» GANGLION LYMPHATIQUE Lymphome folliculaire

Lymphome folliculaire


Lymphome folliculaire : (1 ;3 ;15 ;75 ;159) AJSP 2000 ;24:846
Selon la WHO : Il s’agit d’un lymphome de cellules centrofolliculaires (centrocytes, centroblastes) avec au moins partiellement un aspect folliculaire.
Clinique : 2ème lymphome en fréquence représentant environ 20% de tous les lymphomes (35% aux USA) et 70% des lymphomes de faible grade (6 % de l’oncohématologie masculine vs 7% de celle féminine en France en 2012),touchant surtout le sujet adulte avec un âge moyen de 55 -59 ans, une discrète prédominance féminine (1,7/1), le plus souvent à un stade avancé avec extension splénique, médullaire (40-70%) ou extraganglionnaire (TD, peau, tissus mous). Rares cas avec leucémie avec des cellules en fesse car très clivées (160
Morphologie : tumeur constituée d’un mélange de centrocytes (taille petite à moyenne, noyau anguleux, tordu ou clivé non nucléolé, cytoplasme peu abondant pâle) et de centroblastes (grande taille, noyau rond ou ovale, vésiculaire, 1 à 3 nucléoles périphériques, liséré de cytoplasme basophile), les centrocytes prédominant avec, par définition, présence d’une composante au moins minime de centroblastes (diagnostic différentiel avec lymphome du manteau), quelques lymphomes d’architecture folliculaire sont constitués quasi -exclusivement de centroblastes, parfois, on note une différenciation plasmocytoïde ou des foyers monocytoïdes.
La proportion de centroblastes est variable d’un cas à l’autre en rapport avec l’agressivité clinique, le grading de la WHO est le suivant (décompte sur 10 follicules), grade I de 0 à 5 centroblastes par champ au fort grossissement, grade II de 6 à 15 par champ au fort grossissement et grade III, plus de 15 centroblastes par champ au fort grossissement distinguant le 3A avec persistance de centrocytes et 3B avec des plages solides de centroblastes/immunoblastes sans centrocyte. Cette classification est valable pour la forme diffuse de grade I si 0 à 5 centroblastes par champ au fort grossissement, de grade II si 6 à 15 centroblastes par champ au fort grossissement, si supérieur à 15 centroblastes par champ au fort grossissement, il ne s’agit plus d’un lymphome folliculaire mais d’un lymphome malin diffus à grandes cellules B. NB il faut veiller à ne pas compter les grands centrocytes ou cellules folliculaires dendritiques. Les lymphomes folliculaires de grade 1 et 2 (80 à 90% des cas dans la majorité des séries) sont clinique­ment indolents.
Le grading est peu reproductible : Les grades 3 sont souvent CD10- avec différenciation plasmocytaire (MUM1 +),
Dans environ 10% présence de zones de différenciation monocytoïde à la périphérie des follicules néoplasiques ou plasmocytoïdes.
 : un article propose de considérer les grades 1-2 avec plus de 50% de grands centrocytes comme des grades 3 car de survie très proche avec une clinique similaire (sujets plus âgés, LDH élevées) (161).


Un lymphome est constitué comme folliculaire pur si plus de 75% de follicules, folliculaire et diffus si 25 à 75% de follicules, focalement folliculaire si moins de 25% de follicules, sinon, il est considéré comme un lymphome centrofolliculaire diffus, ce qui représente moins de 10% des cas.
La forme folliculaire représente environ 80% des cas, dans environ 90% des cas, les follicules ont la taille d’un centre germinatif normal, ils sont monomorphes, répartis régulièrement, adossés, privés de manteau, sans mitose, corps tingible, ni ciel étoilé. Il existe cependant des exceptions avec variation de taille ou des contours irréguliers des follicules.
Le plus souvent, les follicules sont plus clairs que la zone interfolliculaire car les cellules sont plus grandes et pâles, parfois, ils sont mottés, ressemblant à des centres germinatifs en transformation progressive. Possibilité de présence d’un manteau partiel ou complet. Quelques cas présentent une composante marginale avec des CCL à cytoplasme plus abondant, pouvant imiter un lymphome du MALT.
Oblitération fréquente mais non constante des sinus médullaires et sous-capsulaires et extension extracapsulaire. Les follicules néoplasiques sont pauvres en fibres de réticuline. Possibilité de sclérose surtout dans les ganglions centraux, qui prédomine en périphérie et là ou l’infiltrat devient diffus, mais qui peut aussi accentuer l'aspect nodulaire, cette fibrose peut donner un aspect pseudofibroblastique aux centrocytes. Il existe une forme sclérosante rétropéritonéale, asymptomatique ou avec des signes non spécifiques (amaigrissement, fièvre), avec extension médullaire rare, qui en dehors d’un contexte spécifique peut orienter de façon erronée vers une fibrose rétropéritonéale, une carcinomatose rétropéritonéale ou un lymphome à grandes cellules avec sclérose (162)
Invasion vasculaire fréquente. Bien que de petits foyers de nécrose soient rares dans les lymphomes folliculaires, on observe parfois un infarctus total du ganglion (plus fréquent que dans les autres formes de lymphomes).
Possibilité de différenciation plasmocytoïde correspondant vraisemblablement à des lymphomes du MALT, série de 14 cas Mod Pathol. 2010 Jan ;23(1):71-9 : Anomalie cytogénétique similaire dans la composante plasmocytaire et non plasmocytaire, tous les cas avec ré-arrangement isolée de BCL2 ont des plasmocytes surtout interfolliculaires, ceux non réarrangés ont des plasmocytes intrafolliculaires ou périfolliculaires.
Possibilité de cellules en bague à chaton avec de grandes vacuoles claires, éosinophiles, ainsi que de cas avec des dépôts de matériel amorphe extracellulaire éosinophile brillant PAS +. Possibilité de différenciation monocytoïde surtout en périphérie des follicules, la présence d'une telle composante extrafolliculaire de cellules monocytoïdes > 5% s'accompagne d'une survie plus brève dans une étude de plus de 320 lymphomes folliculaires (163). Il a été décrit une variante florale, dont les follicules néoplasiques sont entourés de manteaux épais qui s'invaginent dans les follicules leur donnant un aspect irrégulier "floral" (164), ainsi qu'une variante d'architecture classique folliculaire, bcl2 + en immunohistochimie et PCR, constituée de petits lymphocytes matures de type LLC sans cellules clivées, avec dans un cas des prolymphocytes et para -immunoblastes (165).
L'on peut noter également des rosettes simulant une tumeur neuroendocrine (166), de follicules de type vasculaire et hyalin (pseudo Castleman Am J Clin Pathol. 2011 Jun ;135(6):901-14) ou d'une inversion de l'aspect au faible grossissement due à des follicules plus sombres que le tissu adjacent (167).
Description de lymphome folliculaire à corps de Dutcher, qui se regroupent en amas et contiennent de l’IgM kappa (décrits classiquement dans les myélomes, lymphomes lymphoplasmocytaires et lymphomes marginaux) Hum Pathol. 2012 Nov ;43(11):2001-11.
Possibilité de cellules pseudo Sternberg-Reed, dans ou entre les follicules néoplasiques, avec les mêmes réarrangements de chaîne lourde que les centrocytes/centroblastes, non associés à l’EBV Arch Pathol Lab Med. 2015 Oct ;139(10):1205-10.
Les lymphomes folliculaires de l'enfant sont souvent de grade 3, CD10+, bcl-2-, CD43+/- sans translocation t(14 ;18). Les rares cas bcl-2+ sont plus agressifs. Ils sont souvent ORL ou ganglionnaires, souvent associés à un DLBCL qui ne signifie pas toujours un mauvais pronosic, bonne réponse au traitement avec peu de récidives, rares cas testiculaires de bon pronosic (Cancer 1999 ;85:1626).
Les lymphomes folliculaires in situ peuvent précéder de plusieurs années l'apparition d'un lymphome folliculaire classique mais cette évolution n'est pas inéluctable. Les lymphomes folliculaires de l'intestin (intestin grêle et duodénum) sont souvent d'évolution indolente et de découverte fortuite avec possibilité de régression spontanée.
Images histologiques : infiltrat paratrabéculaire ;#1, #3, Lame virtuelle grade 1 ; autre lame virtuelle grade 1 grade 2 ; moelle, lymphome folliculaire : #0, #1, #2, #3, #4, #5, Images + texte en allemand, belles images, #6, #7, #8, #9, #10


Immunohistochimie : SIg + (M dans 50 à 60%, G 40%, A rare), CD 19 +, CD 20 +, CD 22 +, CD 79a +, CD 10 +(60%) en CMF le CD 10 semble très spécifique et sensible du diagnostic de lymphome folliculaire (AJCP 2002 ;117:291) (4) mais peut être négatif si grade 3 ou en interfolliculaire, CD 5 – (99%), cycline D1-, CD 23 +(5%), CD 11c -, CD 43 - ; (98%) réseau dense de cellules dendritiques folliculaires, CD 25 -, BCL2 + (nombre variable de cellules néoplasiques dans 85-90% si grade 1-2, 50% si grade 3, les centroblastes peuvent être BCL2 -)(ne permet pas le diagnostic différentiel avec les autres lymphomes de faible grade qui sont aussi bcl2 +) (169), BCL6 + de façon faible, CD 43 + dans les formes de grade III, négatif sinon, CD 30 + en périphérie des follicules (170), certains correspondent vraisemblablement à une transformation en grandes cellules sur un folliculaire (171). DBA 44 +(44%) (80), MUM1 -.
Exceptionnellement CD5+, CD10 + (168), avec présence dans 64% de translocations impliquant bcl2, leur pronostic est plus mauvais ara IPI + élevé et plus de transformation en DLBCL Mod Pathol.2015 Jun ;28(6):787-98.
Génétique : de façon classique, réarrangement des gènes de chaînes lourdes d’immunoglobulines et t(14 ;18)(q32,q21) présente dans 75 à 90% des cas avec une atteinte du BCL2 en 18q21, transposé face au locus IgH, surexpression par activation transcriptionnelle, possibilité de t(2 ;18)(p12 ;q21), t(18 ;22)(q21 ;q11) avec transposition du BCL2 sur un locus de chaîne légère, les points de cassure se concentrent à l’extrémité 3’ de BCL2 avec une région majeure 70% des cas (MBR) et une mineure (MCR), translocations variantes en 5’ (VCR)
del 6q27 dans 20% des cas, anomalies possibles des chromosomes 1, 2, 4, 6, 5, 13, 17, anomalies de 6q23 dans 10 à 40% des cas, del 9p, trisomie 7 dans 20%, trisomie 18 dans 20%, anomalies de 3q27 dans 15% intéressant le gène BCL6. Mutations fréquentes de p53 (80%), inactivation de p16 (100%), réarrangement de myc.
Environ 10% des lymphomes folliculaires s’accompagnent d’une leucémie avec des centrocytes circulants, la morphologie de ces cellules circulantes est similaire dans les lymphomes folliculaires et ceux du manteau.
Il existe des formes extraganglionnaires parmi lesquelles la peau où le lymphome centrofolliculaire est la forme la plus fréquente. Il se différencie de la forme ganglionnaire par la négativité du BCL2 ou l’absence de la translocation (14 ;18), par contre, la localisation secondaire cutanée de lymphome folliculaire est BCL2 +, t(14 ;18) +. Les formes cutanées se présentent sous forme de nodules rouges surélevés du visage ou du tronc, isolées ou multiples, parfois de grande taille. Bonne réponse à la radiothérapie, très peu de lymphomes systémiques dans les suites.
NB : la forme pédiatrique se localise surtout dans les ganglions cervicaux, de stade précoce avec + souvent les caractéristiques suivantes : absence de bcl2 / t(14 ;18), + de grade 3, de bon pronostic
Diagnostic différentiel :
- Hyperplasie folliculaire : le diagnostic est facile dans la forme classique, il existe cependant des cas difficiles, il faut, à ce moment là, examiner la région interfolliculaire à la recherche de centrocytes ou rechercher une extension extracapsulaire, sinon, on recourt à l’immunohistochimie surtout le BCL2 est cependant moins souvent positif dans les grades III qui posent le plus de problèmes de diagnostic différentiel, le CD 10 est peu utile car peut être positif dans les centres germinatifs réactionnels.
Lymphome du manteau : parfois aspect vaguement nodulaire, populations monomorphes de centrocytes CD 5 + CD 43 + CD 23-, cycline D1 +, persistance de centres germinatifs résiduels entourés d’un manteau CD 10 -.
Lymphome marginal : peut prendre un aspect folliculaire lors de colonisations des centres germinatifs avec élargissement des zones interfolliculaires.
LLC : dans les pseudofollicules, on note la présence de prolymphocytes et de para -immunoblastes.
Pronostic : Pathologie non curable mais d’évolution prolongée dans les grades 1 et 2 avec une moyenne de survie de 8 ans (OS à 5 ans de 72-77%). Survie à 10 ans de : 58 (F) vs 65% (H) en France en 2012, les grades 3 sont plus agressifs mais peuvent être parfois guéris par la chimiothérapie + rituximab. Les rares cas de faible stade peuvent être traités par RTE. La plupart des experts recommandent l’observation jusqu’à l’apparition de signes systémiques ou de volumineuses adénopathies. Les formes avec atteinte partielle du ganglion avec centres germinatifs résiduels sont à un stade moins avancé (172).
Possibilité d’évolution vers un lymphome de haut grade dans 25 à 60% des cas (173), le plus souvent associée à une évolution clinique rapide, parfois à une leucémie aiguë. Dans quelques cas la transformation est de type lymphoblastique Hum Pathol. 2015 Feb ;46(2):260-71 / immunoblastique Hum Pathol. 2014 Nov ;45(11):2359-63, blastoïde ou Burkitt (174) voire de type DLBCL dans sa variante anaplasique (175). L’expression de bcl-6 et CD 10 semble associée à un meilleur pronostic (176).
Les lymphomes folliculaires avec expression accrue de : Cycline E, Mdm2, p21, IgD, Bcl-xL, CD30, E2F6 ont une survie moindre. Le CD10 est de bon pronostic Mod Pathol. 2011 May ;24(5):698-707.
On peut utiliser une monochimiothérapie (chlorambucil, administré per os, bien toléré, la Fludarabine est moins utilisée car voie IV et complications avec myélosuppression et immunodépression). Lors de récidive on utilise le rituximab (Rituxan), ou du CVP ou CHOP (utilisé également lors de Richter). Une allogreffe peut être proposée chez les sujets jeunes, les autogreffes s’accompagnent d’un taux élevé de récidives.
La RTE bien que moins utilisée donne de meilleurs résultats que l’attentisme ou une monochimiothérapie dans les lymphomes folliculaires au stade précoce Cancer. 2015 Sep 15 ;121(18):3325-34.

Complications : obstruction par des adénopathies(biliaire, urétérale, bronchique).


Pathologie


CD5


CD20


CD23


CD10


CD103


FMC7


Cycline D1


SIg


MCL


+


++


-


-


-


+/-


+


+


B-CLL/SLL


+


+


+


-


-


-


-


+


PLL


-/+


++


+/-


-


-


+


-


++


MZL


-


++


-


-


-


+/-


-


+


SLVL


-


++


-/+


-


-


+/-


-


++


LPL


-


+


-


-


-


-/+


-


++


FL


-


++


-


+


-


+/-


-


++


HCL


-


+


-


-


+


+


-/+


++




>http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomafollicular.html
(1) Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon : IARC Press, 2001.
(3) Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon : International Agency for research on cancer (IARC), 2008.
(15) Knowles DM.Neoplastic hematopathology. second ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001.
(75) Berger F, Felman P, Bryon PA. [Morphological aspects of low-grade B-cell lymphoma]. Ann Pathol 1998 ; 18(4):261-275.
(76) Pileri SA, Sabattini E, Agostinelli C, Bodega L, Rossi M, Zinzani PL et al. Histopathology of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2004 ; 18(4):807-826.
(77) Oscier DG, Matutes E, Copplestone A, Pickering RM, Chapman R, Gillingham R et al. Atypical lymphocyte morphology : an adverse prognostic factor for disease progression in stage A CLL independent of trisomy 12. Br J Haematol 1997 ; 98(4):934-939.
(78) Pugh WC, Manning JT, Butler JJ. Paraimmunoblastic variant of small lymphocytic lymphoma/leukemia. Am J Surg Pathol 1988 ; 12(12):907-917.
(79) Bonato M, Pittaluga S, Tierens A, Criel A, Verhoef G, Wlodarska I et al. Lymph node histology in typical and atypical chronic lymphocytic leukemia. Am J Surg Pathol 1998 ; 22(1):49-56.
(80) Went PT, Zimpfer A, Pehrs AC, Sabattini E, Pileri SA, Maurer R et al. High specificity of combined TRAP and DBA.44 expression for hairy cell leukemia. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(4):474-478.
(81) Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Krober A, Bullinger L et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000 ; 343(26):1910-1916.
(82) O'Connor SJ, Su'ut L, Morgan GJ, Jack AS. The relationship between typical and atypical B-cell chronic lymphocytic leukemia. A comparative genomic hybridization-based study. Am J Clin Pathol 2000 ; 114(3):448-458.
(159) Weisenburger DD, Chan WC. Lymphomas of follicles. Mantle cell and follicle center cell lymphomas. Am J Clin Pathol 1993 ; 99(4):409-420.
(160) Rosai J. Ackerman's surgical pathology. 8th ed. St Louis : Mosby, 1996.
(161) Hans CP, Weisenburger DD, Vose JM, Hock LM, Lynch JC, Aoun P et al. A significant diffuse component predicts for inferior survival in grade 3 follicular lymphoma, but cytologic subtypes do not predict survival. Blood 2003 ; 101(6):2363-2367.
(162) Waldron JA, Jr., Newcomer LN, Katz ME, Cadman E. Sclerosing variants of follicular center cell lymphomas presenting in the retroperitoneum. Cancer 1983 ; 52(4):712-720.
(163) Nathwani BN, Anderson JR, Armitage JO, Cavalli F, Diebold J, Drachenberg MR et al. Clinical significance of follicular lymphoma with monocytoid B cells. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Hum Pathol 1999 ; 30(3):263-268.
(164) Goates JJ, Kamel OW, LeBrun DP, Benharroch D, Dorfman RF. Floral variant of follicular lymphoma. Immunological and molecular studies support a neoplastic process. Am J Surg Pathol 1994 ; 18(1):37-47.
(165) Chang KL, Arber DA, Shibata D, Rappaport H, Weiss LMFollicular small lymphocytic lymphoma. Am J Surg Pathol 1994 ; 18(10):999-1009.
(166) Frizzera G, Gajl-Peczalska K, Sibley RK, Rosai J, Cherwitz D, Hurd DD. Rosette formation in malignant lymphoma. Am J Pathol 1985 ; 119(3):351-356.
(167) Chan JK, Ng CS, Hui PK. An unusual morphological variant of follicular lymphoma. Report of two cases. Histopathology 1988 ; 12(6):649-658.
(168) Dong HY, Gorczyca W, Liu Z, Tsang P, Wu CD, Cohen P et al. B-cell lymphomas with coexpression of CD5 and CD10. Am J Clin Pathol 2003 ; 119(2):218-230.
(169) Gaulard P, d'Agay MF, Peuchmaur M, Brousse N, Gisselbrecht C, Solal-Celigny P et al. Expression of the bcl-2 gene product in follicular lymphoma. Am J Pathol 1992 ; 140(5):1089-1095.
(170) Piris M, Gatter KC, Mason DY. CD30 expression in follicular lymphoma. Histopathology 1991 ; 18(1):25-29.
>(171) Gardner LJ, Polski JM, Evans HL, Perkins SL, Dunphy CH. CD30 expression in follicular lymphoma. Arch Pathol Lab Med 2001 ; 125(8):1036-1041.
(172) Adam P, Katzenberger T, Eifert M, Ott MM, Rosenwald A, Muller-Hermelink HK et al. Presence of preserved reactive germinal centers in follicular lymphoma is a strong histopathologic indicator of limited disease stage. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(12):1661-1664.
(173) Camacho FI, Mollejo M, Mateo MS, Algara P, Navas C, Hernandez JM et al. Progression to large B-cell lymphoma in splenic marginal zone lymphoma : a description of a series of 12 cases. Am J Surg Pathol 2001 ; 25(10):1268-1276.
(174) Natkunam Y, Warnke RA, Zehnder JL, Jones CD, Milatovich-Cherry A, Cornbleet PJ. Blastic/blastoid transformation of follicular lymphoma : immunohistologic and molecular analyses of five cases. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(4):525-534.
(175) Alsabeh R, Medeiros LJ, Glackin C, Weiss LM.Transformation of follicular lymphoma into CD30-large cell lymphoma with anaplastic cytologic features. Am J Surg Pathol 1997 ; 21(5):528-536.
(176) Bilalovic N, Blystad AK, Golouh R, Nesland JM, Selak I, Trinh D et al. Expression of bcl-6 and CD10 protein is associated with longer overall survival and time to treatment failure in follicular lymphoma. Am J Clin Pathol 2004 ; 121(1):34-42.
(177) Yatabe Y, Suzuki R, Tobinai K, Matsuno Y, Ichinohasama R, Okamoto M et al. Significance of cyclin D1 overexpression for the diagnosis of mantle cell lymphoma : a clinicopathologic comparison of cyclin D1-positive MCL and cyclin D1-negative MCL-like B-cell lymphoma. Blood 2000 ; 95(7):2253-2261.
(178) Banks PM, Chan J, Cleary ML, Delsol G, Wolf-Peeters C, Gatter K et al. Mantle cell lymphoma. A proposal for unification of morphologic, immunologic, and molecular data. Am J Surg Pathol 1992 ; 16(7):637-640.
(179) Duggan MJ, Weisenburger DD, Ye YL, Bast MA, Pierson JL, Linder J et al. Mantle zone lymphoma. A clinicopathologic study of 22 cases. Cancer 1990 ; 66(3):522-529.
(180) Weisenburger DD, Armitage JO. Mantle cell lymphoma an entity comes of age. Blood 1996 ; 87(11):4483-4494.

http://www.leucemie-espoir.org/spip/article34.html
http://www.pathologyoutlines.com/lymphoma.html#follicular
Stratégies thérapeutiques dans les lymphomes folliculaires
Le lymphome folliculaire est le deuxième en fréquence (20% des cas), il se caractérise par un stade évolué (stades III-IV), une succession de rechutes sur une longue période (modèle du lymphome indolent) avec une médiane de survie de 8 à 10 ans. Les patients décèdent en général de l’évolution de leur maladie parfois au décours d’une richtérisation (survenue de DLBCL). La fréquence de cette transformation histologique est variable selon les études du fait, d’une part, d’une certaine hétérogénéité dans sa définition anatomo-pathologique et, d’autre part, de l’absence de pratique systématique de la biopsie chez les patients en rechute. Cependant, ce tournant évolutif est de pronostic sombre conduisant au décès du patient dans un délai de quelques mois.
De nombreux facteurs pronostiques préthérapeutiques ont été proposés : masse ganglionnaire supérieure à 7 cm, nombre de localisations ganglionnaires supérieur à 3, signes de compression ou localisations extraganglionnaires, envahissement sanguin ou médullaire, atteinte de l’état général (amaigrissement important, présence de symptômes B, indice d’activité d l’OMS supérieur à 1), âge > 60 ans, élévation des taux sériques de LDH ou de β2 microglobuline. Par ailleurs, des critères biologiques ont été également envisagés, tels que proportion de grandes cellules rapportée au nombre de petites cellules constituant la prolifération, anomalies cytogénétiques (bras long du chromosome 17 (17p), bras court du chromosome 6 en 6q23-2 ), mutations du gène p53 : peu d’entre eux ont pu être validés en tant que facteurs indépendants, du fait de la taille restreinte des séries étudiées et de la diversité des traitements reçus.
Un index pronostique simple, basé sur les taux de LDH et de ß2 microglobuline, s’est avéré d’une utilité limitée car n’identifiant qu’une très faible proportion de patients à haut risque. Il en est de même pour l’application aux lymphomes folliculaires de l’index pronostique international établi pour les variétés agressives à grandes cellules (409).
En pratique, il est habituel de définir une stratégie thérapeutique selon l’existence ou non d’un critère de forte tumoralité : à titre d’exemple trois situations cliniques schématiques sont ainsi reconnues dans les protocoles du GELA :
- lymphome folliculaire localisé de stade I ou II avec faible masse tumorale,
- lymphome folliculaire disséminé de stade III ou IV avec faible masse tumorale,
- lymphome folliculaire avec une forte masse tumorale.
Critères de forte masse tumorale
Chez un patient de stade II, III ou IV, il est usuel de retenir cette forte masse devant l’un au moins des paramètres suivants : LDH sérique > normale, ß2 microglobuline sérique > à 3 mg/l, présence de symptômes B (fièvre, sueurs, amaigrissement de plus de 10%), index d’activité de l’OMS supérieur à 1, masse tumorale ayant l’une des caractéristiques suivantes : > 7 cm, épanchement pleural, syndrome compressif, splénomégalie symptomatique. Les autres patients sont définis comme ayant une faible masse tumorale.
Voir nouveaux critères HAS 2009
Traitement d’un lymphome folliculaire localisé de faible masse
Environ 1/4 des patients sont au stade localisé (I ou II). La radiothérapie seule est le traitement de référence. Une RC est obtenue dans 3/4 des cas avec 35-40 Gy, en étalement et fractionnement classiques et le plus souvent par un champ limité aux sites envahis. Dans ces conditions, la survie à 5 ans est supérieure à 75%, et la survie sans récidive à 10 ans voisine de 50%. Il est possible qu’une petite proportion des patients soit définitivement guérie, bien que l’on manque d’études publiées avec un suivi très prolongé
L’adjonction d’une chimiothérapie à la radiothérapie n’a pas été testée dans le cadre d’études randomisées. Recommandée par certains, elle doit être brève (3 cures de CHOP) afin ne pas compromettre la possibilité d’un traitement ultérieur lors d’une nouvelle poussée de la maladie.
A partir de l’expérience acquise dans les formes étendues de faible masse, certaines équipes estiment qu’il est légitime de proposer une abstention thérapeutique première aux formes localisées, malgré le caractère potentiellement curateur de la radiothérapie.
Traitement du lymphome folliculaire étendu (stade III ou IV) de faible masse
Ces formes ont une survie à 5 ans de l’ordre de 80%. L’étude GELF86 a montré que l’abstention thérapeutique première, réservant le traitement à une poussée évolutive ultérieure de la maladie, donne d’aussi bons résultats que le traitement immédiat par chimiothérapie et ne compromettait pas l’avenir : la DFS à 5 ans est identique chez les patients surveillés et chez ceux recevant soit un traitement par chimiothérapie, soit par interféron, il en est de même pour la fréquence de transformation histologique (359). Cette surveillance doit être organisée avec l’aide du médecin traitant et implique l’adhésion du patient. Un bilan clinique tous les trois mois, avec tomodensitométrie tous les six mois, permettent de dépister une éventuelle progression et rassure les patients qui font l’objet de cette abstention thérapeutique. Lorsque le patient progresse jusqu’à rejoindre des critères de forte masse tumorale, ce qui survient dans la majorité des cas avant 5 ans, il doit être traité selon les modalités décrites ci-dessous.
La fludarabine en association (mitoxantrone +/- corticoïdes, ou cyclophosphamide) semble prometteuse (362). Le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) s’accompagne de 64-73% de réponses, de 15-20% de RC (toxicité faible) Actuellement on préconise l’association MABTHERA + chimiothérapie versus chimiothérapie seule dans le traitement de première ligne du lymphome folliculaire de stade III-IV (il était déjà indiqué associé à chimiothérapie CVP dans le lymphome folliculaire de stade III-IV non pré-traité, son indication a été étendue en association à toute chimiothérapie).
Il peut être utilisé une seconde fois, il peut être associé à des radioéléments (ibritumomab tiuxétan Zevalin â (radio-pharmaceutique) (Chatal and co) (chez des sujets âgés (> 65 ans), avec rechute tardive, index pronostique international faible, absence d’envahissement médullaire, masse tumorale faible (< 5 cm), et si rechute tardive), tositumomab (anti-CD20 + I131). Pour les malades ayant une forte masse tumorale, l’intérêt du rituximab en association avec la chimiothérapie et l’interféron est actuellement évalué (29).
Le rituximab (Mabthéra™) est un Ac chimérique murin humanisé anti-CD 20 (régions constantes d’une IgG1 humaine et régions variables des chaïnes légères et lourdes d’origine murine). Il agit contre les cellules malignes CD 20 +. Utilisé en perfusion IV en milieu hospitalier, avec des moyens de réanimation. (pour la première perfusion) avec prémédication par antalgique (paracétamol), antihistaminique (diphénhydramine) et corticothérapie, car 10% de risque de syndrome de relargage de cytokines. Souvent, les réactions légères cessent à la diminution du débit de la perfusion. On débute la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après 1/2 h, on augmente par paliers de 50 mg/h/0.5h, jusqu’à 400 mg/h à une dose de 375 mg/m2.
Traitement d’un lymphome folliculaire de forte masse tumorale
Ces formes doivent être traitées d’emblée. Différents régimes ont été utilisés, qu’il s’agisse de monochimiothérapie (chlorambucil ou cyclophosphamide), de polychimiothérapie sans anthracycline (régime CVP comportant cyclophosphamide, vincristine et prednisone) ou de polychimiothérapie avec anthracycline (régime CHOP contenant de l’adriamycine). Il n’y a pas eu d’étude randomisée comparant ces différentes attitudes mais l’utilisation de régimes avec adriamycine est l’attitude la plus fréquente en France en cas de forte masse tumorale. L’utilisation d’un régime de type mini-CHOP, comme le CHVP, permet d’obtenir une réponse objective chez environ 60% des patients, avec cependant une rémission complète chez 15% d’entre eux.
Plusieurs études randomisées ont testé la place de l’interféron associé à une telle chimiothérapie : certaines ont montré un bénéfice de l’association de l’interféron à la chimiothérapie en terme de survie sans récidive ou de survie globale (411). Il semble que le bénéfice est d’autant plus évident que la chimiothérapie comporte une anthracycline, que l’interféron est utilisé à dose suffisante, associé d’emblée à la chimiothérapie puis maintenu pour une durée suffisante.
Ainsi, une association du régime CHVP à l’interféron administré 3 fois par semaine à la posologie de 5 millions d’unités constitue actuellement, pour le GELA un schéma de référence. La fludarabine en monothérapie apporte 20 à 40% de réponses, une combinaison avec alkylants ou anthracyclines associé à du Rituximab améliore les résultats (412).
Évaluation de la réponse au traitement : Bien qu’il n’y ait pas assez de données à l’heure actuelle pour utiliser le PET-scan dans la prise en charge standard des lymphomes, ses performances pour l’évaluation de la réponse sont encourageantes (413).
Lymphomes folliculaires : Il ne semble pas qu’un bénéfice puisse être attendu de l’intensification de chimiothérapie en termes de survie globale (risques à long terme, notamment de myélodysplasies), de même l’interféron alpha ne fait pas l’unanimité (413).
Le syndrome de relargage des cytokines : si masse tumorale importante ou nombre élevé (>= 25 × 109/l) de cellules malignes circulantes. Dyspnée sévère, bronchospasme, hypoxie, fièvre, frissons, tremblements, urticaire et angio-oedèmes, risque de d’insuffisance respiratoire aigü avec mort par infiltrat pulmonaire interstitiel (leucostase) ou oedème pulmonaire. Ce syndrome apparaït la première / deuxième heure après le début de la première perfusion. La perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique drastique instauré.
Le syndrome de lyse tumorale : associe hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, insuffisance rénale aigü, augmentation des LDH.
Ibritumomab tiuxétan Zevalin â. (radio-pharmaceutique associant un anticorps monoclonal murin IgG1 kappa recombinant, anti- CD20 couplé à un radio-isotope le 90 Ytrium, émetteur bêta pur (trajet moyen des particules de 5 mm) : réactions allergiques (voire anaphylactiques) comme avec tout anticorps et syndrome de relargage des cytokines.
Pas de problèmes de radio-protection : le 90-Ytrium n’émet que des électrons arrêtés au bout de 5 mm.
Chez des malades avec lymphomes folliculaires, réfractaires au rituximab, on obtient un taux de réponse de 75% des cas, dont 15% de RC.
(162) Adam P, Katzenberger T, Eifert M, Ott MM, Rosenwald A, Muller-Hermelink HK et al. Presence of preserved reactive germinal centers in follicular lymphoma is a strong histopathologic indicator of limited disease stage. Am J Surg Pathol 2005 ; 29(12):1661-1664.
(213) Camacho FI, Mollejo M, Mateo MS, Algara P, Navas C, Hernandez JM et al. Progression to large B-cell lymphoma in splenic marginal zone lymphoma : a description of a series of 12 cases. Am J Surg Pathol 2001 ; 25(10):1268-1276.
(260) Natkunam Y, Warnke RA, Zehnder JL, Jones CD, Milatovich-Cherry A, Cornbleet PJ. Blastic/blastoid transformation of follicular lymphoma : immunohistologic and molecular analyses of five cases. Am J Surg Pathol 2000 ; 24(4):525-534.
(261) Alsabeh R, Medeiros LJ, Glackin C, Weiss LM.Transformation of follicular lymphoma into CD30-large cell lymphoma with anaplastic cytologic features. Am J Surg Pathol 1997 ; 21(5):528-536.
(262) Bilalovic N, Blystad AK, Golouh R, Nesland JM, Selak I, Trinh D et al. Expression of bcl-6 and CD10 protein is associated with longer overall survival and time to treatment failure in follicular lymphoma. Am J Clin Pathol 2004 ; 121(1):34-42.
(359) Brice P, Bastion Y, Lepage E, Brousse N, Haioun C, Moreau P et al. Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa : a randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 1997 ; 15(3):1110-1117.
(360) Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, Tendler CL, Brice P, Haioun C et al. Doxorubicin-containing regimen with or without interferon alfa-2b for advanced follicular lymphomas : final analysis of survival and toxicity in the Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires 86 Trial. J Clin Oncol 1998 ; 16(7):2332-2338.
(361) Lenz G, Hiddemann W, Dreyling M.The role of fludarabine in the treatment of follicular and mantle cell lymphoma. Cancer 2004 ; 101(5):883-893.
(362) Eghbali H, Soubeyran P, Soubeyran I, Monnerau A, Cazorla S. [Update on lymphomas]. Bull Cancer 2002 ; 89(1):89-99.

http://www.emedicine.com/



Documents de pathologie humaine du service d’anatomie pathologique du CFB de Caen et du CHPC de Cherbourg. L ’UTILISATION DES INFORMATIONS FOURNIES SE FAIT SOUS L’UNIQUE RESPONSABILITE DE L’UTILISATEUR. Les concepteurs et réalisateurs de cette base ne sauraient en aucun cas être tenus pour responsables des conséquences d’une utilisation non contrôlée des informations fournies.

Performed by Arnaud Legrand 2009 © All Rights Reserved.