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Lymphome extraganglionnaire marginal (lymphome du MALT)


Lymphome marginal des zones B extraganglionnaire ou lymphome du MALT (1-4) Arch Pathol Lab Med.2014 Dec ;138(12):1666-72 : 4 % de l’oncohématologie masculine vs 5.5% de celle féminine en France en 2012. Se développe à partir de cellules post germinatives, regroupe le MALT, marginal ganglionnaire et marginal splénique avec prolifération de cellules monocytoïdes, CCL / plasmocytoïdes de distribution nodulaire, diffuse ou interfolliculaire
Du tissu lymphoïde est associé aux muqueuses (près de 400 m²), en contact avec de multiples Ag (amygdales, plaques de Peyer, appendice, bronches), la dénomination dépend de chaque organe (GALT pour tube digestif (gut)), (BALT pour bronches), (NALT pour le nez) et (NALT pour vulvo-vaginal). Les muqueuses contiennent des cellules M (cellules spécialisées avec microplis en surface, responsables de l’absorption, transport, modification et présentation d’Ag aux cellules lymphoïdes sous-épithéliales (cellules T-helper CD4+ et lymphocytes G IgD/IgM +).
La sécrétion d’IgA est le mécanisme principal des MALT.
Selon la WHO : Lymphome extraganglionnaire constitué d’une population hétérogène de petites cellules B de la zone marginale (cellules pseudocentrocytiques ou CCL), monocytoïdes, petits lymphocytes, plasmocytes, quelques immunoblastes et centroblastes, présence d’une différenciation plasmocytaire dans 40% des cas. L’infiltrat est d’abord marginal puis se retrouve dans la zone interfolliculaire. Présence de lésions lympho-épithéliales.
Macroscopie  : foie
Morphologie  : elle correspond à celle de la définition avec, en plus, une hyperplasie folliculaire, la prolifération tumorale occupant la zone marginale et/ou interfolliculaire, préservant d’abord la zone du manteau avec colonisation secondaire des centres germinatifs (imite un lymphome folliculaire) et infiltration de l’épithélium avec formation de lésions lympho-épithéliales (amas de plus de 3 cellules marginales avec destruction ou déformation de l’épithélium qui est le siège de dégénérescence éosinophile). Des cellules épithéliales ’oncocytaires’, isolées ou en petits groupes au sein de l’infiltrat représentent une forme évoluée d’image lympho-épithéliale. De plus, la monotonie de l’infiltrat lymphoïde et la présence de nombreux corps de Dutcher ou de nombreuses inclusions cristallines intracytoplasmiques sont en faveur de la malignité. Les plasmocytes et les nodules lymphoïdes ne sont en revanche pas discriminants.
La cellule marginale a un noyau petit ou de taille intermédiaire, discrètement irrégulier à chromatine dispersée et nucléole peu visible. Différenciation plasmocytaire fréquente (marquée si IPSID), présence constante de centroblastes ou immunoblastes en faible nombre, quand ceux -ci forment des plages et amas ou Ki67 > 30 - 40%, le diagnostic devient celui d’un lymphome à grandes cellules et non d’un MALT de haut grade qui est une entité qui n’est plus reconnue dans la nouvelle classification pour des raisons à la fois de pronostic et de biologie moléculaire. Lorsque les cellules sont de taille moyenne avec chromatine fine, il peut être difficile de trancher entre un lymphome B diffus à grandes cellules et un lymphome de type MALT. Les lymphomes avec translocation t(11 ;18) ne se transforment pas.
Images  : #0, haut grade #1 ; #2, #3, #4, oesophage
Le diagnostic de lymphome MALT peut parfois être délicat, en effet les critères employés ne sont pas des critères absolus, ainsi la présence de lésions lympho-épithéliales ne signifie pas en soi la malignité puisque ceci s’observe aussi dans des pathologies bénignes telle le Sjögren (ilôts épimyoépithéliaux) ou dans d’autres formes de lymphome avant de détruire l’organe sous-jacent. De même, la présence de monoclonalité n’est pas en soi un critère de malignité, cela a été décrit dans les MGUS (5), papuloses lymphomatoïdes (6), maladies de Sjögren (7 ;8) et granulomatoses à cellules de Langerhans (9), il en est de même de la présence de réarrangements de gènes tels RET observé dans les thyroïdites de Hashimoto (voir thyroïde). De plus la régression possible après simple éradication du germe responsable (H pylorii) par antibiothérapie des MALT de l’estomac sont un faisceau d’arguments pour penser que certaines lésions lymphoprolifératives y compris monoclonales ne sont pas malignes bien qu’un pourcentage de ces cas puisse évoluer secondairement vers un authentique lymphome, certains auteurs ont ainsi préconisé l’appellation désordre clonal de signification indéterminée pour ces lésions (10).
Lymphome MALT avec amyloïde, dans un tiers des cas il existe des dépôts amyloïdes à distance siège de lymphome, sans amylose systémique viscérale, de comportement non agressif Am J Clin Pathol. 2012 Jan ;137(1):51-64.
Clinique  :( voir estomac et lymphomes cutanés)  : représente environ 7 à 8% de tous les lymphomes B, les MALT correspondent à la majorité des lymphomes de faible grade de l’estomac et près de la moitié de tous les lymphomes gastriques, la situation est à peu près similaire au niveau des annexes oculaires et des poumons, cette pathologie touche essentiellement les adultes âgés (moyenne 61 ans) avec rares sujets inférieurs à 40 ans, discrète prédominance féminine (1,2/1), le plus souvent à un stade limité (I ou II), atteinte médullaire dans 20%, dans l’ordre décroissant l’atteinte se voit au niveau du TD (1/2 des cas surtout l’estomac qui représente 85% des cas, suivi du colon et du grêle), le poumon, ORL, annexes oculaires, peau, thyroïde, sein.
Antécédents fréquents de maladie auto -immune sous forme d’un syndrome de Sjögren, d’une maladie de Hashimoto ou d’infection (helicobacter pylorii avec gastrite chronique, Borrelia burgdorferi), ainsi le Sjögren augmente le risque d’un facteur 44 (risque de lymphome estimé entre 4 et 7 % dont 85% de MALT), le Hashimoto augmente le risque de lymphome de la thyroïde d’un facteur 70 (2). Au niveau du grêle, l’IPSID est une variante plasmocytaire de MALT (voir grêle) avec chaînes lourdes α alors que les autres formes ne s’accompagnent que rarement de gammapathie monoclonale ) (11 ;12).
Immunohistochimie  : SIg + (M, G ou A), absence d’IgD. Igc monoclonale dans 40 à 60 % des cas, CD 19 +, CD 20 +, CD 22 +, CD 79a +, CD 10 -, CD 43 +/-, CD 23 -, CD 25 -, CD 11c +/- faible. Le CD 21 et 35 montre le réseau de cellules folliculaires dendritiques. Dans les infiltrats réactionnels, les cellules B (CD20) forment des nodules, les zones inter-nodulaires sont riches en lymphocytes T (CD3), avec des lymphocytes B isolés ou disposés en petits agrégats. Si l’infiltrat B est dense et étendu (la moitié d’un champ à l’objectif x4), avec de rares cellules T, alors le diagnostic de lymphome est vraisemblable. CD 5 - (hormis exception) (13-15), série de 14 cas de MALT CD5 + (9H/ 5F, moyenne de 68 ans, de 34 à 87 ans), souvent à un stade évolué, pas de signes B, ni splénomégalie, cytopénie, lymphocytose, gammapathie monoclonale, LDH élevée. D’histologie classique, CD 5 +, mais cyclin D1 et CD10 négatifs. OS à 5 ans de 100%. Hum Pathol. 2012 Sep ;43(9):1436-43.
Une coexpression CD43 / CD20 est en faveur du lymphome, mais son absence n’a pas de valeur diagnostique.
IRTA1 + dans 93% des MALT et 73% des lymphomes marginaux ganglionnaires avec > 30% de cellules avec positivité membranaire, négatif dans le marginal splénique et dans les autres lymphomes sauf quelques DLBCL Arch Pathol Lab Med.2014 Dec ;138(12):1666-72
Génétique (16) : réarrangement des chaînes lourdes d’immunoglobulines, sinon trisomie 3 (60% des cas) et 18 (42%) surtout dans les formes intestinales (75%), salivaires (55%) ou des annexes de l’œil (38%) alors qu’elle est plus rare dans les lymphomes de type MALT cutanés (20%), pulmonaires (20%) et gastriques (11 %). T(11 ;18)(q21 ;q21) avec transcrit API2/MALT 1 = BIRC3-MALT1 (les points de rupture sont constants sur API2, variables sur MALT (en 18q21), dans 21 à 53%, le gène API2 étant un inhibiteur d’apoptose qui inhibe la voie des caspases (1 ;141 ;142), cette translocation rend la croissance indépendante de H pylorii (143 ;144) = 15-30% des cas. Plus tardivement et rarement, t(1 ;14)(p22 ;q32) (BCL10-IGH avec forte expression immunohistochimique de BCL10) ou t(1 ;2)(p22 ;p12) avec transcrit muté de BCL10 en 1p22, aboutissant à une diminution de l’apoptose voir une surexpression de l’effet anti-apoptotique, présence également de t(14 ;18)(q32 ;q21) (IGH-MALT1) du folliculaire et de t(3 ;14)(p14 ;q32) (FOXP1-IGH) mutation fréquente de p53 (30%) ou de p 16 surtout si transformation. L’expression de et de t(1 ;14) est plus fréquente dans les MALT évolués (21). La détection de ces anomalies génétiques se fait par RT-PCR pour le transcrit API2-MALT et par FISH pour les 4 translocations et les trisomies 3 et 18. NB dans 40% des cas aucune anomalie génétique n’est présente. La fréquence des translocations dépend beaucoup de la topographie, ainsi la t(11 ;18) est plus fréquente dans l’estomac et poumon, rare dans la peau, glandes salivaires, œil, l’inverse est observé pour t(14 ;18) et t(3 ;14). Pour la détection de la translocation t(11 ;18), la concordance entre les techniques RT-PCR et FISH est de 100% cette translocation est résistante à l’éradication de H. Pylorii.
Dans une série de MALT (22), de topographie variée, aucune anomalie génétique n’est décelable dans 42% des cas. Les 4 translocations, présentes dans 36% des cas, sont mutuellement exclusives. La translocation t(11 ;18) s’accompagne exceptionnellement de trisomie contrairement aux 3 autres translocations. La fréquence des translocations est très variable selon les sites concemés. La translocation t(11 ;18) est la plus fréquente dans l’estomac (17/71 cas) et le poumon (8/15 cas), mais rare dans la peau (4/51 cas), les glandes salivaires (1/42 cas), les annexes de l’œil (1/37 cas). L’inverse est vrai pour les translocations t(14 ;18) et t(3 ; 14). Une association forte existe entre la translocation t(11 ;18) et le lymphome de type MALT du foie (4/4 cas) et entre la translocation t(3 ;14) et le lymphome de type MALT de la thyroïde (3/6 cas).
Diagnostic différentiel  : Hyperplasie lymphoïde de nature polyclonale et autres lymphomes de faible grade.
Pronostic  : évolution lente, récidive possible dans un autre site extraganglionnaire, les formes gastriques peuvent régresser sous antibiothérapie (voir estomac). Le traitement par RTE donne de bons résultats en particulier dans les formes gastriques et thyroïdiennes, les récidives en orbitaire et glande salivaire sont surtout controlatérales en territoire non irradié ou à distance parfois sous forme d’un haut grade (23).
Etude du SEER des lymphomes marginaux, les MALT sont de meilleur pronostic (OS à 5 ans de 89%) que les marginaux ganglionnaires (OS à 5 ans de 76.5%) ou spléniques (OS à 5 ans de 79.7%), le pronostic des 2 premiers s’étant amélioré entre 1995 et 2009. Importance de l’âge avancé et des signes cliniques B dans tous les lymphomes marginaux, le sexe masculin et le stade ne jouant pas de rôle pour les formes spléniques. La survie des MALT dépend du site d’origine, + mauvaise si gastro-intestinal / pulmonaire vs les formes oculaires, cutanées et endocrines Cancer. 2013 Feb 1 ;119(3):629-38
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomaMALT.html

 Reference List

 (1) Knowles DM. Neoplastic hematopathology. second ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001.

 (2) Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Pathology and genetics of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon : IARC Press, 2001.

 (3) De Mascarel A, Belleannee G, Parrens M. [Extranodal lymphoma]. Ann Pathol 1998 ; 18(4):277-297.

 (4) Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon : International Agency for research on cancer (IARC), 2008.

 (5) Kyle RA. ’Benign’ monoclonal gammopathy. A misnomer ? JAMA 1984 ; 251(14):1849-1854.

 (6) Chott A, Vonderheid EC, Olbricht S, Miao NN, Balk SP, Kadin ME. The dominant T cell clone is present in multiple regressing skin lesions and associated T cell lymphomas of patients with lymphomatoid papulosis. J Invest Dermatol 1996 ; 106(4):696-700.

 (7) Fishleder A, Tubbs R, Hesse B, Levine H. Uniform detection of immunoglobulin-gene rearrangement in benign lymphoepithelial lesions. N Engl J Med 1987 ; 316(18):1118-1121.

 (8) Quintana PG, Kapadia SB, Bahler DW, Johnson JT, Swerdlow SH. Salivary gland lymphoid infiltrates associated with lymphoepithelial lesions : a clinicopathologic, immunophenotypic, and genotypic study. Hum Pathol 1997 ; 28(7):850-861.

 (9) Willman CL, Busque L, Griffith BB, Favara BE, McClain KL, Duncan MH et al. Langerhans’-cell histiocytosis (histiocytosis X)—a clonal proliferative disease. N Engl J Med 1994 ; 331(3):154-160.

 (10) Collins RD. Is clonality equivalent to malignancy : specifically, is immunoglobulin gene rearrangement diagnostic of malignant lymphoma ? Hum Pathol 1997 ; 28(7):757-759.

 (11) Isaacson PG, Dogan A, Price SK, Spencer J. Immunoproliferative small-intestinal disease. An immunohistochemical study. Am J Surg Pathol 1989 ; 13(12):1023-1033.

 (12) Price SK. Immunoproliferative small intestinal disease : a study of 13 cases with alpha heavy-chain disease. Histopathology 1990 ; 17(1):7-17.

 (13) Ballesteros E, Osborne BM, Matsushima AY. CD5+ low-grade marginal zone B-cell lymphomas with localized presentation. Am J Surg Pathol 1998 ; 22(2):201-207.

 (14) Ferry JA, Yang WI, Zukerberg LR, Wotherspoon AC, Arnold A, Harris NL. CD5+ extranodal marginal zone B-cell (MALT) lymphoma. A low grade neoplasm with a propensity for bone marrow involvement and relapse. Am J Clin Pathol 1996 ; 105(1):31-37.

 (15) Sundeen JT, Longo DL, Jaffe ES. CD5 expression in B-cell small lymphocytic malignancies. Correlations with clinical presentation and sites of disease. Am J Surg Pathol 1992 ; 16(2):130-137.

 (16) Streubel B, Simonitsch-Klupp I, Mullauer L, Lamprecht A, Huber D, Siebert R et al. Variable frequencies of MALT lymphoma-associated genetic aberrations in MALT lymphomas of different sites. Leukemia 2004 ; 18(10):1722-1726.

 (17) Remstein ED, James CD, Kurtin PJ. Incidence and subtype specificity of API2-MALT1 fusion translocations in extranodal, nodal, and splenic marginal zone lymphomas. Am J Pathol 2000 ; 156(4):1183-1188.

 (18) Ott G, Katzenberger T, Greiner A, Kalla J, Rosenwald A, Heinrich U et al. The t(11 ;18)(q21 ;q21) chromosome translocation is a frequent and specific aberration in low-grade but not high-grade malignant non-Hodgkin’s lymphomas of the mucosa-associated lymphoid tissue (MALT-) type. Cancer Res 1997 ; 57(18):3944-3948.

 (19) Du MQ, Isaccson PG. Gastric MALT lymphoma : from aetiology to treatment. Lancet Oncol 2002 ; 3(2):97-104.

 (20) Liu H, Ruskon-Fourmestraux A, Lavergne-Slove A, Ye H, Molina T, Bouhnik Y et al. Resistance of t(11 ;18) positive gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma to Helicobacter pylori eradication therapy. Lancet 2001 ; 357(9249):39-40.

 (21) Liu H, Ye H, Dogan A, Ranaldi R, Hamoudi RA, Bearzi I et al. T(11 ;18)(q21 ;q21) is associated with advanced mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma that expresses nuclear BCL10. Blood 2001 ; 98(4):1182-1187.

 (22) Streubel B, Simonitsch-Klupp I, Mullauer L, Lamprecht A, Huber D, Siebert R et al. Variable frequencies of MALT lymphoma-associated genetic aberrations in MALT lymphomas of different sites. Leukemia 2004 ; 18(10):1722-1726.

 (23) Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, Wells W, Hodgson DC, Sun A et al. Localized mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma treated with radiation therapy has excellent clinical outcome. J Clin Oncol 2003 ; 21(22):4157-4164.

 

 



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