» GANGLION LYMPHATIQUE DLBCL

 DLBCL


DLBCL
Lymphome malin diffus a grandes cellules (DLBCL) (1-3) :
Selon la WHO : Prolifération de grandes cellules B transformées, à cytoplasme basophile, nucléoles marqués et croissance diffuse (noyau > à celui d’un macrophage ou > à 2 fois celui d’un lymphocyte).
La fraction proliférative est élevée avec présence de cellules de type centroblastique, immunoblastique, multilobées ou anaplasiques, rares cas avec de grandes cellules éparpillées sur un fond de petits lymphocytes T et d’histiocytose épithélioïde.
Clinique : le DLBCL est la forme la plus fréquente de lymphome, environ 30 à 40% des cas en Occident (11.5 % de l’oncohématologie masculine vs 9.4% de celle féminine en France en 2012), proportion plus élevée dans les pays en développement, se voit à tout âge mais prédomine chez le sujet âgé (moyenne 7eme décennie), discrète prédominance masculine, incidence augmentée du fait de l’épidémie de SIDA.
Se présente sous forme d’une masse d’évolution rapide, symptomatique avec des symptômes systémiques (fièvre, prurit, amaigrissement, sueurs nocturnes) dans 1/3 des cas, pathologie extraganglionnaire localisée dans 1/3 des cas. L’atteinte médullaire ou du sang est peu fréquente, environ 16%. Les sites extraganglionnaires les plus fréquemment atteints sont le tube digestif, le squelette, le système nerveux central, certains cas correspondent vraisemblablement à une transformation de haut grade d’un lymphome de faible grade.
Macroscopie : coeur #1 ; #2 ; ganglion
Morphologie : il s’agit, par définition, d’un groupe hétérogène de tumeurs qui correspond à plusieurs variantes dont la signification est sujette à débat, le groupe correspond à plusieurs catégories différentes dans la Working formulation. Destruction de l’architecture du ganglion ou de l’organe envahi, l’atteinte ganglionnaire peut être complète, partielle, interfolliculaire voire sinusoïdale, extension fréquente dans les tissus périganglionnaires. La reproductibilité des différentes entités étant faible, la WHO a décidé de les regrouper en un seul groupe, l’intérêt pronostique des sous groupes étant discuté dans la littérature (4 ;5), mais pas par d’autres. Il existe de multiples variantes inhabituelles : myxoïdes (6), à matrice fibrillaire, pseudorosettes (7), cellules fusiformes (sarcomatoïde), de stade avancé, atteinte extraganglionnaire (8-10), à cellules en bague à chaton (11 ;12), microvilleux (13) qui est un sous groupe d’anaplasique, CD 30 + avec envahissement sinusal proéminent (14) et parfois CD 56 + (15). Ont été décrits des formes avec sclérose marquée (16 ;17), à PNN, avec granulomes épithélioïdes.
Il faut distinguer les formes suivantes :
- forme centroblastique  : prolifération de cellules moyennes à grandes, à noyaux vésiculaires, ronds ou ovales, à chromatine fine avec 2 à 4 nucléoles accolés à la membrane nucléaire, le cytoplasme est peu abondant, amphophile ou basophile. La forme multilobée présente des noyaux avec plus de 3 lobes réunis en leur centre évoquant des pétales de fleurs avec multiples nucléoles (18-21). Il existe un type polymorphe avec un mélange de centroblastes et d’immunoblastes (jusqu’à 90% d’immunoblastes), dans la forme monomorphe, la population est monotone, constituée quasi -exclusivement de centroblastes. Imageshttp://www.webpathology.com/image.a...histologiqueshttp://www.webpathology.com/image.a...
- forme immunoblastique  : représente environ 4% de tous les DLBCL avec, par définition, plus de 90% d’immunoblastes se caractérisant par un noyau vésiculaire assez volumineux avec un nucléole central prédominant, un cytoplasme abondant, basophile. Possibilité de différenciation plasmocytoïde. D’après certains auteurs, en particulier de l’école de Kiel, cette variante serait de plus mauvais pronostic, ces données restent cependant à confirmer (22). Images : #1 ; #3 ; #6
- forme anaplasique  :
Imageshttp://library.med.utah.edu/WebPath... : surrénale, paratesticulaire, sinus ethmoïde, + PNN, ovaire, rate, moelle, DLBCL, #0, #1, #2, #2 ; #7 ; #8 ; #9, #10, #11, #12, #13, #14, #15, Images + texte en allemand, Lame virtuelle ; #1, belles images
Immunohistochimie  : CD 30 +, CD 23 +, CD 21 +, CD 25 +, CD 38 +, CD 15 –
-  forme pseudo-burkitt  : (voir Burkitt)
-  forme CD5 + : 5-10% des DLBCL, de + mauvais pronostic, chercher un contexte de HIV, faire cycline D1 pour exclure un manteau blastoïde (Cycline D1 ++ uniforme). NB : certains DLBCL sont faiblement cycline D1 +. Imageshttp://www.haematologica.org/cgi/co...histologiqueshttp://bloodjournal.hematologylibra... : #0, #1, #2
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomadiffuseCD5.html
- DLBCL EBV + du sujet âgé > 50 ans, plus fréquent en Asie (8 à 10% vs 5% en Occident), forme monomorphe de grandes cellules B, nécrose géographique, ce diagnostic est exclu si immunosuppression, greffe, maladie auto-immune, médicaments ou antériorités de lymphome.
Immunohistochimie  : CD 20 +, CD 19 +, Pax 5 +, souvent CD 30 + mum1 +, CD 15 -, CD 10 -.
-  Lymphome B riche en cellules T/histiocytes (1-3 ;24-27) : qui est un lymphome morphologiquement très proche de la maladie de Hodgkin à prédominance lymphoïde dans sa variante diffuse.
- Ce lymphome comprend, en particulier, la Granulomatose Lymphomatoïde (1-3 ;28-30) Am J Surg Pathol.2010 Dec ;34(12):e35-48 considérée, au tout début, comme une variante de vascularite puis comme un lymphome T/NK angiocentrique. Ce lymphome extraganglionnaire angiocentrique est rare, de l’adulte (âge moyen de 57 ans (de 24 à 76 ans)), de prédominance masculine (2/1). Ce lymphome est EBV + avec parfois une nécrose extensive, à caractère angiocentrique et angiodestructeur à la prolifération lymphoïde extrêmement variable selon les patients. Les cellules atypiques de grande taille (de type immunoblastique ou Hodgkin) sont parfois peu nombreuses, fond abondant de lymphocytes, plasmocytes, immunoblastes, histiocytes, peu de PNN ou PNE, pas de granulomes nets. Un grading peut être effectué :
I : peu de grandes cellules ou de nécrose, rares cellules EBV + (< 5/chp)
II : grandes cellules plus nombreuses, nécrose, cellules EBV entre 5 et 20/chp
III nombreuses grandes cellules, correspond en fait à un DLBCL.
Clinique  : La pathologie est essentiellement extraganglionnaire avec une atteinte des poumons (90%), système nerveux central (26%), reins (32%), peau (25 -50%) et du foie (29%), atteinte ganglionnaire ou splénique rare. Symptômes respiratoires avec toux, dyspnée, douleurs, sinon symptômes non spécifiques tels que : fièvre, malaise, amaigrissement, arthralgies, myalgies, très peu de cas asymptomatiques. L’incidence est accrue chez les sujets immunodéprimés (greffe, Wiskott-Aldrich, syndrome lymphoprolifératif lié à l’X, HIV, etc…)
Macroscopie  : nodules pulmonaires de taille variable, souvent bilatéraux pouvant se nécroser et se creuser, nodules dans le rein ou SNC, les lésions cutanées sont d’aspect très variable, nodules, plaques ou rashs, atteinte possible du foie, TD.
Immunohistochimie  : CD 20 +, CD 79a +/-, CD 30 +/-, CD 15 -, LMP1 +, EBV +. La population de cellules B prolifère plus que le fond de cellules T ou d’histiocytes (31).
Génétique  : Réarrangement d’Ig, EBV monoclonal
Le diagnostic différentiel se fait essentiellement avec une prolifération lymphoïde EBV + qui se caractérise aussi par une prolifération polymorphe avec nécrose et nombre variable de grandes cellules atypiques mais qui est constituée essentiellement de cellules B sans réaction T marquée.
Pronostic : variable, avec poussées et régressions, le plus souvent agressif avec une survie moyenne < 2 ans. Des séries plus récentes montrent des réponses à chimiothérapie + rituximab surtout si grade 3, pour les grade 1 et 2 on peut proposer l’IFN A. Survie à 10 ans de : 38 (F) vs 41% (H) en France en 2012
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomalymphomatoidgran.html
Immunohistochimie du DLBCL  : SIg ou IG cytoplasmiques + dans 50 à 75% (M > G > A), positivité du CD 19, CD 20, CD 22, CD 79a, CD 45, le CD 5 est positif dans 5 à 10% des cas (cycline D1 -), CD 10 + (25 -50%, qui pourrait être corrélé à un meilleur pronostic (45)), le bcl2 + dans 25 à 80% des cas et le bcl6 est positif dans 70% des cas (bcl 2 et 6 sont réarrangés dans 15 à 20% des cas, pas d’accord sur la signification pronostique de ces 2 facteurs (46 ;47), bcl10 dans 50% (surtout dans les formes extraganglionnaires (48)), CD 30 + dans formes anaplasiques, rares cas CD 138 +. Possibilité de réaction positive paradoxale avec les cytokératines ou l’actine (49 ;50).
Phénotype dit « cellules B des centres germinatifs » (BCL6+, CD10+, IRF4/MUM1-) et phénotype dit « non-centre germinatif » (bcl2+, IRF4/MUM1+) (51). Selon l’algorithme de Hans un DLBCL CD10 + ou CD10 -/bcl6+/MUM1 – sont de type centre germinatif, les DLBCL CD10 -/bcl6 – ou CD10-/bcl6+/MUM1 + sont de type non germinatif. Sont également distingués des « sous-groupes moléculaires » avec une signature soit de type cellules B des centres germinatifs (GCB), soit de type lymphocytes B activés (ABC). Cependant, la corrélation entre les sous-groupes immunohistochimiques et moléculaires n’est pas parfaite. Les divers marqueurs pronostiques ont perdu de leur intérêt avec le traitement associant CHOP + rituximab, sauf le érarrangement Myc qui reste de mauvais pronostic alors qu’il esr corrélé à une phénotype germinal à priori de bon pronostic, on peut rechercher Muc en immunohistochimie (+ dans 15 à 30% des cas avec un seuil de 70% de noyaux marqués) Arch Pathol Lab Med.2014 Mar ;138(3):410-9.
Génétiquehttp://atlasgeneticsoncology.org/An... : réarrangement des gènes de chaînes lourdes d’immunoglobulines dans la majorité des cas et IgV. t(14 ;18)(q32 ;q21) présente dans 15 à 30% des cas avec surexpression de BCL2 dans 22 à 80% des cas sans corrélation avec le pronostic, t(8 ;14)(q24 ;q32) avec altération du myc dans 5 à 19% des cas. Translocation de 3q 27 -29 intéressant le gène BCL6 présent dans 29 à 35% des cas sous forme essentiellement de t(3 ;14)(q27 ;q32) et t(3 ;22)(q27 ;q11), sinon t(3 ;2)(q27 ;p12), l’impact pronostique favorable de la présence de BCL6 est sujet à controverse. Possibilité de del 6q21, 6q23 ou 6q25 -27, d’anomalie en 1q21 -23, de trisomie 12 (13%) ou 7 (16%). Possibilité également de t(11 ;18)(q21 ;q21) (52) ou de t(14 ;18)(q32 ;q21) avec transcrit MALT IgH (53) dans des cas t(11 ;18) négatifs (54).
Génétiquehttp://atlasgeneticsoncology.org/An... :réarrangement des gènes de chaînes lourdes d’immunoglobulines dans la majorité des cas et IgV. t(14 ;18)(q32 ;q21) présente dans 15 à 30% des cas avec surexpression de BCL2 dans 22 à 80% des cas sans corrélation avec le pronostic, t(8 ;14)(q24 ;q32) avec altération du myc dans 5 à 19% des cas. Translocation de 3q 27 -29 intéressant le gène BCL6 présent dans 29 à 35% des cas sous forme essentiellement de t(3 ;14)(q27 ;q32) et t(3 ;22)(q27 ;q11), sinon t(3 ;2)(q27 ;p12), l’impact pronostique favorable de la présence de BCL6 est sujet à controverse. Possibilité de del 6q21, 6q23 ou 6q25 -27, d’anomalie en 1q21 -23, de trisomie 12 (13%) ou 7 (16%). Possibilité également de t(11 ;18)(q21 ;q21) (45) ou de t(14 ;18)(q32 ;q21) avec transcrit MALT IgH (46) dans des cas t(11 ;18) négatifs (47).
Traitement : Formes précoces (stade IA et IIA, non massif) : 6 cycles de CHOP ou 3-4 cycles of CHOP + RTE.
Formes avancées (stades II massif, III, et IV) ; CHOP +/- rituximab (en cours d’essais) versus CHOP, des essais avec facteurs de croissance sont en cours.
Formes réfractaires (environ 10% des cas) ou récidivantes ! on peut proposer du DHAP ou thérapies à haute dose avec greffe de cellules souches.
Complications  : fièvre neutropénique et infections opportunistes (antibiothérapie prophylactique, facteurs de croissance), syndrome de lyse tumorale (voir néphropathie urique aiguë)
Pronostic  : agressif mais potentiellement curable, contrairement aux formes de faible grade, l’atteinte médullaire n’est de mauvais pronostic que si l’infiltrat médullaire est constitué de grandes cellules ou d’un infiltrat mixte, les cas discordants (faible grade dans la moelle sont fréquents de 40 à 70% des cas (55 ;56) ont un comportement similaire aux formes sans extension médullaire (57 ;58). Parmi les facteurs de pronostic biologiques, l’activité proliférative semble être un candidat prometteur, mais peu d’études ont été effectuées (59-61), bien qu’il n’y ait pas d’accord dans la littérature (62 ;63), une majorité d’auteurs trouve que l’expression de p53 (64 ;65) ou sa mutation (66 ;67) sont de mauvais pronostic, les données concernant bcl2 sont conflictuelles non corrélé dans 3 études (68 ;69) Cancer. 2012 Sep 1 ;118(17):4173-83, bien que l’expression simultanée avec p 53 soit de mauvais pronostic (70) et corrélé dans plusieurs études (expression de bcl2 de mauvais pronostic) (71-76), y compris indépendamment de l’existence d’une translocation t(14 ;18) (77). Le bcl6 semble être de bon pronostic (78-84) sauf dans une étude avec Bcl6 réarrangé, si phénotype non centre germinatif Cancer. 2012 Sep 1 ;118(17):4173-83, l’importance pronostique du CD 10 est discuté, de mauvais pronostic dans une étude (85), de bon pronostic dans d’autres (86-90), l’expression de CD 10 semblant associée à une t(14 ;18) (91 ;92). L’expression de marqueurs d’activation lymphocytaire (CD 138, IRF4, bcl2) semble de mauvais pronostic (93).
Les réarrangements multiples sont de très mauvais pronostic, ainsi que ceux de Myc MYC / BCL2 ou MYC / BCL6, si translocation bcl6 (patientes âgées, souvent extraganglionnaire, aspect en ciel étoilé, phénotype germinal (BCL6+, CD10+, IRF4/MUM1-), donc évocateur de Burkitt et pseudo-Burkitt Am J Clin Pathol. 2014 Sep ;142(3):339-46., en analyse multivariée, Importance de l’IPI et de Myc Cancer. 2012 Sep 1 ;118(17):4173-83. L’extension extraganglionnaire des DLBCL est de mauvais pronostic en multivariée (sauf anneau de Waldeyer) Cancer. 2012 Sep 1 ;118(17):4166-72.

La présence d’un caryotype anormal avec atteinte en 1q21-23 ou + de 4 loci chromosomiques est également de mauvais pronostic (94) .

Le facteur le plus important est l’IPI ou index international pronostique (95) ( établi sur les données provenant de 3200 patients traités par un régime de chimiothérapie comportant une anthracycline, avec un suivi médian de 4,5 ans). Il comprend les facteurs suivants : âge > 60 ans, stade I/II vs III /IV, le nombre de sites extraganglionnaires < 1 vs > 1, le Karnofski 0/1 vs > 2 et LDH > double de la normale avec 4 groupes 0 ou 1 facteur de risque vs 2 vs 3 vs > 4 facteurs de risque (96). Un autre facteur pronostique récent est l’utilisation des micro arrays, les tumeurs expriment des gènes caractéristiques des cellules B germinales ont un meilleur pronostic que ceux qui expriment les gènes d’activation des cellules B (97). La survivine, aurait une signification défavorable (98). L’étude du transcriptome est un facteur pronostique putatif mais qui doit encore faire ses preuves et montrer sa reproductivité et spécificité, un profil d’expression génique lymphocyte B activé aurait un pronostic plus péjoratif qu’un profil lymphocyte du centre germinatif (99). Le phénotype cellulaire B ou T, au sein des lymphomes à grandes cellules (excluant la variété anaplasique CD30+) l’immunophénotype T s’accompagne d’un taux plus élevé de rechutes

http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomadiffuse.html
Il existe des formes particulières de DLBCL parmi lesquelles :
Forme plasmoblastique
Il existe une variante de DLBCL, ALK +, CD 30 - (1-3 ;100 ;101) très rare, qui touche l’adulte d’âge moyen / jeune (moyenne de 35 ans) à prédominance masculine (3.5/1) au stade avancé et évolution péjorative avec une morphologie de lymphome immunoblastique avec atteinte sinusoïdale, possibilité de différenciation plasmoblastique, voire de cellules géantes multinucléées, parfois atteinte médiastinale, + rarement ORL, tissus mous, estomac.
Immunohistochimie  : CD 45 +(88 % faible), EMA +, antigène (CD20, CD79a, PAX5) - antigène T - CD 57 +/-, CD 30 + (6%), ALK1 + (cytoplasmique granulaire), CD 14 -, CD 68 -, CD 4 + avec des marqueurs plasmocytaires positifs, (VS38C, CD 138, chaînes légères d’immunoglobulines (IgA dans 88%)). Négativité de HHV8/ EBV, + des facteurs transcriptionnels BOB1 et OCT2. OS à 5 ans de 34% (8% au stade 3 ou 4), survie moyenne de 1.83 ans, meilleur si sujet jeune Am J Surg Pathol. 2017 Jan ;41(1):25-38. On peut proposer le crizotinib.
Présence en génétique d’un réarrangement des gènes d’immunoglobulines. En génétique 2 groupes : t(2 ;5) comme dans la forme classique ; sinon t(2 ;17)(p23 ;q23) ALK-Clathrine

Lymphome B riche en cellules T
Lymphome primitif d’épanchement
Lymphome intravasculaire
Lymphome primitif médiastinal
DLBCL du système nerveux central (3) :
Lymphome confiné au système nerveux central sans métastase aux autres organes. Pathologie se voyant rarement chez le sujet immunocompétent avec cependant une augmentation nette d’incidence dans la dernière décennie, se voit surtout chez des sujets relativement âgés avec un âge moyen de 55-60 ans, une discrète prédominance masculine (3/2), l’incidence reste néanmoins faible avec environ 3 cas par million par an. Le plus souvent, cette pathologie se voit dans un contexte d’immunodépression soit congénitale (SCID, Wiskott-Aldrich), soit iatrogène (greffe), soit HIV + (augmentation très importante du risque d’un facteur 3600), le lymphome cérébral représente environ 20 à 40% des lymphomes développés dans un contexte de HIV + avec un âge moyen de 31 ans, une forte prédominance masculine avec, le plus souvent, un SIDA au stade avancé avec un compte de CD 4 effondré s’accompagnant de multiples pathologies associées infectieuses (CMV, pneumocystis carinii, toxoplasmose, encéphalite à HIV, leuco -encéphalopathie multifocale progressive et autres), tumorales ou non (Kaposi).
Histologie : présence d’une zone centrale de grandes cellules avec, en périphérie, une infiltration angiocentrique.
Immunohistochimie  : en cas de sida EBV + CD 23 + CD 30 + CD 38 + (BCL2 + et BCL6 - en cas de LMP +) BCL2 - BCL6 + si LMP - ou dans le cadre d’un lymphome non secondaire au SIDA.
Génétiquehttp://atlasgeneticsoncology.org/An... : réarrangement des gènes d’immunoglobulines avec des mutations fréquentes de BCL6 mais sans réarrangement de BCL6, absence de réarrangement de BCL2 ou de Myc, EBV est présent de façon quasi -constante en cas de sida avec, dans 50% des cas, expression de LMP1, le rôle de l’HHV8 n’est pas clarifié pour le moment avec des résultats contradictoires dans la littérature.
Forme EBV + du sujet âgé (3) : pas de notion d’immunodépression, + fréquent en Asie où il représente 8-10% des DLBL, atteinte surtout extraganglionnaire (peau, poumons, amygdales , estomac +/- ganglions), souvent IPI avancé.
Evolution agressive avec survie médiane de près de 2 ans, + agressif si > 70 ans / signes systémiques
DLBCL cutané : (voir lymphomes cutanés)
Il représente environ 20 à 25% des lymphomes cutanés, il n’existe pas d’accord pour savoir ou non s’il faut séparer ce type de lymphome en deux groupes.
1°) limité au tronc et à la tête chez les sujets jeunes avec un bon pronostic et BCL2 -
2°) forme de la jambe chez des sujets âgés avec un pronostic favorable et des récidives fréquentes, BCL2 + A noter que la translocation 14 -18 est négative dans tous les cas. Images
DLBCL gastrique : (voir estomac)
Se caractérise par une surexpression possible ou un réarrangement de BCL6, une délétion homozygote de p16 dans 14% des cas, présence de del 6q dans 42% des cas, gains partiels ou totaux des chromosomes 1, 3, 7, 11, 12, 18, 21 bien qu’une minorité de cas semble se développer sur MALT pré -existant du fait de la présence de foyers résiduels de lymphome MALT de faible grade, de même réarrangements clonaux des gènes d’immunoglobulines et d’anomalies génétiques similaires telles que trisomie 3, la plupart des cas semble cependant survenir de novo, sans t(11 ;18) (noté dans près de la moitié des cas des lymphomes MALT de faible grade qui sont dépourvus d’anomalie de BCL6 ou délétion de p16).
Traitement : Formes précoces (stade IA et IIA, non massif) : 6 cycles de CHOP ou 3-4 cycles of CHOP + RTE.
Formes avancées (stades II massif, III, et IV) ; CHOP +/- rituximab (en cours d’essais) versus CHOP, des essais avec facteurs de croissance sont en cours.
Formes réfractaires (environ 10% des cas) ou récidivantes ! on peut proposer du DHAP ou thérapies à haute dose avec greffe de cellules souches.
Complications : fièvre neutropénique et infections opportunistes (antibiothérapie prophylactique, facteurs de croissance), syndrome de lyse tumorale (voir néphropathie urique aiguë)
DLBCL : sous CHOP = ancienne chimiothérapie référence (taux de réponse de l’ordre de 60 % mais seulement 30 % des patients traités sont vivants sans récidive à 10 ans), le CHOP-rituximab est le nouveau standard (78 ;79).
L’intensification de dose de chimiothérapie en première ligne dans les formes graves définies par la présence de 2 ou 3 facteurs de l’IPI, n’est pas une attitude standard. Ce terme désigne l’ensemble des procédures délivrant une haute dose-intensité de chimiothérapie, associée ou non à une irradiation corporelle totale, suivie d’une restauration hématopoïétique par autogreffe (intensification suivie d’autogreffe ou ISA). Après avoir été longtemps prélevées dans la moelle osseuse, les cellules-souches restauratrices le sont désormais dans le sang après mobilisation par le G-CSF associé à la chimiothérapie.

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