à 100% des cas, négatif dans les autres lymphomes Arch Pathol Lab Med.2014 Dec ;138(12):1666-72
Mutation de MYD88 (L265P) des IgM, dans 90% des cas, se voit aussi dans 30% des DLBCL, et dans 5 à 10% des hémopathies lymphoïdes B (LLC, zone marginale).
Traitement  : Seules les formes présentant un infiltrat médullaire important et (ou) une IgM abondante (> 30 g/L) nécessitent habituellement une chimiothérapie, voire IFN alpha. La chimiothérapie combinée (agents alkylants (chlorambucil, melphalan, cyclophosphamide), moutarde d’azote, anthracyclines, et prednisone, ne semble pas supérieure à une monothérapie par alkylants. Les analogues nucléotidiques 2-chlorodeoxyadénosine et fludarabine, peuvent être proposés pour une rapide cytoréduction après échec des alkylants ou si forme de mauvais pronostic. Comme dans de nombreux lymphomes le rituximab est également prescrit (27).
Ibrutinib  : en seconde intention ou première intention si chimio-immunothérapie non appropriée.
Pronostic  : Le pronostic de la macroglobulinémie de Waldenström est très variable et peut être appréhendé grâce à quelques paramètres simples (âge, nombre de cytopénies, taux d’albumine) qui ont permis d’élaborer un index pronostique (24). L’OS à 5 ans varie entre 92 % et 27 % (survie moyenne de 78 mois). Les causes de décès sont : progression de la néoplasie, infection ; insuffisance cardiaque ou rénale, AVC, hémorragie digestive. Plasmaphérèse si complications liées à Ig monoclonale (syndrome d’hyperviscosité). Possibilité de transformation en DLBCL, voire LMA ou LMC. La présence de cellules folliculaires dendritiques dans les formes stade IV au niveau de la moelle serait de bon pronostic par rapport aux stades IV FDC – (25), l’évolution semble plus agressive dans les formes polymorphes bien que ce critère ne soit pas retenu par l’OMS (26).
Des gammapathies monoclonales se voient jusque dans 19% des pathologies lymphoprolifératives. Les chaînes lourdes ou légères sont rares. Le plus souvent, pathologie de découverte accidentelle au décours d’un bilan de lymphome. Parfois, présence d’un syndrome clinicopathologique faisant évoquer la macroglobulinémie.
Des IgM monoclonales de faible abondance peuvent s’associer aux leucémies lymphoïdes chroniques et aux lymphomes malins non hodgkiniens, parfois produites par le clone tumoral ou indépendantes et ne reflétant que le déficit immunitaire associé.
Enfin, en l’absence de toute prolifération avérée médullaire ou sanguine, bon nombre d’IgM monoclonales rejoignent le cadre des gammapathies bénignes.
Une splénectomie peut être proposée si échec de la chimiothérapie. Survie à 10 ans de : 47 (F) vs 44% (H) en France en 2012
http://emedicine.medscape.com/article/207097-overview
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomalpl.html

http://www.med.univ-angers.fr/discipline/lab_hema/igmetwaldenstrom.html

http://www.leucemie-espoir.org/spip/article22.html

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 (10) Garand R, Sahota SS, Avet-Loiseau H, Talmant P, Robillard N, Moreau A et al. IgG-secreting lymphoplasmacytoid leukaemia : a B-cell disorder with extensively mutated VH genes undergoing Ig isotype-switching frequently associated with trisomy 12. Br J Haematol 2000 ; 109(1):71-80.

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 (27) Ghobrial IM, Fonseca R, Greipp PR, Blood E, Rue M, Vesole DH et al. Initial immunoglobulin M ’flare’ after rituximab therapy in patients diagnosed with Waldenstrom macroglobulinemia : an Eastern Cooperative Oncology Group Study. Cancer 2004 ; 101(11):2593-2598.

 

 



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