» GANGLION LYMPHATIQUE Lymphome de Burkitt

Lymphome de Burkitt


Lymphome de Burkitt (1-3) : Il s’agit d’un lymphome B monomorphe constitué de cellules moyennes à cytoplasme basophile, une activité proliférative marquée caractérisée par des translocations du chromosome 8 souvent en situation extraganglionnaire avec survenue fréquente chez les enfants ou sujets immunodéprimés.
Clinique  : On distingue 3 catégories
 - forme endémique  : en Afrique équatoriale où l’incidence est 50 à 100 fois plus importante qu’en occident, c’est la pathologie maligne pédiatrique la plus fréquente avec un pic de 4 à 7 ans et une prédominance masculine (2/1), la répartition géographique correspond à celle du paludisme. EBV épisomique dans 80 à 90 %. Image clinique

 - forme sporadique  : se voit partout, il s’agit d’une pathologie rare qui se voit à tout âge mais surtout avant 20 ans, avec une prédominance masculine (2 à 3/1) et une incidence de 1/106, représente moins de 1 à 2% des lymphomes mais 30 à 50% des formes pédiatriques. Associé à statut social défavorisé. EBV épisomique dans dans 10 à 30 %. La forme liée à l’EBV se voit plus tard dans la vie (42 vs 13 ans) avec atteinte surtout des amygdales, surrénale et N cervicaux et une tendance à l’atteinte ganglionnaire et cardiaque, moins fréquente du tube digestif et moins de positivité d MUM1 (P=0.020) Am J Surg Pathol. 2015 Feb ;39(2):227-35.
 - forme liée à un déficit immunitaire, surtout dans le contexte de SIDA
Pathologie surtout en situation extraganglionnaire, en occident, cela se traduit essentiellement par une masse intra-abdominale dans 90% alors qu’en Afrique l’atteinte est essentiellement au niveau de la mâchoire et/ou de l’orbite se traduisant par une perte des dents (localisation anatomiquement associée à la croissance dentaire) avec odeur fétide due à la nécrose quand la tumeur devient plus volumineuse, sinon atteinte possible de l’iléon distal, cæcum, épiploon, ovaires, reins ou seins. L’atteinte abdominale, mode de présentation classique dans les formes sporadiques occidentales, n’est présente que dans 60 % des formes endémiques africaines (localisations + diffuses, avec atteinte péritonéale et rétropéritonéale (péritonéale, mésentérique, rénale et ovarienne chez la fille).
Croissance autour de l’œil ou exophtalmie et atteinte de la conjonctive. Dans toutes les formes, atteinte du SNC + fréquente que dans les formes sporadiques occidentales (environ 30 à 40 % des cas contre 10 à 20 %) avec, en revanche, une fréquence plus faible d’atteintes médullaires (environ 10 %). Phase leucémique possible si pathologie massive, seuls de rares cas se présentent comme une leucémie aiguë de type LLA L3.
Chez l’enfant, les localisations iélocoecales sont responsables d’invagination intestinale sur la tumeur (parfois associé à des tumeurs accessibles à une résection chirurgicale complète).
L’amaigrissement est fréquent, absence de fièvre sauf en cas de complication infectieuse. Les complications varient selon les organes atteints. Si l’atteinte est essentiellement intra -abdominale on note des hémorragies digestives, obstruction urinaire, ictère obstructif. Possibilité de paraplégie en cas d’atteinte épidurale, d’épanchement péricardique ou tamponnade si l’atteinte est médiastinale, néphropathie fréquente due à l’acide urique avec risque d’insuffisance rénale, en particulier lors de l’induction du traitement. La plupart des patients est à un stade avancé (70% III -IV). Le syndrome de lyse tumorale se voit lors de l’induction, du fait d’une mort cellulaire massive on note une hyperkaliémie sévère avec hyperphosphatémie, hypocalcémie secondaire, précipités dans les tubules rénaux d’acide urique, xanthine et/ou phosphates, donc risque d’arrêt cardiaque et d’insuffisance rénale (voir syndrome de lyse tumorale).
Il existe une association suspecte mais non formellement prouvée entre le Burkitt et la malaria (paludisme) ou la schistosomiase mais celle -ci n’a pu être formellement prouvée.
Biologie  : dosage de LDH et bêta2 microglobuline, uricémie, NFS, électrolytes, bilan hépatique. Le bilan biologique est identique à celui des autres lymphomes, en insistant sur la recherche d’une infection VIH et sur la recherche d’un syndrome de lyse tumorale spontanée (uricémie, phosphatémie, kaliémie, urée, créatininémie, acidose).
Imagerie : scanner abdomino-pelvien et thoracique pour évaluer les adénopathies et atteinte viscérale, scanner ou RMN cérébral si signes neurologiques, la PL fait partie du bilan d’extension. Images : #1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, #9, #10
Macroscopie  : masse solide ou infiltrat diffus des organes ou tissus, dans l’abdomen qui est atteint dans 80% des cas on note un épaississement de l’épiploon, du mésentère ou la paroi du tube digestif, atteinte possible des ovaires, testicules, reins, foie, surrénale et rate. Parfois, la lésion est si volumineuse que la détermination de l’origine est impossible, possibilité d’ascite. Atteinte possible des ganglions de drainage. En Afrique on note la présence fréquente de masses expansives de la mâchoire pouvant s’ulcérer à la muqueuse ou à la peau avec possibilité de développement dans l’orbite, les sinus nasaux ou le pharynx. L’atteinte du tube digestif est fréquente avec dans l’ordre décroissant, pancréas (42%), foie (39%), grêle, estomac, colon, péritoine, glandes salivaires, vésicule biliaire. Atteinte fréquente des ganglions (2/3 et de la rate 1/3). Atteinte génito-urinaire avec atteinte des ovaires (80%), des reins (73%), du testicule (10%), de la vessie (5%). En ce qui concerne la cavité thoracique, atteinte du cœur (30%), des poumons (15%), de la plèvre (10%). En ce qui concerne l’atteinte squelettique les mâchoires sont atteintes dans 48%, la voûte crânienne dans 14% et les autre os dans 18%. L’atteinte du système nerveux central est assez rare avec une atteinte du cerveau dans 17% et de la moelle épinière dans 11%. Nette atteinte endocrine avec atteinte des surrénales dans 56%, de la thyroïde dans 34%. Ces chiffres correspondent essentiellement à forme africaine. La forme occidentale se caractérise par une atteinte essentiellement intra -abdominale avec épanchement pleural plus fréquent et une atteinte médullaire plus fréquente, par contre, une atteinte rare de la mâchoire. Image
Histologie  : prolifération diffuse, rarement folliculaire, monomorphe de cellules moyennes à noyaux ronds à chromatine condensée avec multiples (2 à 5) nucléoles centraux, cytoplasme basophile en liséré avec des vacuoles adipeuses essentiellement notées sur les frottis. La prolifération est marquée avec de nombreuses apoptoses et mitoses, un aspect en ciel étoilé fréquent dû à de nombreux macrophages à corps tingibles qui englobent les restes apoptotiques dont les noyaux sont de taille similaire au Burkitt. Images   histologiques  : #1, #2, #5, #6, frottis ; #0, #1, #2 Ki-67, Burkitt, #0, #1, #2, #3, H&E #1 ; #2 ; Wright, #0, #1, #2, Cas clinique, Cytologie  : #0, #1, #2, #3, #4, #5
Variante plasmocytoïde  : cytoplasme basophile excentré, il existe un certain degré de polymorphisme de forme et de taille, possibilité d’Ig monotypique
Variante atypique ou pseudo-Burkitt (3) : cellules plus grandes ou mélange avec des cellules de type immunoblastique entraînant une confusion possible avec un lymphome malin diffus à grandes cellules (DLBCL) et ces cas limites sont appelés lymphomes non Burkitt ou pseudo-Burkitt. Aspect de ciel étoilé, nombreuses mitoses, apoptoses, par rapport au Burkitt typique : + de variation de taille/forme nucléaire, d’autres cas sont morphologiquement des Burkitt mais avec phénotype ou génétique différente. Chez les patients HIV + ou les enfants ils s’accompagnent fréquemment de translocation de myc avec un comportement similaire au lymphome de Burkitt, chez les adultes ces pseudo-Burkitt présentent fréquemment des réarrangements de BCL2 et correspondent vraisemblablement à une variante agressive de lymphome malin diffus à grandes cellules. La présence d’un réarrangement de c-myc est de mauvais pronostic (4).
Les patients sont plus âgés (28 à 69 ans), 70% sont à un stade avancé avec souvent plus de 2 atteintes extraganglionnaires
Le diagnostic de pseudo-Burkitt est peu reproductible (environ 50% de reproductibilité), or le traitement du Burkitt est beaucoup plus agressif et toxique que celui d’un lymphome malin diffus à grandes cellules. Pour la WHO, le diagnostic de pseudo-Burkitt ne peut être porté qu’en cas de morphologie intermédiaire entre un Burkitt et un DLBCL avec une fraction de Ki67 d’au moins 99% ou plus, à ce moment là on considère que le diagnostic est celui d’une maladie de Burkitt, dans le Burkitt, CD10+ (100%), c-myc + (90-96%), bcl-2 – (90-96%), bcl-6 +, MUM1 + (18%), Ki-67 > 95% alors que dans le DLBCL, CD10 – (95%), MUM1 + ( 94%), c-myc + dans 7-25%, bcl-2 + dans 1 à 2/3 et Ki-67 dans 50% des cellules (5).
La combinaison CD10+/bcl-2-/bcl-6+ se voit dans 85% des Burkitt vs 7% des DLBCL (6).
Les cas avec morphologie de Burkitt, très proliférants, sans translocation MYC sont considérés comme des DLBCL. Dans 1 série de 33 cas (CD20+ /CD10+, Ig surface +, KI-67 > 90%), présence de réarrangement MYC dans 18 cas. Les adultes MYC- ont 1 plus mauvais pronostic que les MYC+ (7). On peut utiliser EBI3 qui est corrélé inversement à c-myc ; donc si EBI3 + cmyc - = DLBCL si inverse alors Burkitt Arch Pathol Lab Med.2014 Dec ;138(12):1666-72.
Série de 52 cas Cancer. 2012 Mar 15 ;118(6):1566-73, dont 58% avec des anomalies de Myc, ce qui ne modifie pas la distribution selon l’âge et IPI, les patients avec anomalies de Myc nécessitent un traitement plus agressif que le R-CHOP, ceux sans anomalie de Myc ne profitent pas d’un traitement + agressif.
 Les autres lymphomes avec phase proliférative élevée et t(8 ;14) ou les pseudo -Burkitt avec phase de synthèse plus basse sont considérés comme des DLBCL. Si on utilise uniquement des critères immunohistochimiques et de FISH (Ki-67 > 90%, CD10 +, bcl-6 +, bcl-2 -, et en FISH Myc 2 +, bcl-2 et bcl-6 -) on a la même discordance avec 1/3 des lymphomes classés Burkitt qui morphologiquement ont un aspect de DLBCL car polymorphisme avec centroblastes et immunoblastes mêlés aux blastes du Burkitt et 29% des Burkitt morphologiques qui deviennent non-Burkitt (double translocation Myc2 et bcl-2 ou bcl-6, absence de Myc ou bcl-2 + en immunohistochimie) (8).
Ce lymphome s’accompagne de pas ou de peu de stroma avec une possibilité de colonisation des centres germinatifs dans les ganglions de drainage. Les noyaux sont un peu plus petits que ceux des macrophages. La chromatine est mottée contrairement aux lymphomes lymphoblastiques où elle est fine.
Génétique du pseudoBurkitt  : réarrangement des gènes d’Ig, t8q24+myc mais pas avec les partenaires classiques du Burkitt, possibilité de translocation bcl-2 voire double bcl-2/myc
Diagnostic différentiel  :
- DLBCL cutané de la jambe : (CD10-, bcl6+, MUM-1+, bcl-2+) de la femme âgée avec prédominance au niveau de la jambe
- manteau blastoïde
Immunohistochimie (9) : SIg essentiellement de type M, plus rarement G ou A. Positivité pour CD 19, CD 20, CD 22, CD 79a, CD 10, CD 43, CD 38, BCL6, Pax 5 et c-myc.
Négativité pour CD 5, BCL2, CD 23 / 43, cycline D1, bcl2, marqueurs T, CD 56, CD 57, TdT (exclut un lymphome lymphoblastique). Dans la forme endémique, EBV est fréquemment + dans 95% avec des récepteurs Fc +, CD 21 + et CD 10 fréquemment négatif. Dans la forme sporadique EBV rarement +(30%), absence de récepteurs de FC, CD 21 -, CD 10 +. Il existe des variants immunophénotypiques de Burkitt Am J Clin Pathol. 2010 Jul ;134(1):127-38. Celui-ci est habituellement panB+, Ki67 près de 100%, CD 10 +, et Sig +. Un de ces marqueurs peut manquer. Sox 11 + nucléaire (20%) Am J Surg Pathol. 2012 Feb ;36(2):214-9.
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomabunclassburkitt.html

Génétique  : 80 à 85% présentent un t(8 ;14)(q24 ;q32). Cette translocation fusionne le gène c-myc sur le chromosome 8q24 et le gène de chaînes lourdes d’IgG en 14q32. Dans les 15 à 20% d’autres cas on retrouve les translocations variantes soit t(2,8)(p12 ;q24) ou t(8 ;22) (q24 ;q11) impliquant les gènes de chaîne légères kappa et lambda respectivement. Ceci aboutit à une expression altérée de c-myc responsable vraisemblablement de la prolifération cellulaire, de la différenciation et de l’apoptose inhibée sous -jacente à la transformation néoplasique. Par ailleurs, réarrangement fréquent des IgH et IgL et IgV, mutation de BCL6 dans 25 à 50% des cas, EBV + de façon quasi constante dans la forme africaine, rare (environ 20-30%) dans la forme sporadique et dans 25 à 40% des cas secondaires au SIDA. Présence de mutation de p53 dans 40 à 50%, del 6q dans 30% des cas. Pour rappel, le génome de l’Epstein Barr Virus (EBV) est complexe : on note 3 groupes principaux de protéines, les gènes latents témoignant d’une phase non réplicative avec EBNA numéroté de 1 à 6 et LMP 1, 2A et 2B, seuls ces gènes sont en rapport avec une transformation néoplasique, les gènes en rapport avec une phase lytique sont la protéine zébra, puis les antigènes précoces et tardifs de structures. La réplication virale peut s’observer dans une faible proportion de cellules de Burkitt.
NB : Il a été décrit une forme avec t(14 ;18) et translocations de 8q24 ou c-MYC, de mauvais pronostic (survie moyenne de 9 mois) qui correspond pour l’essentiel à des Burkitt ou pseudo-Burkitt voire parfois à des DLBCL (10).

 
Stade selon le National Cancer Institute (NCI) :
A - localisation extra-abdominale unique
AR - Intra-abdominal, > 90% réséqué
B - tumeurs extra-abdominales multiples
C - tumeur intra-abdominale
D -Intra-abdominale +1 ou plusieurs sites extra-abdominaux
Traitement  : chimiothérapie lourde à base de Méthotrexate, Cyclophosphamide, doxorubicine et cytosine arabinoside avec ajout de drogues intrathécales en cas d’atteinte du SNC. Environ 85 à 90% des patients sont guéris quel que soit le stade. Les récidives étant rapides, en l’absence de récidive dans l’année on peut considérer le sujet comme étant guéri.
Une prophylaxie du SNC est obligatoire sauf les stades 1 avec maladie minime, par du méthotrexate et cytarabine intrathécal.
Principes du traitement :


– si forte masse tumorale au diagnostic, réduction tumorale avec 1ère chimiothérapie à faibles doses pour contrôler le syndrome de lyse induit par le traitement ;
– chimiothérapie caractérisée par un traitement intensif du SNC (stades avancés selon la classification clinique) ;
– association de méthotrexate à haute dose (8 g/m²), de cyclophosphamide et de cytarabine à haute dose dans les formes avancées de la maladie.
Les chimiothérapies sont délivrées dès la reconstitution hématologique des patients, et non pas à un rythme prédéfini.
– les chimiothérapies intensives avec réinjection de CSP ne jouent pas de rôle dans le traitement des Burkitt.
Récidive : celle-ci a souvent lieu dans les 8 mois, rares récidives plus tardives en Afrique ou dans le cadre du SIDA. Mauvaise réponse, malgré quelque survies longues, le protocole utilise de nouvelles drogues non utilisées auparavant tels : DHAP, si réponse on propose intensification + auto ou allogreffe.
Complications : de la maladie : insuffisance rénale par infiltration tumorale ou compression des uretères par une masse abdominale
- de la chimiothérapie : syndrome de lyse tumorale, cardiomyopathie aux anthracyclines, infections suite à neutropénie, stérilité, leucémies secondaires (délai > 5 ans).
Lors du syndrome de lyse, la baisse du pH urinaire, l’augmentation du pool d’acide urique, entraîne une précipitation de cristaux d’urates dans la lumière des tubes contournés distaux et des tubes collecteurs, avec insuffisance rénale souvent anurique. Prévention par : hyperdiurèse (alcalinisation discutée car efficacité des hypo-uricémiants et risques de néphrocalcinose, hypo-uricémiants (urate oxydase), chimiothérapie entreprise de façon progressive quand un syndrome de lyse est prévisible (COP/COPADEM des lymphomes de Burkitt, corticoïdes seuls dans les LAL) ;
Pronostic (11) : près de 90% des cas pédiatriques et 40 à 60% des adultes ont une survie longue, et près de ¼ des récidives sous intensification avec greffe de moelle.
Stade limité (stade I et II) - 90-100% de guérison
Stade avancé (stade III et IV) - 50-90% de guérison
récidive - 20-50% de survie prolongée.
Facteurs pronostiques : une atteinte neuroméningée / médullaire / âge > 15 ans / non rémission complète en fin de traitement / VIH / t(14 ; 18) sont de pronostic défavorable.

http://www.emedicine.com/med/topic256.htm

http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomaburkitt.html

 Reference List

 (1) Knowles DM. Neoplastic hematopathology. second ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001.

 (2) Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon : IARC Press, 2001.

 (3) Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon : International Agency for research on cancer (IARC), 2008.

 (4) McClure RF, Remstein ED, Macon WR, Dewald GW, Habermann TM, Hoering A et al. Adult B-cell lymphomas with burkitt-like morphology are phenotypically and genotypically heterogeneous with aggressive clinical behavior. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(12):1652-1660.

 (5) Frost M, Newell J, Lones MA, Tripp SR, Cairo MS, Perkins SL. Comparative immunohistochemical analysis of pediatric Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol 2004 ; 121(3):384-392.

 (6) Chuang SS, Ye H, Du MQ, Lu CL, Dogan A, Hsieh PP et al. Histopathology and immunohistochemistry in distinguishing Burkitt lymphoma from diffuse large B-cell lymphoma with very high proliferation index and with or without a starry-sky pattern : a comparative study with EBER and FISH. Am J Clin Pathol 2007 ; 128(4):558-564.

 (7) Sevilla DW, Gong JZ, Goodman BK, Buckley PJ, Rosoff P, Gockerman JP et al. Clinicopathologic findings in high-grade B-cell lymphomas with typical Burkitt morphologic features but lacking the MYC translocation. Am J Clin Pathol 2007 ; 128(6):981-991.

 (8) Haralambieva E, Boerma EJ, van Imhoff GW, Rosati S, Schuuring E, Muller-Hermelink HK et al. Clinical, immunophenotypic, and genetic analysis of adult lymphomas with morphologic features of Burkitt lymphoma. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(8):1086-1094.

 (9) Frost M, Newell J, Lones MA, Tripp SR, Cairo MS, Perkins SL. Comparative immunohistochemical analysis of pediatric Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol 2004 ; 121(3):384-392.

 (10) Kanungo A, Medeiros LJ, Abruzzo LV, Lin P. Lymphoid neoplasms associated with concurrent t(14 ;18) and 8q24/c-MYC translocation generally have a poor prognosis. Mod Pathol 2006 ; 19(1):25-33.

 (11) Ostronoff M, Soussain C, Zambon E, Ibrahim A, Bosq J, Bayle C et al. Burkitt’s lymphoma in adults : a retrospective study of 46 cases. Nouv Rev Fr Hematol 1992 ; 34(5):389-397.

 

 



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